Introducción

El perfil de seguridad y eficacia de agentes antifúngicos como terbinafina e itraconazol condujo a un incremento del tratamiento de las onicomicosis.  Están disponibles mayores opciones de dosis para la administración oral con desarrollo de terapia de corta duración para reemplazar la administración oral continua.

En Europa y Norte América, el régimen estándar de terbinafina para el tratamiento de onicomicosis es un tratamiento de 3 meses con una dosis de 250 mg día.  En cambio en Japon, la onicomicosis por dermatofitos es tratada generalmente con terbinafina diaria de 125 mg día durante 5 a 6 meses.

Las propiedades farmacocinéticas de terbinafina son similares a las del itraconazol, que se administra ampliamente usando terapias en pulso, y se han descripto pocos reportes de terapia con terbinafina en pulsos para el tratamiento de onicomicosis por dermatofitos.

Recientemente, los autores reportaron un estudio piloto mostrando que la terapia con terbinafina en pulsos es efectiva en el tratamiento de onicomicosis por dermatofitos.

Se reportan los resultados de un ensayo designado para determinar los efectos clínicos y micológicos de tres pulsos de terapia de terbinafina en combinación con terbinafina tópica diaria en crema para el tratamiento de onicomicosis por dermatofitos.

Pacientes y métodos

Se eligieron pacientes de 20 años o mayores con diagnóstico de onicomicosis por dermatofitos en uñas de pies y manos basado en las manifestaciones clínicas y confirmado por exámen microscópico con KOH o por cultivo micológico.

Los criterios de exclusión eran los siguientes: uso de otro agente antifúngico 6 meses previos al estudio; presencia de condiciones sistémicas serias subyacentes; embarazo y lactancia; uso de medicación que puede interactuar con terbinafina, como cimetidina, rifampicina y otras; anormalidades hematológicas o disfunción hepática.

Se evaluaba la uña de la mano más afectada en caso de afectación de manos.  En la infección de uñas de pies, sólo se evaluaba la uña con mayor grado de turbidez desde el primer al tercer de dedo.

El grado de turbidez de una uña infectada se evaluaba midiendo la distancia desde la extremidad distal a la proximal del área afectada, siendo la mayor afectación la distancia comprendida desde el borde distal hasta el pliegue ungueal proximal definido como 10.

Se reportaba la edad, sexo y ocupación de los pacientes.  Se los clasificaba en 2 grupos según la ocupación: los trabajadores manuales que pueden causar lesiones y los trabajadores de oficina.

Se recolectaban datos de cada paciente incluyendo duración de la enfermedad onicomicosis, sitio anatómico, tipo clínico (onicomicosis subungueal lateral distal, subungueal proximal, blanca superficial y onicomicosis distrófica total), el número de uñas afectadas (excluyendo la quinta uña del pie), severidad del grosor ungueal (0: no hay grosor, 1: leve, 2: moderado y 3: severo), patógeno causal, enfermedades sistémicas subyacente (ej diabetes, hipertensión, enfermedad del colágeno, etc) y el score clínico de onicomicosis.

Régimen de tratamiento

Durante 7 días, se administra terbinafina, dosis total 500 mg/dia.  Sigue un intervalo de 3 semanas.  Este régimen de 1 semana seguido de 3 semanas sin tratamiento se define como un pulso.  Este régimen se repetía 2 veces.  Se aplicaba terbinafina al 1% en crema tópica aplicada en el área interdigital y plantas diariamente.

Luego de completar la terapia en pulsos, los pacientes continuaban con crema de terbinafina al 1% hasta la evaluación final 12 meses luego de discontinuar la terapia en pulsos.  Se realizaban periódicamente tests de laboratorio incluyendo función hepática.  No se les permitía a los pacientes tratarse con otros agentes antifúngicos, ni usar urea ni oclusión, ni limar las uñas durante el periodo de estudio.
Se reportaban los efectos adversos.

Evaluación de eficacia

La eficacia se evaluaba 12 meses luego de iniciado el tratamiento.  Los grados de mejoría se determinaban de la siguiente manera: cura completa: se definía como regeneración de un plato ungueal saludable reemplazando la uña enferma; mejoría marcada: definida como regeneración de al menos el 70% del plato ungueal de la uña afectada; mejoría: definida como regeneración del 40-70% de la uña afectada; leve mejoría: definida como menos del 40% de regeneración; y sin cambios: definido como la ausencia de cambios o exacerbación de la enfermedad o del efecto adverso.

La ausencia de elementos fúngicos por microscopía directa se consideraba cura completa.

Resultados

Se enrolaron 55 pacientes con onicomicosis por dermatofitos.  Seis pacientes no retornaron a la evaluación luego de 1 año y se consideraron inevaluables.  Se incluyeron 55 pacientes, 31 hombres y 24 mujeres en el análisis de eficacia.  La tabla 1 presenta la demografía de los pacientes.

Resultados del tratamiento

Cuarenta y cuatro pacientes (80.1%) mostraron cura completa o marcada mejoría (tabla 2).  De ellos, 41 pacientes (74.5%) mostraron cura completa y tres (5.6%) mostraron marcada mejoría.  Se observó una leve mejoría en tres pacientes (5.6%).  Ningún paciente presentó –mejoría-.  Dos pacientes (3.6%) no presentaron cambios.  Los casos representativos se ilustran en la Fig 1.

Los pacientes que no presentaron cambios discontinuaron el tratamiento por los efectos adversos.

Uno experimentó síntomas gastrointestinales leves 2 días después de la dosis, y otros experimentaron erupción por drogas luego de 1 semana.  La medicación se discontinuó inmediatamente en ambos casos, y las molestias resolvieron en pocos días, sin ningún tratamiento especial.  Ningún paciente mostró hallazgos anormales en los tests de laboratorio realizados antes, durante y después de la terapia en pulsos.

Discusión

La dosis estándar de terbinafina es 250 mg día en Europa y Norte América, con dosis contínua administrada durante 6 semanas para el tratamiento de onicomicosis de uñas de manos y 12 semanas para onicomicosis de uñas de pies.

En Japon, se administra terbinafina diariamente 125 mg por 6 meses para el tratamiento de onicomicosis por dermatofitos.

La terapia en pulsos con itraconazol parece ser altamente efectiva y de buena tolerancia.  La terbinafina tiene un perfil farmacocinético similar al itraconazol.  Cuando se administra terbinafina oral a una dosis de 250 mg día por 6-12 semanas, persiste en el plato ungueal por 30-36 semanas en concentraciones por encima de la concentración inhibitoria mínima de varias especies de dermatofitos.

Los investigadores tenían como hipótesis que la terbinafina debería ser efectiva para el tratamiento de onicomicosis.

Tosti y col reportaron que el porcentaje de cura micológica fue del 95% luego de la administración diaria de terbinafina 250 mg por 4 meses, 80% luego de la terapia en pulso con terbinafina 500 mg por 4 ciclos y 76% luego de la terapia en pulsos con itraconazol 400 mg por 4 ciclos, sin evidencia significativa entre los 3 grupos.

Alpsoy y col reportaron que el régimen de terbinafina en pulsos 500 mg por 3 ciclos logró buenos resultados similares a los logrados con la dosis estándar de 250 mg día por 3 meses.

Sanmano y col reportaron que la combinación de terapia en pulsos con terbinafina 250 mg y la aplicación diaria de terbinafina tópica logró buenos resultados.

Recientemente, los autores reportaron en un estudio piloto que la terbinafina en pulsos fue efectiva en el tratamiento de onicomicosis por dermatofitos.  El número de pulsos, máximo 6, se determinó basado en la preferencia del paciente y de la extensión de las uñas afectadas.  Dos o más pulsos fueron necesarios para obtener buenos resultados.  El tratamiento con pulso de terbinafina en combinación con terbinafina tópica diaria conducen a buenos resultados luego de 3 pulsos, con una cura completa del 83.7%.  Los resultados de éste estudio piloto se compararon con los reportados con el régimen convencional de terbinafina 125 mg administrada diariamente por 5.5 meses.

En éste estudio, la terapia de terbinafina en pulsos combinada con terbinafina en crema es al menos tan efectiva y segura como el tratamiento continuo ofreciendo las ventajas de mejor costo-efectividad y conveniencia del paciente, los autores recomiendan la terapia combinada consistiendo en 3 pulsos de terbinafina 500 mg día y aplicación diaria de terbinafina tópica para el tratamiento de onicomicosis por dermatofitos.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

Los autores estudiaron la seguridad y eficacia de la terapia de terbinafina en pulsos en 55 pacientes.  Un pulso consistía en al administración oral de terbinafina (500 mg día) durante 1 semana seguido por 3 semanas de intervalo.  Este régimen se repetía 2 veces.  La terbinafina en crema al 1% se aplicaba diariamente.  La eficacia se determinaba con los exámenes clínicos y micológicos al año posterior a la iniciación del tratamiento.
De este estudio se deduce que la admistración de éste régimen de tratamiento por 3 meses parece ser efectivo y seguro para el tratamiento de onicomicosis por dermatofitos ofreciendo ventajas al compararlo con la dosis continua.

Figura 1 (A) Una ama de casa de 50 años con onicomicosis de uñas de pies causada por Trichophyton mentagrophytes. (B) Las uñas mostraron mejoría 2 meses después de comenzado el tratamiento, luego de completar 2 pulsos de terbinafina (C)  El exámen de seguimiento luego de un año de iniciado el tratamiento, la paciente mostró cura completa.