Introducción

Los trastornos del sueño son un problema frecuente en la infancia, con una prevalencia de alrededor del 25% en preescolares y niños en edad escolar. Estos problemas no solo impactan en el niño, sino también en la familia. La asociación de trastornos del sueño con problemas emocionales, conductuales y cognitivos ha sido bien establecida. Además, la prevalencia de estos problemas sería aún mayor en niños con trastornos del desarrollo, incluyendo autismo, síndrome de X frágil (SXF).

El autismo es un trastorno del desarrollo caracterizado por deficiencias para la interacción social, la comunicación y conductas repetitivas y/o restrictivas, la prevalencia de los trastornos del espectro autista (TEA) se estima en 116 por cada 10000 niños. Su etiología es desconocida, se relaciona con una base genética multifactorial. En contraposición, el SXF tiene una base genética bien conocida, basada en la expansión (>200) del triplete CGG que produce una alteración de una proteína esencial para el desarrollo neurológico normal, su incidencia se estima en 1 de cada 3600 varones.

Se han reportados trastornos del sueño en más del 89% de los pacientes con TEA, y en el 77% de los niños con SXF. Los trastornos más comúnmente reportados son las disomnias (dificultad para conciliar el sueño y despertares nocturnos frecuentes). Estos pacientes, con el agregado de trastornos del sueño, tienen un riesgo aumentado de presentar mayor compromiso cognitivo, así como problemas emocionales y de conducta. Los trastornos del sueño pueden estar asociados al aumento de su incidencia, incluso al aumento de la gravedad de los mismos.

La razón por la cual los pacientes con TEA y SXF tienen mayor incidencia de trastornos del sueño no es clara. Una explicación posible podrían ser los niveles anormales de melatonina en estos pacientes. La melatonina, o N-acetil-5-metoxitriptamina, es una hormona endógena secretada principalmente de la glándula pineal. Su secreción se produce por la noche, con un pico de concentración plasmática nocturna (alrededor de 60pg/ml en adultos jóvenes) alrededor de las 03:00AM, seguido de un descenso constante hasta la mañana. Por su parte, la secreción se suprime por la información relacionada con la luz (photic information) transmitida desde los núcleos supraquiasmático del hipotálamo y del sistema nervioso simpático. En los seres humanos, una de las funciones principales de la melatonina es la regulación del sueño, incluido el aumento de la propensión al sueño y el establecimiento del control del ritmo circadiano. Existen reportes de trastornos del sueño asociados con la deficiencia de melatonina como consecuencia de las lesiones de la glándula pineal o de la pinealectomía. En estas condiciones, algunos sujetos muestran mejorías luego de la suplementación con melatonina. En los niños con autismo, se observó un ritmo circadiano anormal de la secreción de melatonina con niveles en sangre significativamente más bajos en la noche en comparación con niños sanos. En 1986, O'Hare reportó la deficiencia de melatonina en 5 varones con SXF.  Sin embargo, otro estudio sobre pacientes con SXF asociado a trastornos del sueño reportó valores anormalmente elevados de melatonina. Una explicación posible a tal hallazgo podría ser la falla en los receptores para melatonina. El exceso de producción de melatonina podría ocurrir como compensación por el exceso de estimulación de la glándula pineal, debido a la mayor actividad del sistema nervioso simpático, típico de las personas con SXF. Sin embargo, para los autores, los niños con SXF tendrían una buena respuesta al tratamiento con melatonina.

Durante décadas la melatonina ha sido utilizada como tratamiento farmacológico para el insomnio asociado con el trabajo por turnos, jet lag, y el inicio retrasado del sueño. Posteriormente, ha sido cada vez más utilizada para el tratamiento de trastornos del sueño en niños con trastornos del desarrollo.

La melatonina se metaboliza rápidamente, principalmente en el hígado y se excreta en la orina. La administración oral de 0,3mg de melatonina aumenta los niveles séricos en rangos fisiológicos durante la noche, mientras que la administración oral de melatonina a dosis de 1 a 5mg puede elevar los niveles de melatonina hasta 100 veces más que el pico fisiológico nocturno. En adultos el nivel desciende a valores basales luego de 4 a 8 horas de la administración.

Según los autores, hasta el momento no ha sido reportado ningún trabajo sobre tratamiento con melatonina en niños con SXF. Solo fueron reportados algunos trabajos en pacientes con TEA. Pavoneen y colaboradores presentaron un estudio clínico abierto en niños con síndrome de Asperger, este trabajo no mostró mejorías en la duración del sueño, e incluso se acompañó del aumento en el número de despertares nocturnos. Otro estudio abierto usando melatonina de liberación prologada en pacientes con autismo mostró mejoría en el patrón de sueño.

El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de la melatonina para el tratamiento de trastornos del sueño en niños con TEA y SXF.

Material y método

Población
Participaron del estudio 18 sujetos, 16 niños y 2 niñas entre 2 y 15,3 años (media 6 años ± 3,5 años), cuyos padres informaron al médico tratante, durante un examen de rutina, sobre trastornos del sueño. Se administró consentimiento informado a todos los pacientes. No se realizó ninguna medida objetiva del sueño previo al reclutamiento. El diagnóstico de TEA (que incluyó autismo y trastorno generalizado del desarrollo), fue realizado por un equipo de médicos pediatras, y psicólogos mediante el uso de la lista de observación para autismo, la entrevista diagnóstica de autismo, o ambas formas.

Para el diagnóstico de SXF se utilizó la confirmación genética utilizando técnica de Suthern blot y reacción en cadena de la polimerasa.

Cuatro pacientes tuvieron diagnóstico aislado de SXF, ocho de TEA, y otros cuatro SXF y TEA, solo dos pacientes tenían una pre-mutación para SXF. Ningún paciente se encontraba recibiendo otras medicaciones al momento de iniciar el protocolo, y se pidió expresamente su información en caso que ocurriera.

Diseño del estudio
Estudio doble ciego, cruzado, randomizado, controlado con placebo de 4 semanas de duración, con 1 semana de wash out de un período basal entre el cruzamiento. Se indicó tomar el medicamento (melatonina 3mg, o placebo) por la noche 30 minutos antes de acostarse durante 2 semanas. Luego se cruzaron los pacientes (melatonina y placebo) durante las siguientes dos semanas.

Las familias de los participantes recibieron un suministro de cápsulas para 7 días cada semana, al final fueron contadas las cápsulas restantes para evaluar el grado de adhesión.

La asignación hacia cada grupo se ocultó hasta el final de las 4 semanas del estudio.

Medidas de resultado
Las variables para el estudio del sueño incluyeron, tiempo de latencia del sueño (hora en la que el niño se duerme), tiempo total de sueño (horas desde que se duerme hasta que se despierta, restando las horas despierto durante la noche), latencia del inicio del sueño (tiempo desde que se acuesta hasta dormirse), y el número de despertares nocturnos (medidos por actigrafía y “diario del sueño realizado por los padres”). El Actiwatch (Mini-Mitter) es un pequeño aparato colocado en la muñeca o en el tobillo para supervisar la actividad del niño durante el sueño.

Análisis Estadístico
El análisis se realizó utilizando el Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS 14.0). Dado el bajo número de observaciones se efectuó el análisis de variancia, técnica estadística no paramétrica válida tanto para variables continuas como discretas. También se utilizó la prueba de t para variables continuas (prueba paramétrica), aunque la muestra no permitía su empleo riguroso.

Resultados

Se incluyeron en el análisis 12 de los 18 pacientes, 11 varones, edad de 2 a 15,25 años (media 5,47 ± 3,6 años).

No se denunciaron efectos secundarios tanto con melatonina como con placebo .Para los 12 participantes incluidos en el análisis, 8 recibieron melatonina en la primera parte del estudio. La duración del sueño nocturno total fue más larga en 10 participantes mientras recibían melatonina, de igual manera, el tiempo de latencia del sueño fue más corto, y el tiempo de comienzo del sueño también fue menor en 9 de los pacientes que recibieron melatonina, (diferencia significativa mediante el análisis no paramétrico. El número de despertares nocturnos fue menor en 7 pacientes durante el uso de melatonina, sin ser esta una diferencia significativa.

Las pruebas pareadas (paramétricas), mostraron una tendencia similar a las no paramétricas mencionadas. La media de horas del sueño en el grupo tratamiento fue de 8:15 horas vs. 7:54 en el grupo control (p = 0,057. La media de latencia del sueño fue de 25:30 minutos (melatonina) vs. 53:35 en el grupo control (p = 0,1). Para el tiempo de comienzo del sueño una media de 20:43 minutos (melatonina) vs. 21,25 en el grupo control (p = 0,017). El número de despertares promedio fue similar en ambos grupos 1,99 (melatonina) vs. 2,07 en el control.

Discusión

Según los autores los resultados de este estudio sugieren que la melatonina podría ser un tratamiento eficaz para los niños con TEA y SXF acompañado de problemas del sueño. Este hallazgo es coherente con estudios previos realizados en niños con TEA y trastorno generalizado del desarrollo. En términos generales, los parámetros promedio del sueño fueron mejores en el grupo tratado con melatonina. Estos resultados confirman el efecto de la melatonina a una mayor propensión para dormir. Sin embargo, utilizando un test no paramétrico, sólo el tiempo promedio de inicio del sueño mostró una diferencia estadísticamente significativa.

Los autores estiman que tal vez, con una muestra mayor, las diferencias en las variables del sueño habrían sido significativas. Teniendo en cuenta que muchos padres con frecuencia refieren el problema del comienzo del sueño, la mejora significativa en la latencia del mismo fue recibida positivamente por las familias.

Los autores diseñaron un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado con una semana de “wash out”, libre de tratamiento, entre los dos brazos de tratamiento. Se consideró solo una semana libre de tratamiento dado que la vida media de la melatonina es corta, por tanto no interferiría con la siguiente fase de tratamiento.

Las medidas de resultado estudiadas resultaron del registro actigráfico por el Actiwatch y del diario del sueño confeccionado por los padres. El Actiwatch es una herramienta fiable y útil para los estudios del sueño en niños. Sin embargo, presenta limitaciones para distinguir el sueño de la vigilia tranquila y despertares nocturnos del sueño activo (sueño REM, rápido movimiento de los ojos).

No existe consenso sobre la dosis de melatonina, debido a variaciones en el nivel de melatonina entre las personas, además la biodisponibilidad de los preparados vía oral también es variable. En estudios clínicos previos la dosis mas comúnmente utilizada fue de 1 a 5mg. En el estudio presentado se utilizó melatonina a 3mg con resultados sugestivos de eficacia.

Se han reportado interacciones de algunas drogas con la melatonina. Los antidepresivos podrían aumentar su efecto y los beta bloqueantes y el ácido valproico disminuirlo. Sin embargo, ninguno de los participantes se encontraba recibiendo estos ni otros medicamentos. Otro de los factores que pueden interferir con los resultados son los relacionados con la “higiene” del sueño, que en este trabajo no han sido controlados. En algunos trabajos, los tratamientos conductuales centrados en la higiene del sueño demostraron ser eficaces en el tratamiento de trastornos del sueño en pacientes con autismo y SXF.

Coincidiendo con estudios previos, no se reportaron efectos adversos ni impedimentos relacionados con el uso de melatonina, solo un estudio previo mostró que podría aumentar la actividad convulsiva en niños con trastornos neurológicos.

Conclusión

Los resultados de estudio presentado sugieren la eficacia y tolerabilidad del tratamiento con melatonina para trastornos del sueño en niños con TEA y SXF.

Por tanto, podría ser considerada como un tratamiento farmacológico seguro y eficaz, asociado a las terapias conductuales y prácticas higiénicas del sueño para el tratamiento de problemas del sueño en estos pacientes.

Comentario

Es complejo plantear un estudio de eficacia con un tamaño muestral de solo 12 pacientes estudiados. Además, comparar contra placebo siempre plantea la posibilidad de porque no comparar con otro fármaco o bien con una correcta educación sobre higiene del sueño.

Quizás, una alternativa para poder paliar el déficit de tamaño de la muestra podría ser un planteo multicéntrico, sin embargo, esto podría estar influenciado por diferencias en el metabolismo en distintas poblaciones.

Más allá de la discusión sobre la real eficacia, se plantea la posibilidad de una droga con pocos efectos adversos y contraindicaciones, como alternativa terapéutica al tratamiento de los trastornos del sueño.

♦ Traducción objetiva y comentario: Dr. Fernando Torres