Introducción
Los trastornos hepáticos que pueden observarse durante la gestación pueden enfocarse desde una óptica pragmática de la siguiente forma: a) hepatopatías propias del embarazo, son aquellas que se presentan exclusivamente durante la gestación (ej: hiperemesis gravídica, colestasis gravídica, lesiones hepáticas asociadas a pre-eclampsia/eclampsia, HELLP, esteatosis masiva aguda), b) mujeres con hepatopatía pre-existente que se embarazan (en las que el cuadro potencialmente observable refleja el impacto del embarazo en pacientes con hepatitis crónicas, sean esta virales o autoinmunes, cirrosis hepática con hipertensión portal o tumores hepáticos) y c) hepatopatías coincidentes con el embarazo (en las que es posible observar el impacto del desarrollo de una hepatitis viral aguda o hepatotoxicidad por drogas en una mujer embarazada, con hígado previamente normal.
Dentro del primer grupo, la entidad más representativa es la colestasis gravídica (CG).
La colestasis gravídica es una entidad claramente definida, que ocurre exclusivamente durante el embarazo y que presenta una incidencia del 1% en los embarazos de Europa occidental (1). En la República Argentina, no existen estadísticas al respecto. Su cuadro clínico se caracteriza por presentar signos de colestasis, particularmente prurito, durante el segundo y/o tercer trimestre del embarazo. Es una entidad esencialmente benigna para la madre pero no para el feto. La posibilidad de parto prematuro y muerte fetal intrauterina, implican una tasa de mortalidad perinatal cercana al 10% y una incidencia de partos de pre-término en el 30 % de los casos (2).
La prevalencia de la colestasis gravídica varía con la localización geográfica y la raza del paciente. Es muy frecuente en la península Escandinava (Suecia y Noruega), en Chile (20), en Bolivia y en descendientes de araucanos. También se ha observado una mayor incidencia en embarazos múltiples, circunstancia que avalaría un rol hormonal en su patogenia.
Fisiopatología
La etiología de la colestasis gravídica es desconocida. Resultados de estudios clínicos y epidemiológicos sugieren la concurrencia de factores hormonales, genéticos y ambientales.
Los factores genéticos explicarían los casos familiares y la mayor incidencia en ciertos grupos étnicos.
En cuanto a los factores hormonales, hay una clara asociación con los estrógenos, pero el mecanismo exacto no está identificado. Existirían anormalidades determinadas por errores genéticos, que llevarían a una disfunción en el metabolismo de estas hormonas. Algunos estudios, de carácter experimental, han demostrado que los estrógenos inducen colestasis en mujeres no embarazadas con antecedentes de colestasis gravídica.
El metabolismo de la progesterona también ha estado involucrado en la fisiopatología ya que se han encontrado metabolitos de esta hormona anormalmente elevados en pacientes con colestasis gravídica (19). Otros estudios han demostrado que la administración de progesterona prescripta para el riesgo de parto prematuro pudiera haber actuado como desencadenante de colestasis gravídica en mujeres predispuestas.
Respecto de los factores ambientales, la colestasis gravídica recurre en el 45-75% de las pacientes multíparas y, además, se ha observado demostrado una variabilidad estacional en la incidencia (mayor en invierno). Finalmente, durante los últimos años, se ha verificado una disminución en la incidencia en Chile y Suecia (22).
Recientemente se ha descripto que pacientes con colestasis gravídica presentan una mayor permeabilidad intestinal y esto incrementaría la absorción de endotoxinas bacterianas, con la consecuente exposición hepática y además, aumentaría la circulación enterohepática de metabolitos de hormonas sexuales y sales biliares. (3,21)
La causa de muerte súbita en los fetos de embarazadas que padecen colestasis gravídica es desconocida. Estudios morfológicos placentarios de estos casos han demostrado hiperplasia sincitial y citotrofoblástica. Se ha observado que niveles elevados de ácidos biliares producirían vasoconstricción placentaria y por ende hipoxia fetal. También se ha sugerido que el acido ursodesoxicólico pudiera revertir este efecto.
Clínica
El síntoma principal es el prurito, sin erupción o lesiones cutáneas espontáneas. Este aparece habitualmente durante el tercer trimestre aunque se han descrito casos en el primer trimestre. El prurito comienza siendo localizado en palmas y plantas pudiendo extenderse luego a todo el cuerpo; es más severo a la noche, pudiendo traer aparejado trastornos del sueño. Habitualmente desaparece unas horas después del parto. El examen físico no muestra alteraciones, excepto las lesiones cutáneas por rascado. Un signo de jerarquía es la ictericia, que puede presentarse en hasta un 10 % de los casos. Aparece posteriormente al prurito y tarda algunas semanas en desaparecer tras el parto. El dolor abdominal y la encefalopatía porto-sistémica son excepcionales.
Laboratorio
Las pruebas de función hepática son esenciales para confirmar el diagnóstico. El incremento de transaminasas (ALT/AST) y/o de sales biliares séricas son generalmente de suficiente peso para hacerlo. Tanto la ALAT como la ASAT pueden estar elevadas 4 o 5 veces el valor normal. La fosfatasa alcalina (FA) está elevada, pero a expensas de la isoenzima placentaria, por lo que no es de utilidad para el diagnóstico. La gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) es típicamente normal o levemente aumentada. La bilirrubina total es habitualmente normal pero puede elevarse con la severidad de la colestasis aunque raramente por encima de 5mg/dL. Cuando sobrepasa estos valores es conveniente descartar infecciones concomitantes. La concentración de ácidos biliares en plasma está típicamente elevada y es el marcador más temprano, inclusive en período asintomático. En dos estudios prospectivos se observó que en pacientes con más de 40 mMol/L de ácidos biliares se presentaron mayores complicaciones fetales que en aquellas con concentraciones plasmáticas menores, siendo esta diferencia significativa. En consecuencia, una cifra plasmática de ácidos biliares >40 mMol/L define a las pacientes de alto riesgo (4,5). Los tiempos de coagulación también pueden estar prolongados por déficit de factores K dependientes y justificar la mayor susceptibilidad a la hemorragia post-parto. Siempre es necesario solicitar serología viral y serología inmunológica para descartar hepatopatías agudas, especialmente en los casos en que las transaminasas están muy elevadas. Cabe destacar que todos estos parámetros humorales son normales en la mujer embarazada sana, salvo la mencionada fosfatasa alcalina.
Diagnóstico por imágenes
La ultrasonografía no es de utilidad para el diagnóstico de la colestasis gravídica. Sí lo es para descartar la presencia de litiasis y medir la vía biliar. La colestasis gravídica se asocia a litiasis vesicular (cálculos de colesterol). Las primíparas con colestasis gravídica presentan un riesgo 2,7 superior de presentar colédoco-litiasis que las embarazadas sin colestasis gravídica (6).
Tratamiento
Los objetivos primordiales del tratamiento son: aliviar el prurito y prevenir las complicaciones fetales.
Antihistamínicos: pueden aliviar el prurito aunque generalmente no son efectivos.
Dexametasona: inicialmente utilizada para aliviar el prurito. Sus beneficios no pudieron ser demostrados en estudios controlados (7, 8).
Acido ursodesoxicólico (UDCA): es un acido biliar que ha sido ampliamente estudiado en la colestasis gravídica. En varios estudios abiertos se ha demostrado mejoría clínica y bioquímica con esta medicación. La dosis recomendada es de 15 mg/Kg/día. El mecanismo de acción es desconocido (9-12).
Colestiramina: es una resina que actúa a nivel intestinal fijando ácidos biliares, que son excretados por materia fecal. De esta manera se logra la extracción parcial de ácidos biliares de la circulación enterohepática evitando su absorción. La dosis es de 8 a 16 gr/día. Se considera de segunda línea, si es que persisten los síntomas a pesar del UDCA.
Pronóstico
El pronóstico materno es bueno aunque puede recurrir en embarazos posteriores. El follow-up alejado de estas pacientes debe ser evaluado ya que en embarazadas con antecedentes de colestasis gravídica se ha observado subsiguiente desarrollo de cirrosis y otras enfermedades biliares (13).
La colestasis gravídica implica riesgos para el feto. Hecho el diagnóstico se lo debe considerar como embarazo de alto riesgo. La complicación principal es la amenaza de parto prematuro debido al aumento de contractilidad uterina que tienen estos pacientes (14). Otra complicación temida es la muerte fetal súbita. El bienestar del feto se puede controlar mediante el monitoreo electrónico fetal y el doppler de las arterias fetales. Si la situación hace peligrar el bienestar fetal es necesario inducir el parto, independientemente de la edad gestacional. Cada caso es único, siendo necesaria la evaluación con el equipo perinatológico, según la infraestructura y recursos humanos de que se dispongan. Se ha descrito mayor incidencia de marcadores clínicos de asfixia intrauterina, tal como el teñido del líquido amniótico con meconio (25-45%) y el distress fetal (12-22%) (15,16).
Finalización del embarazo
Se debe controlar a la paciente con laboratorios semanales, valorando el perfil hepático y la respuesta al tratamiento. El parto es el tratamiento definitivo, pero no estaría indicado finalizar el embarazo antes de las 37 semanas a menos que las pruebas de valoración fetal indicasen alteración del mismo. La valoración fetal semanal con monitoreo cardiográfico desde la semana 34 hasta la inducción del parto en la semana 38 en los casos leves y en la semana 36 en casos severos conduce a una ligera reducción (no significativa) de la mortalidad perinatal comparada con controles (17).
Un estudio sueco propone adoptar una conducta expectante en los casos leves y sólo hacer monitoreo cercano con eventual inducción del parto en los casos severos, entendiendo los mismos como aquellos con sales biliares mayores a 40 mMol/L (18). El trabajo de parto debe ser monitorizado electrónicamente para evaluar la condición fetal.
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