En 1996 Bocquet y col usaron por primera vez el término rash o reacciones a drogas con eosinofilia con síntomas sistémicos.  Con una incidencia del 1 en 1000 a 1 en 10.000 exposiciones a drogas, el síndrome constituye una reacción a drogas severa siendo los anticonvulsivantes la causa más común. Además del rash de la piel, presenta fiebre, adenomegalias, anormalidades hematológicas, y compromiso de órganos internos.  Las anormalidades hematológicas incluyen eosinofilia, linfocitos atípicos, linfocitopenia, trombocitopenia, y linfocitosis.  Con respecto al compromiso de órganos internos principalmente afecta el hígado, pero también puede involucrar riñones, pulmones, corazón y páncreas.  La reacción ocurre aproximadamente dos a seis semanas luego del inicio de la terapia y puede persistir o empeorar luego de terminar la medicación.

Se reporta el caso de un síndrome de DRESS en un paciente que recibe un anticonvulsivante rufinamida.  Un derivado triazol aprobado en Estados Unidos en el 2008 como anticonvulsivante para convulsiones complejas. 

Reporte del caso:
Se presenta un niño de 10 años con rash generalizado de un día de evolución.  Presentaba convulsiones complejas que requirieron de múltiples medicaciones como levetiracetam (desde 2006), topiramato (desde 2006), y rufinamida 300 mg dos veces al día, comenzando 1 mes previo a su hospitalización en el 2011.  Había recibido y discontinuado lamotrigina en el pasado por el desarrollo de Stevens-Johson y fenobarbital por el desarrollo de un rash inespecífico.

El exámen físico reveló, pápulas rojas, levemente induradas, que coalescen formando placas y nódulos en mejillas y orejas.  Se observaban múltiples pápulas monomorfas, induradas y eritematosas con vesículas en brazos, abdomen, parte dorsal de las manos, palmas, piernas, pies, plantas, prepucio ventral, glande y escroto (fig 1).  Se observaba una placa eritematosa indurada alrededor del ano.  No presentaba erosiones ni compromiso de conjuntiva.  Se observaban varias máculas purpúricas en la parte anterior del paladar duro.  Presentaba linfadenopatía cervical izquierda que se generalizó a cervical bilateral en el curso de varios días (figs 2A y B).  La inmunofluorescencia directa de las vesículas cutáneas no reveló herpes simple ni infección por varicela.  En el laboratorio se observaba linfopenia 800 células /mm3.  La biopsia de piel en el flanco derecho reveló espongiosis con microvesículas e infiltrado linfohistiocitario perivascular con raros eosinófilos (fig 3).  La biopsia era compatible con dermatitis espongiótica con un componente de dermatitis de interfase, compatible con reacción por hipersensibilidad.

Figura 1. Múltiples pápulas monoformas, induradas y eritematosas con vesículas en palmas.
 

Figura 2A. Prominente linfadenopatía cervical izquierda.
Figura 2B.  Pápulas eritematosas en cara y pecho.

Figura 3.  Una biopsia del flanco derecho mostró espongiosis con microvesículas, infiltrados linfohistiocíticos perivasculares con raros eosinófilos.

Se diagnosticó síndrome de DRESS y se inició descenso de prednisona luego de 3 semanas con una dosis inicial de 1 mg/kg.  El rash, linfopenia y linfoadenopatía resolvieron en 3 semanas.  Aunque las convulsiones inicialmente se controlaron, al año retornaron esporádicamente.

Aunque no existe un gold estándar para el diagnóstico, el enfoque diagnóstico se realiza según los criterios RegiSCAR, desarrollados por Cacoub y col.  Usando el registro de reacciones cutáneas severas (SCAR), los casos se dividían como “no” (score menor a 2), “posible” (score 2-3), “probable” (score 4-5) o “definitivo” (score mayor a 5) caso de DRESS basado en los siguientes criterios: compromiso de piel, fiebre, linfoadenopatía, eosinofilia, linfocitos atípicos, compromiso de órganos internos, tiempo de resolución, y la posibilidad de otras causas.  El compromiso de piel consiste en lesiones eritematosas máculopapulosas que progresan a edema y dermatitis exfoliativa.

Un consenso japonés en el 2006 desarrolló un enfoque separado para formas serias de DRESS llamada Síndrome de hipersensibilidad inducida por drogas (DIHS).  El diagnóstico para DIHS típico requiere de los 7 criterios (atípico DIHS requiere de los 5 primeros): rash máculopapular desarrollado al menos 3 semanas luego de iniciar la droga, síntomas presentes 2 semanas post terminación de la droga, fiebre, elevación de las enzimas hepáticas, anormalidades de los leucocitos, adenomegalias, y reactivación del virus herpes 6.  La tabla 1 detalla los criterios diagnósticos para DRESS, DIHS y SJS.

Tabla 1. Criterios diagnósticos de DRESS, DIHS & SJS.

Acorde a los criterios diagnósticos RegiSCAR, el paciente se clasificó como “probable” porque la presencia de fiebre (0 punto), compromiso de piel (1punto), linfoadenopatía (1 punto), linfopenia (1 punto), resolución en 15 días (0 puntos), compromiso de órganos internos (1 punto) y exclusión de otras causas posibles (1 punto).  Serologías negativas para hepatitis A, B, C, Estafilococo aureus, Esteptococo piógenes, Clamydia y Micoplasma, ausencia de anticuerpos antinucleares descartaron otras causas como hepatitis virales, síndrome del shock tóxico, síndrome de la piel escaldada o enfermedades del tejido conectivo.

Otras posibles causas descartadas fueron el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y su forma más severa Necrólisis epidérmica tóxica (TEN), Eritema multiforme (EM), Pustulosis exantemática aguda generalizada (PEGA) y enfermedad de Kawasaki. 

Aunque la patogénesis de DRESS no se entiende completamente, varios mecanismos se han propuesto incluyendo la formación de metabolitos arene óxidos de las drogas anticonvulsivantes y la subsecuentes reacciones inmunológicas a estos metabolitos.  La reactivación del herpes virus humano (particularmente el HHV6 pero también CMV y EBV) y paramixovirus han sido implicados como factores contributorios en el desarrollo de DRESS.  Este síndrome puede tener un componente genético porque ocurre más frecuentemente en aquellos con ciertos tipos HLA.  Varias medicaciones se han identificado como eventos instigadores.  Las más comunes en órden de incidencia, incluyen la carbamazepina, allopurinol, sulfazalazina, fenobarbital, nevirapina, lamotrigina, fenobarbital, mexiletina, dapsona, y vancomicina. 

En general los anticonvulsivantes son los responsables de la mayoría de los casos, también se documentan otras drogas como antipsicóticos, antihipertensivos, antiarritmicos, antibióticos, hipolipemientes, opioides, quimioterápicos, bloqueantes H2, y antivirales. 

El principal tratamiento del DRESS consiste en la suspensión inmediata de la droga con suspensión paulatina de corticoides en un periodo de 3 a 4 semanas.  En escasos casos se utilizó la inmunoglobulina intravenosa como adyuvante al tratamiento con corticoides.  La resolución de los síntomas puede llevar 2 semanas luego de suspender la droga causal con un rango de 0.5-90 semanas de tratamiento antes de la recuperación total.

Aunque no existen ensayos controlados sobre la eficacia del tratamiento con corticoides en DRESS, es necesaria la acción inmediata, especialmente cuando hay compromiso de órganos internos, porque el síndrome tiene una mortalidad del 10%. 

En conclusión, se presenta un único caso de síndrome de DRESS relacionado con rufinamida.  Se considera apropiado agregar rufinamida a la lista de drogas asociadas con reacciones de hipersensibilidad amenazantes para la vida.

¿Qué aporta este artículo a la práctica dermatológica?.

El rash por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) es una reacción de hipersensibilidad a drogas potencialmente amenazante para la vida que se caracteriza por rash, fiebre, linfoadenopatía, anormalidades hematológicas y compromiso de órganos internos.  Inicialmente se utilizó el término en 1996 para referirse a una reacción idiosincrática a varias drogas, siendo las más comunes la carbamazepina, allopurinol, sulfasalazina, y fenobarbital
 
♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodríguez Rivello