La hipoglucemia neonatal es frecuente y está vinculada a pobres resultados neurológicos. La definición de hipoglucemia neonatal continúa siendo controversial. Sin embargo, se han establecido umbrales clínicos para su tratamiento, generalmente de < 2,2 mM o < 2,6 mM, que los médicos utilizan en la práctica clínica. Se estima que la incidencia de hipoglucemia en lactantes sanos es del 5%-15%, pero existe una considerable incertidumbre acerca de esto. En parte, esto es debido a que los pocos trabajos publicados han utilizado definiciones que varían desde < 1,7 a < 2,6 mM y han examinado una gran variedad de grupos específicos de niños en riesgo. Por otra parte, los enfoques de control de la glucemia han sido inconsistentes y pobremente definidos, y en muchos casos han utilizado métodos poco fiables para la detección de hipoglucemia. Los enfoques óptimos de cribado para la detección de la hipoglucemia en los niños en riesgo siguen siendo inciertos. Se ha sugerido que los protocolos deberían individualizarse para cada niño en función del grupo de riesgo. Por ejemplo, Holtrop recomendó que en los neonatos de gran tamaño el control de la glucemia se suspendiera 12 horas después del nacimiento, y que en los neonatos pequeños se realizara una vigilancia continua durante 48 horas, mientras que Agrawal y col. y Maayan-Metzger y col. recomendaron que en los hijos de madres diabéticas se realizara monitoreo de la glucemia durante 24 horas. Estas recomendaciones se basan en evidencia muy limitada y no está clara su relevancia para la práctica clínica actual.
La incidencia de la hipoglucemia neonatal estaría aumentando, de la misma forma que aumentan en frecuencia ciertos factores maternos contribuyentes conocidos, que incluyen tanto la alimentación pobre o excesiva, la diabetes, la mayor edad materna, y las malas condiciones económicas. El manejo clínico de los neonatos con riesgo de hipoglucemia también se ha alterado en las últimas décadas, con una mejor identificación de los niños en riesgo, mejores métodos de diagnóstico, y un mayor enfoque en la alimentación temprana y el control de la glucosa. Sin embargo, no hay datos recientes sobre los efectos de estos cambios en la incidencia de la hipoglucemia.
Por lo tanto, los autores han tratado de establecer la incidencia de hipoglucemia neonatal en lactantes identificados como de riesgo en los que se realizó detección rutinaria de la glucemia utilizando métodos fiables. También trataron de identificar cualquier diferencia en la incidencia entre los diferentes grupos de riesgo.
Métodos
Los niños fueron incluidos en un estudio controlado aleatorio (“The Sugar Babies Study”, Número de Registro de Estudios Clínicos de Australia y Nueva Zelanda: 12608000623392). Los criterios de inclusión fueron: edad gestacional ≥ 35 semanas, menos de 48 horas de vida, e identificación como paciente de riesgo para el desarrollo de hipoglucemia neonatal. Las categorías de riesgo incluyeron ser hijo de madre diabética, ser prematuro tardío (35-37 semanas de gestación), tener un peso de nacimiento bajo (≤ percentilo 10 o ≤ 2500 g) o alto (≥ percentilo 90 o ≥ 4500 g), u otros motivos identificados por el equipo clínico tales como la mala alimentación. Las mujeres identificadas como propensas a dar a luz a un niño de riesgo fueron evaluadas antes del nacimiento, las que no se acercaron antes del nacimiento fueron abordadas tan pronto como fuera posible después del mismo. Los neonatos permanecieron en el estudio durante 48 horas, aunque aquellos considerados con riesgo en curso continuaron teniendo controles de la glucemia después de este tiempo. Se obtuvo el consentimiento escrito de los padres de cada uno de los niños y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética correspondiente.
Las madres fueron alentadas a establecer el contacto piel a piel y la lactancia lo más pronto posible después del nacimiento. Se intentó que los neonatos se alimentaran a demanda, pero con un intervalo entre tomas no mayor de 3 horas. A las mujeres que asistieron a la Clínica de Diabetes Materna se les recomendó la extracción de leche materna antes del nacimiento, que fue congelada y posteriormente dada al paciente. Las madres que desearon amamantar a sus hijos también fueron alentadas a extraerse leche después del parto si el niño estaba dormido.
A los lactantes alimentados con fórmula se les ofreció hasta 60 ml/kg en las primeras 24 horas, aumentando a 90 ml/kg en las 24 horas posteriores. El primer alimento se ofreció en la primera hora después del nacimiento, y luego cada 2 a 4 horas.
Las concentraciones de glucosa en sangre se midieron en muestras de sangre capilar tomadas por punción del talón y se analizaron en un analizador de gases en sangre utilizando el método de glucosa oxidasa (rango de lectura 0.0 - 60 mmol/l, coeficiente de variación 2,1%). Las muestras se tomaron 1 hora después del nacimiento independientemente de la alimentación, y luego antes de la alimentación cada 3-4 horas en las primeras 24 horas, y cada 3-8 horas en las siguientes 24 horas. Se discontinuó la medición si había tres mediciones con concentraciones normales de glucemia y no existían preocupaciones clínicas acerca de la alimentación.
Los lactantes con hipoglucemia recibieron 200 mg/kg de gel de dextrosa, o un gel placebo de idéntica apariencia, aplicado en la mucosa bucal y se los alentó a alimentarse. A los niños con dificultades en la succión se les administró leche materna o fórmula para lactantes a través de una jeringa, taza, o, si era admitido en la unidad de cuidados intensivos neonatales, por sonda gástrica. Las concentraciones de glucosa en sangre se midieron de nuevo 30 minutos después del tratamiento, y ante la persistencia de la hipoglucemia se repitió una vez más el mismo tratamiento con el gel. Los niños con hipoglucemia persistente después de 2 dosis de gel fueron ingresados en la unidad de cuidados intensivos neonatales y tratados con fórmula infantil, dextrosa intravenosa, o ambos.
Se definió como hipoglucemia a una concentración de glucosa en sangre < 2,6 mM, y como hipoglucemia severa a una concentración de glucosa en sangre ≤ 2,0 mM. Un episodio de hipoglucemia se definió por 1 o más concentraciones de glucosa en sangre consecutivas < 2,6 mM. La duración del episodio consistió en el tiempo desde la primera medición de glucemia < 2,6 mM a la primera medición de glucemia ≥ 2,6 mM. Un segundo o ulterior episodio se definió como hipoglucemia recurrente.
Se calcularon los percentilos del peso al nacer de la población utilizando datos australianos. Los percentilos personalizados se calcularon retrospectivamente utilizando los percentilos de Nueva Zelanda y un calculador de gestación (calculador de percentilos de la Red de Gestación http://www.gestation.net/birthweight_centiles/birthweight_centiles.htm).
Los datos fueron analizados utilizando JMP 8.0 2009 (SAS Institute Inc, Cary, Carolina del Norte) y se presentan como números (porcentajes), medianas (rangos) o medias (DE). Las comparaciones entre los grupos se realizaron utilizando prueba U de Mann-Whitney para la paridad, prueba t de Student para los pesos y pruebas de x2 para todas las demás variables.
Resultados
Se identificaron e inscribieron 514 neonatos con riesgo de hipoglucemia neonatal entre noviembre del 2008 y noviembre del 2010. El número medio de mediciones de la glucemia para cada niño fue de 9 (rango 1 - 21), y las concentraciones de glucosa variaron entre 0,5 y 8,1 mM. El control de la glucemia se suspendió antes de las 48 horas después del nacimiento en 136 niños (26%). De la cohorte total, 260 (51%) niños presentaron hipoglucemia, y 97 (19%) hipoglucemia severa. Las características maternas fueron similares en los neonatos con y sin hipoglucemia. En comparación con los lactantes que no presentaron hipoglucemia, los que estuvieron hipoglucémicos fueron más propensos a ser varones. La mayoría de los niños con hipoglucemia (205/260, 79%) no mostraron signos clínicos, pero 40 lactantes (15%) presentaron demasiada tendencia al sueño como para alimentarse durante el episodio y en 16 (7%) se observó agitación.
La incidencia de hipoglucemia fue similar en todos los grupos de riesgo. La incidencia fue similar en el grupo de riesgo de "neonatos pequeños" cuando éste se definió mediante la definición del estudio (peso al nacer < 2500 g o percentilo de población < 10, 77/152, 52%) o por el uso de los percentilos personalizados < 10 (70/133, 52%). Del mismo modo, la incidencia fue similar para los niños identificados como "grandes" por la definición del estudio (peso al nacer > 4500 g, o percentilo de población > 90, 61/133, 47%) o por el uso de los percentilos personalizados > 90 (57/118, 48%). Dos tercios de los niños (347/514, 68%) tenían un factor de riesgo para hipoglucemia, el 29% (150/514) tenía 2 factores de riesgo y el 3% (17/514) 3 factores de riesgo. La presencia de múltiples factores de riesgo no alteró la incidencia de la hipoglucemia (181/347, 52% en neonatos con un factor de riesgo; 72/150, 48% en aquellos con 2; y 11/17, 65% en aquellos con 3 factores de riesgo, P = 0,37). Sin embargo, los niños con 3 factores de riesgo fueron más propensos a tener hipoglucemia severa (7/17, 41%) que aquellos con 1 (64/334, 19%) o 2 factores de riesgo (26/150,17%), (P = 0,05).
La mediana de duración de los episodios de hipoglucemia fue de 1,4 horas (rango 0.2-14.5 horas) y fue similar en todos los grupos de riesgo.
La mitad de los episodios de hipoglucemia se produjeron dentro de las primeras 6 horas (187/390, 48%), y tres cuartos dentro de las primeras 24 horas (315/390, 81%). El momento de los episodios de hipoglucemia también fue similar en todos los grupos de riesgo. Curiosamente, de los neonatos con hipoglucemia, 95 (37%) tuvieron su primer episodio después de 3 mediciones de glucemia normales. Sólo 15 (6%) de los niños con hipoglucemia tuvieron su primer episodio más de 24 horas después del nacimiento. De los 143 episodios de hipoglucemia severa, el 74% (106/143) se produjo en las primeras 6 horas, y el 90% (130/143) en las primeras 12 horas.
Noventa y ocho niños (19%) tuvieron 142 episodios recurrentes, con una mediana de 1 (rango 1-6) episodio por niño. La frecuencia de episodios recurrentes fue similar en todos los grupos de riesgo. De los 142 episodios recurrentes, 21 (15%) se produjeron dentro de las 6 horas del episodio inicial y 99 (70%) dentro de las 24 horas.
La exclusión de los niños que recibieron gel de dextrosa no alteró la proporción de recién nacidos con hipoglucemia que experimentaron hipoglucemia severa (52/138, 37%) o recurrente (49/138, 35%).
Discusión
Los autores buscaron determinar la incidencia de la hipoglucemia neonatal en niños identificados como de riesgo y detectar también cualquier diferencia en la incidencia relacionada con distintos factores de riesgo. Sus datos muestran que aproximadamente la mitad de los neonatos identificados como de riesgo presentaron hipoglucemia, 37% de éstos con una concentración de glucosa en sangre ≤ 2,0 mM, y 37% con más de 1 episodio. La mayoría de los episodios duraron más de 1 hora y se produjeron en las primeras 24 horas. El motivo del riesgo y el número de factores de riesgo no afectaron la incidencia de hipoglucemia. Sin embargo, los niños con 3 factores de riesgo tuvieron una hipoglucemia más severa.
La hipoglucemia neonatal fue más frecuente en esta cohorte que en reportes previos. Puede haber un número de razones para esto. En primer lugar, los niños de este estudio fueron evaluados periódicamente utilizando un método estándar consistente, lo que aumenta la oportunidad de detectar hipoglucemia. En segundo lugar, todas las mediciones de glucemia se analizaron inmediatamente después de la toma de la muestra utilizando el método de glucosa oxidasa, aumentando así la exactitud de los resultados.
En tercer lugar, las publicaciones previas han definido a la hipoglucemia utilizando concentraciones más bajas de glucosa en sangre. Pildes y col. definieron a la hipoglucemia como una concentración de glucosa en sangre < 1.7mM y reportaron una incidencia del 6% en lactantes pequeños. Lubchenco posteriormente reportó una incidencia global del 11% en un grupo de neonatos seleccionado al azar de una sala recién nacidos. Una década más tarde utilizando una concentración de glucosa en sangre mayor de 2,2 mM para definir la hipoglucemia, Sexson reportó una incidencia del 29% en los niños de riesgo admitidos. No es sorprendente que los datos de los autores del presente estudio muestren una incidencia mayor del 51% utilizando como definición una concentración de glucosa en sangre < 2,6 mM, que es el umbral clínico aplicado frecuentemente en la práctica.
Esta alta incidencia se produjo a pesar del énfasis clínico en la alimentación temprana y frecuente en los niños de riesgo. El manejo incluyó el asesoramiento de las madres antes del nacimiento sobre la importancia de establecer la alimentación tan pronto como fuera posible después del parto (dentro de la primera hora) y en forma frecuente. El hospital de los autores es un hospital amigo del niño, y las parteras al cuidado de las familias durante el estudio eran expertas en establecer y fomentar la lactancia materna. El 97% de las madres optaron por dar el pecho y un número de ellas almacenó leche materna antes del nacimiento, por lo que esta leche almacenada estuvo disponible en las primeras horas después del nacimiento cuando el niño presentaba un mayor riesgo de hipoglucemia. Es posible que la incidencia de la hipoglucemia pueda haber sido aún mayor sin esta atención en la alimentación temprana.
Las guías de detección actuales recomiendan que la decisión de interrumpir el monitoreo debe basarse en los factores de riesgo para cada niño. Por ejemplo, en los hijos de madres diabéticas y en los de gran tamaño el control debería haberse interrumpido a las 12 horas después del parto (si la glucemia es ≥ 2,6 mM), y en los prematuros tardíos y los niños pequeños después de las 24 o 36 horas. A pesar de estas directrices, hay una variación significativa en la detección de la hipoglucemia entre los médicos y las salas de neonatología, que puede deberse en parte a la escasez de datos para apoyar estas recomendaciones. Los datos de los autores muestran que los neonatos en los diferentes grupos de riesgo tienen una incidencia similar de hipoglucemia, y que los episodios también se producen en un momento similar. Esto sugiere que todos los niños en situación de riesgo podrían ser controlados mediante el mismo protocolo de evaluación, simplificando de esta manera las recomendaciones para la práctica clínica.
Se utilizó un enfoque pragmático para identificar neonatos pequeños y grandes para este estudio. Se ha reportado que los percentilos personalizados serían mejores para la identificación de los niños en riesgo clínico debido a la alteración del crecimiento y, por lo tanto, los autores aplicaron retrospectivamente estos percentilos para sus datos. Sin embargo, esto tuvo poco efecto sobre la incidencia de hipoglucemia en la cohorte. Debido a que los datos necesarios para calcular los percentilos personalizados (peso y talla de nacimiento, paridad, etnia) y el acceso al calculador no siempre están disponibles cuando los niños nacen, es reconfortante que este enfoque pragmático pareciera ser igualmente eficaz en la identificación de los neonatos con riesgo de hipoglucemia.
El 19% de los neonatos en este estudio tuvo hipoglucemia severa y las tres cuartas partes de estos episodios ocurrieron en las primeras 6 horas después del nacimiento, aunque los episodios continuaron al menos hasta las 48 horas. Curiosamente, los niños con 3 factores de riesgo fueron más propensos a tener hipoglucemia severa, aunque los autores no hallaron evidencia de una mayor incidencia de hipoglucemia en general. Esto puede ser importante debido a que la gravedad de la hipoglucemia se ha asociado con pobres resultados neurológicos.
La duración de los episodios de hipoglucemia también puede ser importante en la determinación de los resultados neurológicos. Sin embargo, la medición de la duración es dificultosa al utilizar el enfoque clínico estándar de punción intermitente del talón. Los autores hallaron que la mediana de duración de un episodio de hipoglucemia fue de 1,4 horas, pero como signo de preocupación, 65 niños tuvieron episodios que duraron más de 3 horas y 6 tuvieron 2 episodios que duraron más de 3 horas. Es probable que estas cifras estén subestimadas ya que con el muestreo intermitente se perderán muchos episodios de hipoglucemia. Se ha demostrado que el monitoreo continuo de la glucosa intersticial es seguro y confiable en los niños con riesgo de hipoglucemia neonatal, y en el futuro puede ser una herramienta más útil para medir con precisión la duración de un episodio hipoglucémico en relación con su resultado posterior.
La hipoglucemia recurrente se ha relacionado con alteración de los resultados neurológicos. Es, por lo tanto, una preocupación que el 19% de los niños con hipoglucemia hayan experimentado episodios recurrentes en las primeras 48 horas después del nacimiento, a pesar de la atención puesta en la alimentación y el tratamiento oportuno. No hay reportes previos de los que los autores sean conscientes en relación a la hipoglucemia recurrente en las primeras 48 horas. Sin embargo, se han reportado episodios recurrentes en neonatos prematuros, con un estudio que mostró una asociación entre resultados neurológicos pobres y el número de días en los que un niño experimentó hipoglucemia. Hay una urgente necesidad de estudios de seguimiento bien diseñados para determinar los resultados del desarrollo de niños que han experimentado hipoglucemia temprana, y en particular de los que experimentaron episodios recurrentes.
Es probable que la incidencia de hipoglucemia de los autores sea una subestimación. Más de una cuarta parte de los niños no tuvieron control de la glucemia durante las 48 horas completas después del nacimiento. Esto se debió a que el protocolo del estudio permitió que el seguimiento se interrumpiera después de 3 mediciones de glucosa normales sin signos clínicos preocupantes, como es práctica habitual en ese hospital. La medición de la glucemia es un procedimiento invasivo y doloroso y no se consideró éticamente justificable seguir con las mediciones en los niños por otro lado sanos. Sin embargo, en los niños en los que se continuó el control, más de un tercio tuvo su primer episodio de hipoglucemia después de 3 mediciones normales de glucosa en sangre, y el 6% tuvo un primer episodio de hipoglucemia después de las 24 horas de vida. Autores previos han demostrado también que los episodios de hipoglucemia pueden ocurrir mucho después de las primeras 48 horas de vida en neonatos prematuros, lo que sugiere que puede haber habido otros pacientes cuyo primer episodio de hipoglucemia ocurrió después de suspenderse el monitoreo. Una vez más, el significado de tales episodios en la evolución neurológica a largo plazo sigue siendo incierto. Es difícil recomendar cambios en la práctica actual antes de que esta información esté disponible.
También es posible que estos hallazgos estén subestimados debido a que los niños fueron reclutados en un ensayo aleatorio para determinar si el gel de dextrosa era un tratamiento eficaz para la hipoglucemia neonatal. La recepción de gel de glucosa pudo no haber afectado la incidencia total de hipoglucemia porque los niños sólo fueron distribuidos al azar después del primer episodio de hipoglucemia, pero pudo haber disminuido potencialmente la incidencia de episodios graves o recurrentes. Sin embargo, la exclusión de los niños que recibieron gel de glucosa no modificó los resultados.
Los autores llegaron a la conclusión de que la hipoglucemia neonatal es frecuente en los niños considerados actualmente para el monitoreo de rutina de la glucemia, a pesar del reconocimiento de los factores de riesgo y la atención temprana en la alimentación. No hallaron evidencia de que los protocolos de detección debieran ser diferentes para los diversos grupos de riesgo, pero si de que múltiples factores de riesgo pueden aumentar la severidad de los episodios de hipoglucemia. La importancia de la hipoglucemia en los resultados a largo plazo permanece poco clara.
Comentario: La hipoglucemia es frecuente en ciertos grupos de neonatos, a pesar de la identificación de los posibles factores de riesgo, la alimentación temprana y la implementación del tratamiento oportuno. No se conoce con certeza la implicancia de estos episodios en el desarrollo neurológico posterior de los niños que experimentan episodios de hipoglucemia en el periodo neonatal. Se requieren nuevos estudios que identifiquen a los neonatos con mayor riesgo de hipoglucemia severa o recurrente, a fin de establecer patrones de monitoreo adecuados para caso en particular y así optimizar las guías de manejo actuales.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol