Desarrollo

La esporotricosis es una micosis subaguda o crónica causada por el hongo dimórfico Sporothrix schenckii, que se adquiere por inoculación traumática de materiales del suelo, plantas y orgánicos.  Las lesiones están limitadas generalmente a la piel, tejido subcutáneo y vasos linfáticos circundantes.  La enfermedad rara vez se disemina a otros órganos o es sistémica.  La esporotricosis predomina en zonas tropicales, y las principales zonas endémicas se encuentran en Japón, India, Sud Africa, México, Brasil, Uruguay y Perú.  El itraconazol es corrientemente el tratamiento de elección para la esporotricosis cutánea, aunque su uso es complicado por el riesgo de interacciones farmacológicas.  El itraconazol es metabolizado en el hígado por el citocromo P450 isozima 3A4, una vía metabólica que comparte con muchas drogas.  El ioduro de potasio es un tratamiento efectivo y barato para la esporotricosis cutánea.

Sin embargo, el esquema de administración de la droga es complicado, es alta la frecuencia de eventos adversos y su mecanismo de acción es desconocido.  Se considera que el fluconazol sería considerado la droga de segunda línea debido a su menor eficacia comparada con el itraconazol.  La anfotericina B es efectiva pero se reserva para las formas diseminadas de la enfermedad.

La terbinafina es una droga fungicida usada en dermatología por su excelente concentración en tejido graso, córnea, dermis, epidermis y uñas.  La unión de la droga a la enzima microsomal del citocromo P450 es baja (aproximadamente 5% de la capacidad total), no afectando la biodisponibilidad de otras drogas metabolizadas por éste sistema de enzimas.

Los ensayos clínicos y reportes de casos que investigaron el uso de terbinafina para el tratamiento de esporotricosis con dosis de 125 mg a 1 g/día, sugirieron que ésta droga es segura y efectiva en el tratamiento de esporotricosis cutánea.

Sin embargo, no hay consenso con respecto al régimen óptimo y duración del tratamiento con terbinafina en esporotricosis. 

El objetivo del presente estudio fue evaluar la efectividad y seguridad de terbinafina 250 mg/día para el tratamiento de esporotricosis cutánea en pacientes en los cuáles el uso de itraconazol no es posible.

En éste estudio se incluyeron casos de esporotricosis cutánea que utilizaban otras drogas que contraindicaban el uso de itraconazol.  Se excluían los pacientes con enzimas hepáticas anormales, urea o creatinina, mujeres embarazadas o amamantando, pacientes previamente tratados por esporotricosis, pacientes con historia de enfermedad hepática, pacientes que reciben drogas que interactúan con terbinafina (cimetidina, nortriptilina, rifampicina y warfarina) y pacientes con historia de hipersensibilidad a terbinafina.

En el caso se sospecha clínica de esporotricosis, se obtenían muestras de piel (exudado y biopsia de piel) y cultivos y el diagnóstico definitivo se realizó por el aislamiento de S schenckii.  Se realizaban los siguientes tests de laboratorios en la visita basal, semana 12, y al final del estudio: hemograma completo, urea, creatinina, electrolitos, glucosa, aminotranferasas, fosfatasa alcalina y gamaglutamiltransferasa.  En el caso de complicaciones clínicas se realizaban los análisis apropiados.  La duración del tratamiento estaba condicionada por la cura clínica, definida por la curación de las heridas, epitelización y ausencia de costras, infiltrados y eritema.  En éste caso, la dosis de terbinafina se incrementaba a 500 mg/día.  En el caso de la forma linfocutánea, los pacientes se calificaban como respondedores al tratamiento cuando casi todas las lesiones involucionaban y sólo 1 o 2 lesiones activas persistían luego de las 12 semanas.  La terapia adyuvante consistía en crioterapia (2 ciclos de 15 s) en intervalos de 4 semanas y/o curetaje de la lesión (1 episodio).  La efectividad se evaluaba basada en la proporción de los pacientes curados.  Se definía recurrencia a la recaída de lesiones con aislamiento de S schenckii luego de la cura clínica.  El esquema de visitas del paciente eran 15 y 30 días luego del inicio del tratamiento, y luego 1 vez al mes hasta los 12 meses. 

Características clínicas y epidemiológicas de la esporotricosis

En el estudio se incluyeron 50 pacientes: 41 (82%) mujeres y 9 (18%) hombres, con una mediana de edad de 57, media de 56, rango 26-81 años.  Cuarenta y nueve pacientes (98%) presentaban una historia epidemiológica de esporotricosis, incluyendo el contacto con un gato enfermo en 45 pacientes (92%), inoculación traumática de plantas contaminadas en 2 pacientes (4%), y contacto con una rata en 1 paciente (2%).  Entre los pacientes con una historia epidemiológica de contacto con un gato, 30 (61%) reportaron rasguños, 5 (10%) mordeduras, 2 (4%) rasguños y mordeduras, y 8 (16.3%) sólo contacto sin trauma.  Treinta y nueve pacientes (78%) tenían la forma linfocutánea y 11 (22%) la forma fija.

Enfermedades asociadas y drogas usadas

Las comorbilidades se observaron en 47 (94%), incluyendo presión alta en 32 (64.0%), diabetes mellitus en 15 (30.0%), dislipemia en 8 (16.7%), depresión en 5 (10.0%), y migraña, enfermedad de Parkinson, úlcera péptica, falla cardíaca y arritmia en 1 paciente (2.1%).  El restante 6% de los pacientes no presentaron ninguna comorbilidad.  Sin embargo, éstos pacientes reportaron trastornos del sueño y uso de drogas que contraindicaban el itraconazol.  Todos los pacientes recibían alguna medicación que interactuaba con el itraconazol: 36 (72%) sólo usaban una droga, 12 (24%) usaban 2 drogas, 1 paciente (2.1%) usaban 3 drogas, y 1 paciente (2.1%) usaban 4 drogas.  El grupo de drogas más comúnmente usadas eran los psicolépticos (36.0%, 18 de 50), drogas antidiabéticas (28.0%, 14 de 50), agentes hipolipemiantes (18.0%, 9 de 50), bloqueantes de los canales de calcio (16.0%, 8 de 50), anticonvulsivantes incluyendo carbamazepina, fenitoína y fenobarbital (8.0%, 4 de 50), digoxina como agente cardiotrópico (6.3%, 3 de 50), antiácidos (6.3%, 3 de 50) y agentes antiparkinsonianos (2.1% de 50).

Respuesta clínica a terbinafina y tolerancia de la medicación

En el presente estudio, la incidencia de cura de esporotricosis fue del 86% considerando como tratamiento exclusivo a la terbinafina y 96% cuando se utilizó terapia adyuvante (crioterapia, curetaje o ambas) en un periodo de 2 a 42 semanas.  Dos pacientes no concluyeron el tratamiento, uno se perdió en el seguimiento y uno por efectos adversos.  Seis (12%) presentaron efectos adversos relacionados con terbinafina, incluyendo uno clasificado como probablemente relacionado.  En éste caso, la droga se discontinuó por un rash cutáneo el día 14 de tratamiento.  Los efectos adversos restantes se clasificaban como posibles (5 pacientes) y no requirieron discontinuación del tratamiento con terbinafina.  Se observó dolor gástrico en 2 pacientes (4.2%) y náuseas en 1 paciente (2.1%) en las primeras 2 semanas de tratamiento.  Dos pacientes (4.2%) presentaron un incremento al doble de los niveles de gama glutamil transferasa desde la basal en las primeras 4 semanas de tratamiento.

Seguimiento

No hubo casos de recaídas clínicas o micológicas con una media de seguimiento post-tratamiento de 37 semanas (rango:20-60 semanas).

Terapia adyuvante

Cinco pacientes (10.0%) recibieron terapia adyuvante: a 2 pacientes (4.3%) se les realizó curetaje, 2 pacientes (4.3%) recibieron crioterapia, y 1 paciente (2.1%) realizó curetaje y crioterapia.

La población estudiada no recibió itraconazol porque los pacientes recibían drogas que contraindicaban su uso o presentaban interacciones moderadas o severas.  Se eligió terbinafina 250 mg/día en éstos casos por la imposibilidad del monitoreo sérico de las drogas.

Se eligió la dosis de 250 mg de terbinafina basado en estudios in vivo que demostraron una excelente sensibilidad de S schenckii, como reportes clínicos que mostraron un tratamiento exitoso de esporotricosis cutánea con ésta dosis.  Se mostró que la terbinafina presentaba baja concentración inhibitoria mínima (0.007-0.5 Ig/mL) contra el hongo en estudios in vitro, y algunos estudios reportaron a la terbinafina como la droga más activa entre los agentes antifúngicos testeados, incluyendo itraconazol y anfotericina B.

Estudios abiertos investigaron el tratamiento de esporotricosis cutánea con 50-250 mg/día de itraconazol y mostraron 84-100% de eficacia con un periodo medio hasta la cura de 44 a 130 días. 

En el presente estudio, la incidencia de cura de esporotricosis fue mayor cuando se consideró el tratamiento exclusivo con terbinafina y aún mayor cuando se administraba terapia adyuvante (crioterapia, curetaje o ambas).

Estos resultados son excelentes considerando que la población del estudio presentaba comorbilidades, especialmente diabetes, que está asociada a macro y microangiopatías, retardando el proceso de curación, como así también alteración de los mecanismos de respuesta a las infecciones.

Algunos pacientes con esporotricosis linfocutánea, que presentaron involución de casi todas las lesiones luego de 12 semanas pero con persistencia de 1 o 2 lesiones activas, eran sometidos a crioterapia y curetaje.  Se consideraba a éstas lesiones como “enquistadas”, con dificultad a la penetración antifúngica.  En éste estudio se necesitó terapia adyuvante en 5 pacientes quienes presentaron buena respuesta.

La crioterapia es frecuentemente usada como tratamiento para otros tipos de micosis subcutánea como cromoblastomicosis.  Los autores la consideran como una alternativa a la terapia adyuvante de esporotricosis.  Chaptan y col sugirieron dosis mayores de terbinafina 500 a 1000 mg para el tratamiento de esporotricosis cutánea.  Estos autores condujeron un ensayo multicéntrico, aleatorizado en 4 países (Estados Unidos, Brasil, Colombia y Perú) involucrando 63 pacientes, la mayoría de ellos hombres.  La frecuencia de cura fue mayor en el grupo tratado con 1000 mg (87% vs 52%).  Sin embargo, la incidencia de efectos adversos fue también mayor, con dos pacientes con requerimiento de discontinuación de la droga por sangrado gastrointestinal y dolor abdominal progresivo.  Se observó recurrencia sólo en el grupo que recibía 500 mg/día.  

En el presente estudio, 250 mg de terbinafina fue bien tolerado y aunque la incidencia de eventos adversos fue relevante (12%), la mayoría de los efectos fueron de intensidad leve o moderada.  Se requirió discontinuar la droga en 1 paciente por hipersensibilidad, el efecto adverso cutáneo más frecuentemente reportado en casos tratados con terbinafina.

Los resultados actuales sugieren que 250 mg de terbinafina es un alternativa efectiva y bien tolerada en la terapéutica de esporotricosis cutánea en una población en la que no es posible el uso de itraconazol.   Serán necesarios ensayos futuros controlados y aleatorizados para testear la hipótesis relacionada con ésta dosis diaria.

¿Qué se sabe sobre el tema?

Existen pocos estudios sobre el tratamiento de la esporotricosis.  La droga estándar usada es el itraconazol.  Sin embargo el uso de itraconazol está limitado por la interacción con otras drogas.

¿Qué aporta de nuevo a la práctica dermatológica?

En éste estudio se evalúa la efectividad y seguridad de 250 mg de terbinafina para el tratamiento de la esporotricosis cutánea en pacientes en los que no se pudo administrar itraconazol.

Se incluyeron 50 pacientes con diagnóstico de esporotricosis entre julio del 2005 y setiembre del 2007.  La mayoría de los pacientes (96%) se curaron en un periodo medio de 14 semanas.  La droga se discontinuó por un rash cutáneo en 1 paciente.  No hubo casos de recurrencia de la micosis con una media de seguimiento de 37 semanas.

Este estudio sugiere que 250 mg/día de terbinafina es una alternativa efectiva y bien tolerada en el tratamiento de la esporotricosis cutánea en una población en la que el uso de itraconazol no es posible.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello