Introducción

El mesotelioma es un tumor relacionado con el asbesto, rápidamente progresivo. Este tumor una vez raro, está mostrando una incidencia cada vez mayor mundialmente [1] siguiendo a la extensa explotación minera, cuyo pico tuvo lugar en la década de 1970 [2]. En la actualidad, aunque las actividades relacionadas con el asbesto han sido restringidas en la mayoría de los países, la enorme producción histórica y el uso del asbesto en forma de varios materiales de construcción y productos comerciales han resultado en millones de personas expuestas al asbesto con una proporción de ellos teniendo actualmente enfermedades relacionadas con el asbesto. En Canadá, la exploración minera y la exportación de asbesto hacia los países en desarrollo aún está vigente [3].

El diagnóstico de mesotelioma ocurre en la cuarta a sexta décadas de la vida. Existe una preponderancia hacia el sexo masculino [4]. Se cree que esto es causado por la exposición ocupacional al asbesto. En Canadá, existe una tendencia en aumento en el número de hombres que reciben diagnósticos de mesotelioma cada año. En 2003, hubo 344 diagnósticos registrados, un aumento marcado de los 153 registrados en 1984 [3]. Un estudio escocés reportó que el costo de la atención hospitalaria asociado con el tratamiento de 100 pacientes que murieron por mesotelioma relacionado con el asbesto en el año 2000, fue de £ 942.038 [5]. Se trata de una cifra enorme para cualquier sistema de salud.

El mesotelioma se origina en las superficies serosas, principalmente en la pleura (70%) y peritoneo (30%). Otras localizaciones raras incluyen la túnica vaginal del testículo y el pericardio [6]. Este articulo se enfoca en los conceptos actuales sobre el mesotelioma peritoneal y brinda a los médicos un conocimiento mejorado de esta condición.

Etiología

El asbesto es el carcinógeno primario implicado en la patogénesis del mesotelioma peritoneal. Aunque existe mucho debate sobre cómo las fibras de asbesto entran al abdomen, los estudios actuales han encontrado una fuerte asociación entre el mesotelioma peritoneal y la exposición al asbesto [7]. Además, se ha realizado una extensa investigación para estudiar los efectos carcinogénicos de las fibras de asbesto y su rol en la génesis tumoral.

Primero, se piensa que la irritación del peritoneo provocada por las fibras de asbesto induce a un proceso inflamatorio crónico a través del cual las células mesoteliales que recubren el peritoneo sufren ciclos repetidos de daño y reparación. Cuando esto ocurre, hay una liberación de citoquinas, tales como el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α del inglés Tumour necrosis factor-α) y especies reactivas del oxígeno, desde la reacción inflamatoria. Estudios in vitro de cultivos de células de mesotelioma humano expuestas al asbesto han demostrado sus efectos citotóxicos [8,9]. Sin embargo, estos efectos citotóxicos son negados por el TNF-α, que actúa activando la translocación y activación del factor nuclear-κ B (NFκB) [8]. La activación del NFκB aumenta la sobrevida de la célula induciendo la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis. Esto favorece la génesis tumoral [8,10]. Las especies reactivas del oxígeno, generadas por las células fagocíticas tales como los macrófagos y neutrófilos conducen al daño del contenido de ADN en las células, lo que aumenta la susceptibilidad de la inestabilidad genética y alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumor [11,12].

Segundo, las fibras de asbesto interfieren con el proceso mitótico por disrupción de los husos mitóticos. Esto puede potencialmente causar inestabilidad cromosómica, aneuploidía y otras formas de daño cromosómico que apuntala el desarrollo del mesotelioma [13-15].
Tercero, se ha demostrado que la cadena de ferritina pesada en hierro trabaja como una proteína antiapoptoica contra los asbestos y el estrés oxidativo, contribuyendo a la resistencia a la apoptosis de las células del mesotelioma [16]. El hierro también trabaja como un catalizador en la formación de especies reactivas del oxígeno cuyos efectos han sido descritos previamente [17].

Finalmente, el asbesto induce la fosforilación de las proteinquinasas activadas por mitógeno y las quinasas reguladas por señales extracelulares 1 y 2 y eleva la expresión de la respuesta temprana de proto-oncogenes (FOS o JUN o miembros de la familia del activador de proteína 1) en las células mesoteliales, causando de ese modo señalización persistente mediada por quinasa, que conduce a la proliferación persistente de proliferación celular [18,19].

Además de estar el asbesto implicado en la carcinogénesis molecular, se piensa que un componente inefectivo juega un rol. El SV 40 (Simian Vacuolating virus 40), un ADN virus que es un polyomavirus hallado tanto en mpnos como en humanos, ha sido implicado como un cofactor en la formación del mesotelioma [20]. Se lo halló en células malignas y células reactivas mesoteliales pero no en tejidos normales adyacentes o en cánceres de pulmón [21]. Se piensa que el SV 40 ejerce su efecto oncogénico por bloqueo de los genes supresores de tumor. No obstante, todo esto es aún poco claro, dejando al asbesto como la única causa cierta del mesotelioma peritoneal.

Presentación clínica

Los pacientes con mesotelioma peritoneal tienden a tener una marcada exposición a las fibras de asbesto en el aire. El período de latencia entre la exposición al asbesto y el comienzo de la enfermedad tiene un promedio de 20-30 años. Esto es más corto que para el mesotelioma pleural, que tiene un período de latencia de 30-40 años [23]. Un estudio realizado por el Washington Cancer Institute, un centro líder en el tratamiento del mesotelioma peritoneal, demostró que los pacientes típicamente se presentan, ya sea con dolor abdominal (33%) o aumento de la circunferencia abdominal (31%). Otros síntomas incluyen la aparición de una hernia en el 12%, aumento de la circunferencia abdominal y dolor en el 5%, con el restante 19% teniendo una variedad de otros síntomas clínicos, tales como anorexia, disnea, fiebre y tumor abdominal [24]. Debido a la heterogeneidad de estos síntomas clínicos, los pacientes frecuentemente no reconocen su naturaleza siniestra hasta que es tarde. En una etapa avanzada, pueden experimentar problemas agudos, tales como obstrucción intestinal, perforación o ascitis severa, que requieren cirugía de emergencia. Ocasionalmente, sin embargo, el diagnóstico de mesotelioma peritoneal se hace incidentalmente durante una palpación abdominal y/o pelviana, o en una laparoscopía realizada por otra razón.

El mesotelioma peritoneal se comporta de una manera muy similar a la de otros cánceres de la superficie peritoneal. Esto incluye al pseudomixoma peritoneal del apéndice, cáncer de ovario, cáncer colorrectal y sarcomatosis peritoneal. Por lo tanto, los pacientes con esos cánceres de la superficie peritoneal se podrían presentar de una manera similar, añadiendo problemas al diagnóstico relacionados con la presencia de síntomas clínicos vagos asociados. Varios síndromes paraneoplásicos también han sido reportados en el mesotelioma peritoneal, en particular, desórdenes hematológicos tales como trombocitosis, trombosis venosa [25], hepatopatía paraneoplásica y síndrome de desgaste [26].

Diagnóstico

El estudio diagnóstico para un paciente en quien se sospecha que tenga un mesotelioma peritoneal es análogo al de cualquier otro cáncer intraabdominal. El estudio incluye un conjunto de exámenes estándar no invasivos, como las pruebas de rutina del laboratorio, marcadores séricos tumorales y tomografía computada (TC) de tórax, abdomen y pelvis.

Las pruebas de rutina de laboratorio a menudo no son útiles para el diagnóstico de mesotelioma peritoneal. Los marcadores tumorales útiles para el diagnóstico y monitorización del mesotelioma peritoneal son el CA 125 y el CA 15-3. Entre estos, el CA 125, que está comúnmente elevado en los cánceres de la superficie peritoneal y en el de ovario, ha demostrado ser el de mayor utilidad, con una sensibilidad diagnóstica del 53,5% [27]. La sensibilidad diagnóstica del CA 15-3, que está habitualmente elevado en el cáncer de mama, es del 48,5% y es usado ocasionalmente en el mesotelioma peritoneal. Otros marcadores tumorales, tales como el CA 19-9 y el CEA no tienen virtualmente un papel como marcadores tumorales en el mesotelioma peritoneal; el CA 19-9 está comúnmente elevado en el cáncer gástrico y en el pancreático (3,8%) y el CEA en el cáncer colorrectal (0%) [27]. Sin embargo, pueden ser usados para brindar información adicional cuando se trata de excluir otros tumores de origen gástrico, pancreático y colónico. La proteína SMRP (Serum mesothelin-related protein) y el osteopontin son nuevos marcadores que están mostrando un potencial promisorio para ser usados como marcadores potenciales [28,29]. La SMRP se encuentra elevada en el 71% de los pacientes con mesotelioma; no obstante, también está elevada en el cáncer de ovario. Por lo tanto, la SMRP es útil para detectar el mesotelioma peritoneal y el cáncer de ovario, pero su utilidad para distinguirlos es pobre [28]. La sensibilidad y especificidad del osteopontin es del 84,6% y 88,4%, respectivamente, lo que es bastante promisorio [29]. En la actualidad, estos marcadores están aún sujetos a mayor investigación y no están rutinariamente disponibles. Sin embargo, hay un potencial para la combinación de biomarcadores para mejorar la sensibilidad y especificidad diagnósticas.

Los hallazgos en la TC son también inespecíficos. Pueden demostrar el compromiso de la pared abdominal con la presencia de ascitis, endurecimiento del epiplón, agrandamiento de nódulos linfáticos y masas abdominales o pelvianas. Esta información es característica de numerosos cánceres de las vísceras abdominales o pelvianas. Por lo tanto, no es específica para el diagnóstico del mesotelioma peritoneal. No obstante, brinda información útil para evaluar la extensión de la enfermedad y asistir en la toma de decisiones sobre el tratamiento.

Después de esta serie de exámenes no invasivos, son necesarias las pruebas invasivas. La endoscopía y la colonoscopía son habitualmente realizadas para excluir una lesión intraluminal en el estómago (cáncer gástrico) e intestino (cáncer colónico). También puede ser una práctica común en algunas instituciones punzar la ascitis para citología. Sin embargo, este procedimiento brinda un bajo potencial diagnóstico, debido a la alta diversidad citológica de células malignas y al bajo número de células malignas que están presentes en el líquido.

En la unidad de los autores, se usa la laparoscopía para evaluar y estadificar a los pacientes con cánceres de la superficie peritoneal. Al igual que con la biopsia y la citología, este procedimiento debería ser realizado con extrema precaución  debido al riesgo de implante tumoral en la pared abdominal, que puede afectar adversamente el resultado de una enfermedad de otra manera potencialmente curable.

A pesar de esta limitación, si se obtiene una muestra citológica adecuada, los estudios inmunohistoquímicos usando calretinina o WT1 (Wilm tumour 1 antigen) pueden identificar el tejido mesotelial y el antígeno de membrana epitelial, para identificar con certeza el origen primario del tumor. En manos experimentadas, el diagnóstico puede hacerse en cerca del 80% de los pacientes [4].

Histopatología

El mesotelioma ocurre en 3 formas histológicas principales: epitelioide, sarcomatoide o bifásico [6,30]. El mesotelioma epitelioide es el más común. El subtipo bifásico muestra una mezcla de ambas características, epitelioide y sarcomatoide y es visto en cerca del 25% de los pacientes. El subtipo sarcomatoide puro es raro, con sólo 32 casos reportados en la literatura desde 2006 [30]. Existen también otras variedades raras de neoplasias mesoteliales que soportan alguna semejanza y tienen características arquetípicas del subtipo epitelioide. Las mismas incluyen el tumor adenomatoide benigno y tumores borderline  tales como el mesotelioma papilar bien diferenciado y el mesotelioma multiquístico [6].

Los tumores epitelioides crecen con 4 patrones diferentes; tubular, papilar, difuso y desiduoide [30]. El más común es el tipo papilar, que a menudo coexiste con otros patrones, más comúnmente, el tubular [31]. Las células en los patrones papilar y tubular son de apariencia cuboide con pequeña a moderada cantidad de citoplasma eosinofílico. La atipía citológica es típicamente leve [31]. Los tumores sarcomatoides tienen un patrón difuso radiado y fascicular y están caracterizados por una atipía citológica severa y una actividad mitótica enérgica. Frecuentemente se ven áreas de necrosis dentro del tumor [31]. Los tumores bifásicos consisten en componentes epitelioides y sarcomatoides caracterizados por una atipía citológica modera a severa [31].

El mesotelioma peritoneal maligno se caracteriza por una tinción positiva para los siguientes marcadores inmunohistoquímicos:  EMA, calretinina, WT1, citoqueratina 5/6, anticuerpo anti célula mesotelial-1 y mesothelin. Los mesoteliomas pueden ser distinguidos de otros serios carcinomas del peritoneo (por ejemplo, carcinoma ovárico, adenocarcinoma colorrectal y serios tumores borderline) utilizando calretinina, citoqueratina y trombomodulina. La microscopía electrónica es útil en situaciones en las que la inmunohistoquímica es incapaz de brindar respuestas concluyentes. Permite la detección de características ultraestructurales tales como altura y delgadez de las microvellosidades sobre la superficie celular, que ayuda en el proceso diagnóstico [30]. Dado que los tumores sarcomatoides no poseen ninguna microvellosidad, la microscopía electrónica es de uso limitado en la visualización de tumores de esa variedad [30].

Tratamiento

En la actualidad, los abordajes terapéuticos varían en cada institución. Los métodos comunes incluyen cirugía paliativa, quimioterapia sistémica, quimioterapia intraabdominal y cirugía citoreductora con quimioterapia intraperitoneal perioperatoria.

Los agentes comúnmente usados en los regímenes de quimioterapia incluyen varias combinaciones de cisplatino, irinotecan, ciclofosfamida, doxorubicina, dacarbazina, gemcitabina y permetrexed. Antes de 2003, la mayoría de las instituciones se apoyaba en evidencias de pequeños estudios de fase II y trataba a los pacientes con cisplatino y gemcitabina. Esto brindaba una sobrevida media de 6-9 meses [32]. Desde entonces, han sobrevenido grandes ensayos y, más recientemente, se ha demostrado que la combinación de cisplatino y permetrexed conduce a una sobrevida media de 12-14 meses [33,34]. No obstante, aunque alentadores, estos resultados indican que el tratamiento del mesotelioma peritoneal con quimioterapia sistémica aún lleva a una sobrevida media de sólo 1 año aproximadamente. Esto es similar a lo que ocurre en los pacientes que son tratados con un abordaje paliativo [35]. Por lo tanto, su efectividad como primera línea de tratamiento es cuestionable. Sin embargo, es todavía una opción útil para los pacientes que no son candidatos quirúrgicos adecuados.

La quimioterapia intraperitoneal comprende la inserción quirúrgica de un catéter Tenckhoff para permitir la administración local de quimioterapia dentro del abdomen. Cuando se usó el cisplatino intraperitoneal como único tratamiento para el mesotelioma peritoneal, los resultados fueron similares a aquellos tratados con quimioterapia sistémica, con una sobrevida media de 9 meses [36]. Por lo tanto, no carece de base el reclamo de que el abordaje no quirúrgico es fútil, debido a la pobre respuesta al tratamiento y a la pobre sobrevida media asociada con el mismo.

La investigación actual ha demostrado que la cirugía citoreductora agresiva utilizando los procedimientos de peritonectomía de Sugarbaker [37] seguida por quimioterapia intraperitoneal perioperatoria, lo que en la actualidad es considerado como la práctica estándar para otros cánceres de la superficie peritoneal, mejora dramáticamente la sobrevida [38]. La quimioterapia intraperitoneal perioperatoria comprende la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica y la quimioterapia postoperatoria temprana. Previamente, la diseminación de un tumor gastrointestinal, desde una ubicación local al peritoneo, fue vista como una diseminación metastática. Los pacientes con diseminación peritoneal fueron tratados con intención paliativa. Sin embargo, la cirugía oncológica ha evolucionado pasando de tratar sólo los tumores primarios a incluir su diseminación metastásica. La cirugía citoreductora y la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria son útiles en el tratamiento de la diseminación peritoneal porque permiten la remoción del peritoneo enfermo logrando, por lo tanto, una adecuada citoreducción. El añadido de la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria permite una mejor liberación de la droga a las células tumorales residuales después de la cirugía citoreductora. El calentamiento del perfundido brinda un efecto sinérgico con el agente quimioterápico y aumenta la citotoxicidad. Este tratamiento es considerado en la actualidad como efectivo para tratar pacientes seleccionados con carcinomatosis peritoneal por cáncer apendicular, pseudomixoma peritoneal, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de ovario y mesotelioma peritoneal y sarcoma abdominopelviano.

Una búsqueda en Medline de estudios que evaluaran el uso de la cirugía citoreductora y la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria en el mesotelioma peritoneal, sugiere una sobrevida media de 28-35 meses [39-43].

La peritonectomía comprende una laparotomía mediana para la máxima visualización del abdomen y la pelvis. Basado en la carga tumoral en las distintas regiones, se confecciona un índice de cáncer peritoneal [44].

La quimioterapia intraperitoneal perioperatoria ha demostrado ser un indicador pronóstico útil para los cánceres de la superficie peritoneal. Estudios sobre cánceres colorrectales y apendiculares con carcinomatosis peritoneal mostraron que los puntajes más altos de quimioterapia intraperitoneal perioperatoria se asociaron con los peores pronósticos [45]. Interesentemente, un estudio reciente investigando factores pronóstico para el mesotelioma peritoneal halló que, aunque la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria puede tener un rol como un indicador pronóstico, después del análisis multivariado, el tamaño nuclear del mesotelioma fue el único factor independiente asociado con una sobrevida mejorada después de la cirugía citoreductora y quimioterapia intraperitoneal perioperatoria [46]. Sin embargo, la evaluación intraoperatoria de la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria antes de la citoreducción es una práctica estándar en la peritonectomía.

Una vez que se ha puntuado el índice de cáncer peritoneal, la cirugía citoreductora es efectuada. Ésta involucra la remoción de todos los tumores visibles sobre la superficie de cualquier víscera y la remoción total del peritoneo enfermo.

Una vez completada la cirugía citoreductora, se efectúa la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica. La quimioterapia es administrada durante 90 minutos a 46º C para alcanzar una temperatura intraabdominal de 42º C, Esta forma calentada de administrar la quimioterapia en el abdomen permite una concentración más grande de la droga donde ésta es requerida. El calentamiento de esta perfusión ayuda a matar a las células cancerosas con poco o ningún efecto sobre las células normales, haciendo a los efectos citotóxicos del agente quimioterápico más efectivos y ablandando los nódulos tumorales de manera que la penetración de la quimioterapia dentro del tumor esté aumentada [37].

Después de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica, se colocan drenajes en el abdomen y el tórax y se inserta un catéter de Tenckhoff en el abdomen para permitir la instilación ulterior de quimioterapia durante el período postoperatorio temprano [37].

La cirugía citoreductora combinada con la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria es considerada en la actualidad como la opción más nueva de tratamiento para los pacientes con mesotelioma peritoneal y alcanza una sobrevida media de cerca de 30 meses. Dado que se trata de un abordaje quirúrgico agresivo asociado con morbilidad y mortalidad, la sobrevida prolongada debe balancearse cuidadosamente con los riesgos potenciales [47]. Si el tratamiento es para beneficio, debería ofrecerse solamente a pacientes cuidadosamente seleccionados con un buen estado físico, bajo volumen de enfermedad peritoneal y ausencia de metástasis extraabdominales [48].

La curva de aprendizaje de la cirugía citoreductora y la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria asociada con los resultados de pacientes que fueron tratados sobre un período de cerca de 10 años fue reportada en 2 estudios (uno de los cuales fue de la unidad de los autores) [49,50]. Los resultados de esos 2 estudios mostraron una mejora demostrable en la sobrevida, morbilidad y mortalidad con el tiempo. La propia unidad de los autores ha realizado más de 250 peritonectomías con una mortalidad del 2% en los últimos 4 años [49]. Esto es atribuido a la mejora en la selección de los pacientes, técnicas quirúrgicas y regímenes de quimioterapia intraperitoneal. Los estudios evaluando la calidad de vida después de la cirugía citoreductora y quimioterapia intraperitoneal perioperatoria han reportado complicaciones postoperatorias que afectan la recuperación a corto plazo; sin embargo, en el largo plazo, los pacientes experimentaron sobrevida y calidad de vida mejoradas [51-53].

Conclusión

Aunque el mesotelioma peritoneal es un cáncer progresivo y fatal, los nuevos abordajes terapéuticos utilizando procedimientos de peritonectomía han demostrado beneficio en la sobrevida. Para reducir su ocurrencia y la morbilidad y mortalidad asociadas, es de la mayor importancia evitar la exposición al asbesto como un abordaje de prevención primaria. No obstante, es importante tener en mente que, en un individuo con antecedentes de exposición al asbesto con dolencias gastrointestinales inespecíficas, es necesaria una investigación agresiva para excluir esta condición fatal. El tratamiento quirúrgico agresivo involucrando cirugía de citoreducción y quimioterapia intraperitoneal perioperatoria debería ser considerado como el estándar de cuidado para todos los pacientes con mesotelioma peritoneal [54].

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi