La incidencia de este tumor se está incrementando en el mundo entero como resultado de la amplia exposición al asbesto.
Características clínicas
El ochenta por ciento de los pacientes con mesotelioma maligno son varones y se presentan comúnmente con un derrame pleural asociado a falta de aire y a menudo acompañado por dolor torácico (más del 60% de los pacientes).
La combinación de un derrame pleural de causa no explicable y dolor torácico debe aumentar la sospecha de un mesotelioma maligno aunque los hallazgos citológicos iniciales sean negativos. La pérdida de peso y la fatiga son comunes en las etapas tardías del paciente con mesotelioma maligno pero no son tan frecuentes en el comienzo (apareciendo en el 30% de los pacientes). Aunque el diagnóstico citológico puede ser realizado en forma rápida, usualmente no se diagnostica hasta 2 o 3 meses luego del comienzo de los síntomas. Retrasos de esta magnitud son habituales en centros en los cuales no con experiencia en esta enfermedad. A veces puede ser diagnosticado en forma accidental al realizar una radiografía de tórax de rutina.
La característica de presentación más común del mesotelioma peritoneal maligno es la distensión debido a la ascitis, dolor abdominal y ocasionalmente alteración orgánica como la obstrucción intestinal. Además del peritoneo y la pleura el mesotelioma puede aparecer en otras superficies serosas como el pericardio y la túnica vaginal. Debido a que el mesotelioma maligno se desarrolla en forma encubierta dentro de las cavidades corporales, los pacientes generalmente ya presentan una gran extensión de crecimiento tumoral al momento de buscar ayuda médica. Sin embargo la metástasis raramente son las causas de muerte.
La invasión local, la cual es bastante común, produce un agrandamiento de los nódulos linfáticos y puede llevar a una obstrucción de la vena cava superior, taponamiento cardíaco, extensiones subcutáneas y compresión medular. La diseminación miliar del mesotelioma maligno también puede ocurrir. El pulmón contralateral o la cavidad peritoneal pueden ser invadidos por el mesotelioma pleural en el 10-20% de los casos.
El signo físico más común del mesotelioma maligno en el tórax está relacionado a la efusión (derrame pleural o ascitis). Las uñas en vidrio de reloj o “clubbing” ocurren en menos del 1% de los casos. Cuando el mesotelioma pleural progresa, el sitio afectado se fija y no puede expandirse. Tal fijación de la pared torácica puede llevar a la producción de una neumonía. El signo físico en pacientes con mesotelioma peritoneal es típicamente la distensión y la ascitis. Las masas subcutáneas están casi siempre asociadas con una intervención médica previa y ocurren en heridas de toracotomías y sitios de drenajes previos.
Lo que se conoce como “síndrome canceroso” que consiste en pérdida de peso, fatiga, caquexia, fiebre y sudores nocturnos, trombocitosis, hipoalbuminemia, elevación de la eritrosedimentación y anemia es poco común de observar al momento del diagnóstico, pero a menudo se desarrolla en el curso tardío de los pacientes con mesotelioma maligno.
Hay evidencia de que este síndrome se debe a la interleukina 6 circulante y puede ser revertido, por lo menos en animales, aún cuando el crecimiento del tumor continue sin cambios.
Causas
El asbesto es el principal carcinógeno asociado con el mesotelioma maligno. Incluso el mespotelioma maligno era raro antes del uso generalizado del asbesto. En 1960 se reportó evidencia convincente de la relación entre el mesotelioma maligno y la exposición al asbesto tanto accidental como ocupacional, basados en datos de Sudáfrica.
Hay dos principales formas de asbestosis: fibras largas finas conocidas como a anfíbolas, un tipo de las cuales se llamadas azules y otras llamadas crisotilos o fibras blancas. Aún se debate si sólo las fibras anfíbolas causan el mesotelioma maligno o si los crisotilos pueden también causar esta enfermedad. La evidencia actual particularmente por medio de estudios de microscopía electrónica apoya la hipótesis de que las fibras crisotilo por sí mismas pueden ser causa esta enfermedad.
Los mesoteliomas malignos se inician con mayor frecuencia en la superficie parietal del mesotelio pleural que en la superficie viceral.
El virus 40 de simio (SV40) un virus ADN, ha sido implicado como un cofactor en la aparición del mesotelioma maligno. Este virus es un potente oncogen tanto en humanos como en roedores actuaría bloqueando la expresión de genes supresores tumorales.
Las secuencias de ADN de este virus han sido halladas en tumores de cerebro, óseos, linfomas y mesoteliomas malignos así como en proliferaciones mesoteliales atípicas y lesiones superficiales no invasivas del mesotelio. Hay evidencia que el SV40 puede haber sido transmitido en forma inadvertida a los humanos a través de vacunas inyectables contra la poliomielitis hace 35-50 años. Sin embargo la participación de este virus no ha podido ser probada y permanece controvertida. En raros casos el mesotelioma maligno puede ser causado por radiación.
Características epidemiológicas
La creciente incidencia en el mundo del mesotelioma maligno no se espera que pique por otros 10 a 20 años. Es posible que la incidencia del mesotelioma maligno ya haya alcanzado su pico en los estados Unidos, mientras que los picos anticipados en Europa y Australia no pronostican su aparición por otros 10 a 15 años.
En Japón y otros países no occidentales en los cuales la gran utilización de asbesto ocurrió tardíamente con respecto a los países de occidente hay un retraso en el pico de incidencia de esta enfermedad. Hay una gran preocupación por el aumento de la utilización de asbesto en países en vías de desarrollo, pudiendo resultar esto en un aumento del número de casos de mesotelioma maligno por muchas décadas, a menos que se realicen fuertes controles de salud ocupacional.
El mesotelioma maligno ha ocurrido en tres principales cohortes de personas expuestas al asbesto. Los casos iniciales ocurrieron en personas directamente expuestas al asbesto en su trabajo, especialmente aquellos expuestos al asbesto azul en la minería o molienda.
La más clara muestra de esta exposición se ha observado en las mimas de Australia (Wittenoom) uno de los peores desastres industriales de la historia. No sólo se vieron afectados los mineros, sino también los niños que jugaban en los patios de los colegios o lugares de recreo que se encontraban cubiertos por fibras de asbesto blandas en lugar de pasto.
Esto produjo una epidemia de mesoteliomas en adultos jóvenes. Posteriormente enfermedades relacionadas al asbesto fueron observadas en otros trabajadores expuestos en forma tardía en la cadena de manufactura y uso de los productos con asbesto como plomeros, carpinteros, personal de defensa e instaladores de aislamientos de asbesto.
Un tercer grupo de gente afectada, que representa alrededor de un 20-30% de los casos actuales de mesotelioma maligno, consiste en aquellos que fueron expuestos a fibras de asbesto liberadas a la atmósfera en los países industrializados.
Se han reportado formas familiares de mesotelioma maligno mostrando un posible patrón autosómico dominante en sujetos de Cappadocia, Turkía.
Patogénesis
Las células mesoteliales normalmente facilitan el libre movimiento de las superficies pleurales durante la respiración a través de glucoproteínas lubricantes. Estás células fácilmente proliferan en respuesta a la injuria y a los factores de crecimiento. Se presume que las fibras de asbesto inducen mutaciones en muchas de las 2 millones de células endoteliales de los humanos adultos.
Hay cuatro procesos principales por los que se ve afectada la pleura.
Primero, las fibras de asbesto pueden irritar la pleura. La forma de estas fibras, particularmente la relación de su largo con su ancho, determinan la profundidad de penetración en el pulmón y la posibilidad de inducir cáncer. Las fibras luego de penetrar irritan la pleura e inducen enfermedad por cicatrices (placas) o un franco proceso maligno (mesotelioma maligno).
Segundo, las fibras de asbesto pueden penetrar el huso mitótico de las células y por lo tanto alterar la mitosis, resultando en una aneuploidia y otras formas de daño cromosómico.
Tercero, el asbesto induce la producción de especies reactivas de oxígeno relacionadas al hierro que causan daño al ADN.
Cuarto, el asbesto induce la fosforilación de la proteína mitógena activada (MAP) quinasa y de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) 1 y 2. La fosforilación de estas quinasas aumenta la expresión de los proto-oncogenes de respuesta-temprana que codifican miembros de FOS-JUN y familias de proteínas activadoras 1.
Biología
Estudios citogenéticos convencionales han sido utilizados para investigar la patogenia del mesotelioma maligno. Cariotipos anormales a menudo con extensa aneuploidia y reorganizaciones estructurales han sido descriptos para un número de locus genéticos.
La pérdida del cromosoma 22 es el cambio grosero más comúnmente observado, pero las reorganizaciones estructurales del 1p, 3p, 9p, y 6q a menudo han sido también detectadas.
Varios modelos animales de mesotelioma maligno principalmente en ratas y ratones han sido descriptos y han probado ser de utilidad para la prueba de nuevas terapéuticas.
Seis características son comunes a la mayoría de las células cancerígenas y hay evidencia de que estas seis características se encuentran en el mesotelioma maligno.
Estás son aumento o falta de regulación del crecimiento, inmortalización por acción de la telomerasa, ausencia de genes de supresión tumoral, inducción de procesos antiapoptóticos, aumento de la angiogénesis y las interacciones y regulación con el medio ambiente.
Avances en el diagnóstico
El diagnóstico rápido y exacto del mesotelioma maligno es importante para una rápida terapéutica y por razones medicolegales. Uno de los problemas más frecuentes es la diferenciación con el adenocarcinoma.
Análisis citológicos
En el 38 al 84% de los casos se obtiene evidencia citológica del mesotelioma maligno a través del líquido pleural o ascítico.
En algunos pacientes para llegar al diagnóstico se requieren muestras obtenidas del tumor por aspiración con aguja fina especialmente cuando no hay derrame.
Un grupo de marcadores inmunohistoquímicos son de utilidad como la calretinina o el antígeno 1 del tumor de Wilms (WT1) que permite determinar si el tejido es mesotelial.
El segundo paso es la utilización del antígeno de membrana epitelial (EMA; también conocido como CA15-3 y mucina 1) para determinar si el tejido es maligno.
En manos experimentadas el análisis citológico es suficiente como para realizar el diagnóstico, con un alto nivel de confianza en aproximadamente el 80% de los casos de mesotelioma maligno.
Análisis histopatológicos
Debido a que los hallazgos citológicos pueden no ser concluyentes se requiere de una biopsia tumoral. La biopsia con aguja de Abrams es menos efectiva en alcanzar resultados positivos que la biopsia toracoscópica directa. Las tinciones con citoqueratina ayudan a confirmar la invasión y a distinguir al mesotelioma maligno del sarcoma y del melanoma.
El mesotelioma se distingue del adenocarcinoma por medio de la utilización de anticuerpos específicos.
El mesotelioma maligno se caracteriza por la presencia de tinciones para EMA, calretinina, WT1, citoqueratina 5/6, HBME-1 (un anticuerpo contra las células mesoteliales) y mesotelina (más del 85% de los mesoteliomas malignos epitelioides son positivos para mesotelina) y la ausencia de tinciones para antígenos como el carcinoembrionario, factor de transcripción tiroideo-1, glucoproteínas tumorales B72.3, MOC-31 y Ver-EP4; y las glucoproteínas epiteliales BG8.
La microscopía electrónica es un método adicional de utilidad para distinguir al mesotelioma maligno del adenocarcinoma o distinguir mesotelioma desmoplásico o sarcomatoide de una pleuritis fibrosa. El mesotelioma in situ (proliferación mesotelial atípica) es la lesión más temprana semejante a las lesiones displásicas cervicales.
Imágenes
Las radiografías convencionales de tórax muestran el derrame pleural y ocasionalmente una masa a nivel pleural.
La tomografía computarizada (TC) al comienzo a menudo muestra el derrame pleural solamente (74% de los casos) o una masa de origen pleural (92% de los casos) con o sin engrosamiento del septo interlobular (86% de los casos). La invasión de la pared torácica es observada sólo en el 18% de los pacientes, normalmente luego de la intervención.
La TC también se utiliza para identificar signos de exposición al asbesto como las placas (presentes en el 20% de los casos).
La resonancia magnética (RNM) es de utilidad para determinar la extensión del mesotelioma maligno, particularmente cuando el tumor invade estructuras locales como las costillas y el diafragma. También puede ser de utilidad al momento de planear la radioterapia en la enfermedad localizada, como el mesotelioma de médula espinal.
La tomografía por emisión de positrones es de utilidad para determinar la benignidad o malignidad de una masa pleural. También se utiliza para detectar enfermedad extratorácica, particularmente afectación nódulo linfática y por lo tanto tiene un papel en la estadificación del tumor.
Se ha sugerido que los resultados del PET en forma combinada con la TC reflejan con mayor exactitud la probabilidad de una respuesta a la quimioterapia, que los resultados obtenidos de uno u otro por separado. Sin embargo esta observación requiere de futuras evaluaciones en estudios aleatorizados.
Marcadores séricos
La proteína relacionada- mesotelina sérica (SMRP) es una forma soluble de mesotelina.
El nivel de SMRP se encuentra elevado en el 84% de los pacientes con mesotelioma maligno y en menos del 2% de los pacientes con otras enfermedades pulmonares o pleurales. Más del 60% de los pacientes con mesotelioma maligno presentan niveles elevados de SMRP al momento del diagnóstico. También es de utilidad para el seguimiento de los pacientes ya que este valor disminuye luego de la resección del tumor o con la regresión del mismo. El SMRP pude ser de utilidad como herramienta de monitoreo para el mesotelioma maligno, ya que varias personas previamente sanas que tenían antecedentes de exposición al asbesto y que presentaron niveles elevados de SRMP desarrollaron la enfermedad de 1 a 6 años luego del estudio sanguíneo.
Otros marcadores séricos de potencial utilidad son CA 125, CA 15-3, ácido hialurónico y ostepontina.
Los pacientes con mesotelioma maligno especialmente aquellos con enfermedad progresiva a menudo presentan anemia, trombocitosis, aumento de la eritrosedimentación y elevación de los niveles de gammaglobulinas.
Estudios de función pulmonar
Un patrón restrictivo con un aumento del flujo espiratorio máximo es característico de observar en estos pacientes. Los cambios en la capacidad vital forzada son muy específicos para determinar progresión o regresión de la enfermedad siempre y cuando no haya cambios en la cantidad de líquido pleural.
Estudios de ADN
Permiten la posibilidad de medir en forma simultánea la expresión de miles de genes en una muestra tumoral.
Gordon y colaboradores midiendo la expresión de tres pares de genes reportaron la posibilidad de diferenciar con un 99% de precisión entre adenocarcinoma pulmonar y mesotelioma, estas mediciones fueron extensamente verificadas por análisis de PCR e inmunohistoquímica.
Factores Pronóstico y estadiaje
La mediana de sobrevida de pacientes con mesotelioma maligno desde el momento del diagnóstico es de aproximadamente 12 meses. El pronóstico es peor en varones, en pacientes con enfermedad diseminada, pobre rendimiento, elevado recuento de glóbulos blancos, anemia, trombocitosis, hallazgos histológicos sarcomatoides o altas tasas de valores estandarizados de captación en el PET. La expresión de ciertos marcadores bioquímicos (ciclooxigenasa-2 VEGF) como también la hipermetilación del gen P16 INK4a, el aumento de la vascularidad y la evidencia del virus SV40 en el tumor también indican un peor pronóstico.
El grupo de interés internacional sobre el mesotelioma ha publicado un sistema modificado de tumor-nódulo-metástasis que se utiliza para predecir el pronóstico. La TC, RNM, PET, a menudo la toracoscopía y la mediastinoscopía son de utilidad en la valoración preoperatoria, la técnica a utilizar difiere a menudo entre los diferentes centros. Los estadíos finales requieren cirugía.
Avances en el tratamiento
Cirugía
La cirugía ha probado ser de mayor utilidad para la paliación, por ejemplo para el control local de derrames recurrentes. Experiencias recientes ha mostrado que la pleurectomía por medio de la video toracoscopía asistida es posible. El consenso entre los diferentes centros es que tanto la cirugía radical (neumonectomía extrapleural) como la tumorectomía (reducción del tumor o “debulking”), es mejor realizarlas en combinación con la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u otro tratamiento.
Quimioterapia
Hasta hace poco todos lo trabajos sobre quimioterapia en mesotelioma maligno reportaban pobres respuestas (menores del 15-20%) por lo cual no se recomendaba como uso habitual. Sin embargo un gran número de estudios multicéntricos se encuentran en ejecución y varios tratamientos terapéuticos nuevos parecerían ser de utilidad.
El Pemetrexed es un potente inhibidor de un número de proteínas, incluyendo la timidilato sintetasa y dihidrofolato reductasa, ambas requeridas para la síntesis de ADN.
En un estudio multicéntrico de fase 3 involucrando 448 pacientes, aquellos tratados con Pemetrexed más cisplatino tuvieron una más prolongada mediana de sobrevida total (12.1 meses) que aquellos tratados sólo con cisplatino (9.3 meses) y una tasa de respuesta objetiva (disminución del tumor por lo menos en el 50 por ciento) del 41%.
El tratamiento con Gemcitabine un “falso nucleótido” que es incorporado dentro del ADN, más cisplatino resultó en una tasa de respuesta objetiva del 48% y del 33% en 2 estudios, así como mejorías sintomáticas y beneficios en la calidad de vida. El Imitanib (Gleevec) y el Gefitinib (Iressa) bloquean el factor de crecimiento plaquetario y las vías de señal del factor de crecimiento epidérmico, respectivamente. Ambas vías se encuentran activas en el mesotelioma maligno. Los primeros estudios de tratamiento del mesotelioma maligno con estos compuestos no han alcanzado aún evidencias convincentes.
Radioterapia
El mesotelioma maligno es resistente a la radioterapia convencional. La radioterapia local dirigida a los sitios de cirugía previene la aparición de siembras del tumor. También la radioterapia puede proveer alivio paliativo del dolor somático a nivel de la pared torácica. La naturaleza difusa del tumor la cual a menudo cubre la mayoría del pulmón y las fisuras interlobulares, es la principal limitación para la radioterapia. Sin embargo aún cuando el pulmón afectado sea removido la radioterapia tiene una limitada efectividad.
La utilización de coloides radioactivos y otras formas de braquiterapia en la cavidad pleural y peritoneal es lógica, pero los resultados han sido decepcionantes.
Inmunoterapia
Tanto los estudios en animales como los ensayos clínicos de inmunoterapia sugieren que el mesotelioma maligno es sensible a la inmunoterapia. Estudios con interferón alfa, interleuquina 2 intrapleural y el factor estimulante de colonias macrófago-granulocíticas intratumoral han demostrado tener alguna respuesta tumoral, pero nada que garantice aún el amplio uso de estos agentes.
Terapia génica
Generalmente involucra la administración de virus con mecanismos de ingeniería genética a estos pacientes. En un estudio pequeño, seis pacientes con mesotelioma maligno resistente al tratamiento, recibieron inyecciones intratumoral de un vector vaccinal conteniendo el transgen interleuquina 2 en un intento de modular la respuesta inmune.
Este tratamiento indujo un infiltrado linfocítico y un sorprendente y persistente bajo nivel de expresión del transgen sin mayor regresión del tumor.
La terapia del “gen suicida” - que es la liberación de un vector viral que codifica a la timidina quinasa viral, la cual vuelve a la célula sensible al ganciclovir convirtiendo a la droga en un metabolito tóxico- ha inducido algunas respuestas en pacientes con mesotelioma maligno.
Otras terapias
En la terapia fotodinámica, la luz actúa como una droga sensibilizante que genera radicales de oxígeno tóxicos que inducen una necrosis celular. Este tratamiento produce citoreducción del mesotelioma maligno aunque no se ha asociado con respuestas impresionantes a largo plazo.
Los inhibidores del proteosoma, otras histonas deacetilasas y otros antagonistas VEGF, así como los anticuerpos monoclonales antimesotelina etiquetados con toxinas, son también investigados para el tratamiento del mesotelioma maligno.
Recientes estudios en modelos de animales indican que los mesoteliomas malignos avanzados pueden ser curados en la mayoría de los casos en los cuales un agente inductor de apoptosis (ej. Gemcitabine) es combinado con una terapia inmunoterapia que tiene como meta al antígeno- célula presentadora (ej. el uso de anticuerpos dirigidos contra la molécula CD40). Agentes quimioterápicos son también sinérgicos con agonistas TRAIL en células de mesotelioma.
Paliativos
Los derrames pleurales recurrentes son mejor controlados por medio de la remoción de fluidos, con el uso de succión cuando sea requerido, seguido por la aplicación de talco o pleurodesis química.
Hay varios tipos de dolores que pueden experimentar los pacientes con mesotelioma maligno. La afectación local de la pared torácica causa un dolor de tipo somático. La invasión de los nervios intercostales o la invasión vertebral causa un dolor de tipo neuropático. La invasión de órganos causa un dolor más difuso de tipo viceral. No es fácil controlar el dolor en estos pacientes. Los opiáceos proveen adecuado alivio durante la duración de acción de la droga (4 horas para la morfina líquida y 12 horas para la morfina de liberación sostenida) sin efectos adversos innecesarios.
El dolor somático a menudo responde a antiinflamatorios no esteroides adicionados a un opiáceo. El dolor de tipo neuropático requiere de la adición de un anticonvulsivante, como la carbamazepina o el valproato de sodio. Algunos pacientes requieren procedimientos de alivio del dolor, como la analgesia intratecal o el bloqueo nervioso.
La disnea debido a la acumulación de líquido es común. Los opiáceos son de utilidad en casos de disnea reversible como en la acumulación de líquidos y la anemia.
Los factores psicosociales son importantes en la paliación del mesotelioma maligno. Los pacientes a menudo expresan enojo y miedo. La participación activa e involucramiento del equipo de profesionales y cuidadores en estos aspectos es muy efectiva.
Conclusiones
El aumento de la incidencia a nivel mundial del mesotelioma maligno va a resultar en la muerte de cientos de miles de personas y debería proveer de un urgente y fuerte incentivo moral enfocado en la investigación de dicha patología. En suma, la enorme compensación de costos del mesotelioma proporciona un incentivo económico.
Los avances en el tratamiento de esta dificultosa enfermedad van a ocurrir sólo cuando la ciencia pueda presionar más allá del escepticismo y pesimismo asociados a esta enfermedad. En los últimos 10 a 15 años se han observado importantes avances en el diagnóstico y manejo de esta patología.
Se espera que la alta interacción y cooperación de la red internacional de investigación sobre el mesotelioma consiga realizar nuevos avances en los próximos años.