| Introducción |
Los síndromes de hipersensibilidad son una familia heterogénea de trastornos mediados por mecanismos inmunológicos en respuesta a proteínas extrañas, más comúnmente drogas y agentes infecciosos.
Se han descripto cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad: mediada por inmunoglobulina E (tipo I), mediada por anticuerpos o citotóxicos (tipo II), mediada por complejos inmunes (tipo III), y de tipo retardado (tipo IV).
Luego de la sensibilización durante una exposición inicial, la re-exposición al antígeno provoca una respuesta inmune excesiva, que resulta en signos y síntomas cutáneos y sistémicos que caracterizan a los síndromes de hipersensibilidad.1 Se teoriza una predisposición genética subyacente que aumenta el riesgo de un individuo a tales procesos. La presentación de estas condiciones puede ser distinta en la población infantil. Mientras
muchas de estas enfermedades son benignas y autolimitadas, estas deben ser distinguidas de los trastornos con implicaciones sistémicas. Las presentaciones clínicas a menudo pueden ser características; sin embargo, las características superpuestas de muchas de estas afecciones pueden presentar un dilema diagnóstico.
Los dermatólogos son miembros críticos del equipo de atención médica con la experiencia para reconocer y diferenciar estos síndromes inusuales.
La presentación y revisión de este caso proporciona una visión general y actualización de los hallazgos clínicos, etiologías, histopatología, manejo y complicaciones de las reacciones de hipersensibilidad cutánea en lactantes. Se incluye un breve resumen de las reacciones adversas cutáneas severas a fármacos, pero el análisis exhaustivo de estas condiciones está fuera del alcance de esta revisión.
| Reporte de un caso |
Un varón de 12 meses de edad previamente sano se presentó en el departamento de emergencias con historia de un día de edema periorbitario, tumefacción y dolor de las extremidades, fiebre y exantema. El niño había tenido síntomas de vías respiratorias superiores durante varios días previos a su presentación y había recibido sus vacunas de los 12 meses el día anterior.
En el examen, el paciente estaba irritable, taquicárdico y febril con 39,4°C. Los hallazgos en la piel fueron notables por las placas eritematosas y purpúricas redondas a ovales anulares y targetoides que involucraban puntas de las orejas, mejillas, párpados, espalda, extremidades distales y glúteos. También se observó edema de pene, regiones periorbitales y rodillas. La rodilla izquierda estaba eritematosa y sensible con rango de movimiento limitado.
La evaluación de laboratorio fue significativa con aumento de fibrinógeno (18,4 μmol/l), proteína C-reactiva (876,2 nmol/l) y dímero D (75,6 nmol/l); prolongación del tiempo parcial de tromboplastina (35,1 segundos) y de la relación internacional normalizada (1,2); y anemia (hemoglobina 9,5 g/dl). El panel de virus respiratorios dio positivo para coronavirus.
La creatinina, las transaminasas hepáticas, el recuento de leucocitos y de plaquetas y los niveles de inmunoglobulina A estaban dentro de límites normales. Los hemocultivos periféricos fueron negativos, y el cultivo del aspirado de rodilla izquierda no reveló crecimiento bacteriano. Las imágenes de la rodilla izquierda mostraron inflamación de los tejidos blandos y edema subcutáneo sin derrame subyacente o anormalidad ósea.
El paciente fue diagnosticado con edema hemorrágico agudo de infancia (EHAI) dada su presentación clínica y los antecedentes previos de infección respiratoria superior y vacunación. Fue tratado con prednisolona 2 mg/kg durante 6 días debido a su presentación severa. Los síntomas resolvieron 2 semanas después de la presentación inicial. El examen físico y las alteraciones de laboratorio se normalizaron al mes.
| Edema hemorrágico agudo de la infancia |
El edema hemorrágico agudo de la infancia es una vasculitis leucocitoclástica cutánea rara que se presenta con púrpura, edema y frecuentemente con fiebre en niños típicamente entre 6 meses y 2 años de edad. Aunque la patogénesis no se comprende completamente, se cree que el EHAI es causado por una reacción de hipersensibilidad mediada por complejos inmunes (tipo III) en respuesta a infección, vacunación o ingesta de medicación.2
La presentación cutánea se caracteriza por edema doloroso de la cara y extremidades distales, y placas eritematosas y purpúricas de forma anular -rosetón-, o targetoide principalmente en mejillas, orejas y extremidades. A pesar de la apariencia dramática y el inicio rápido de la erupción, la fiebre tiende a ser de bajo grado y los pacientes en general se ven bien, aunque algunos están irritables.
Las manifestaciones extracutáneas son raras, pero se ha reportado afectación renal, gastrointestinal y articular.3 Los hallazgos de laboratorio en el EHAI son generalmente inespecíficos, aunque pueden observarse marcadores inflamatorios elevados, leucocitosis, y eosinofilia.
La histopatología muestra características de vasculitis leucocitoclástica con un infiltrado mixto de neutrófilos y eosinófilos; los estudios de inmunofluorescencia directa son típicamente negativos. El EHAI resuelve en varias semanas con tratamiento de sostén solo, y rara vez se repite.
| Púrpura de Schönlein-Henoch |
La Púrpura de Schönlein-Henoch (PSH), la vasculitis más común de la infancia, parece estar estrechamente relacionada con el EHAI.5 La PSH es una reacción de hipersensibilidad mediada por complejos inmunes (tipo III) asociada con una variedad de precipitantes presuntos pero no confirmados, incluida la infección por estreptococos del grupo A.6
Se presenta clásicamente con la tétrada de púrpura palpable, dolor en las articulaciones, dolor abdominal y glomerulonefritis; la presencia de fiebre es variable. El exantema puede ser inicialmente urticariano pero rápidamente se vuelve purpúrico, afectando preferentemente los glúteos y las extremidades inferiores. La PSH afecta principalmente a niños de entre 2 y 6 años de edad, pero se ha reportado ya a los 8 meses de vida.
Las manifestaciones sistémicas son comunes e incluyen síntomas gastrointestinales, articulaciones inflamadas sensibles y glomerulonefritis. Menos comúnmente puede ocurrir invaginación, ya que la vasculitis de la pared intestinal puede resultar en un punto de referencia patológico.8 La histología de rutina de las lesiones de la PSH demuestra una vasculitis leucocitoclástica.
La inmunofluorescencia directa destaca frecuentemente la deposición de IgA en las paredes de los vasos y/o glomérulos, pero este no es un criterio necesario para el diagnóstico. Los niveles séricos de IgA pueden estar elevados en hasta la mitad de los pacientes. El curso de la PSH es autolimitado, resolviendo dentro de las 8 semanas.6
La PSH parece ser más leve en los lactantes, con menos compromiso sistémico y excelente pronóstico; este grupo se presenta más comúnmente con edema y púrpura facial.7
Los objetivos del tratamiento son minimizar los síntomas, disminuir las complicaciones a corto plazo, y prevenir la insuficiencia renal crónica. Está indicada la atención multidisciplinaria en conjunto con Nefrología y Reumatología para manejar óptimamente la enfermedad de los órganos diana.6
| Enfermedad de Kawasaki |
Al igual que la PSH, la enfermedad de Kawasaki (EK) es una vasculitis pediátrica con manifestaciones cutáneas y sistémicas frecuentes. La EK probablemente representa una reacción inmune a un agente infeccioso en un individuo genéticamente susceptible. Se han implicado múltiples etiologías infecciosas, incluyendo el virus Epstein-Barr, Mycoplasma pneumoniae y el virus varicela zoster.
La incidencia de la EK es mayor en algunos grupos étnicos, como japoneses, chinos y coreanos, lo que respalda la susceptibilidad genética. La EK tiene un pico de incidencia entre los 13 y 24 meses de edad.
El diagnóstico requiere fiebre durante al menos 5 días acompañado por cuatro de los siguientes signos: conjuntivitis bilateral, cambios en la mucosa oral, cambios en las extremidades periféricas, exantema polimorfo y adenopatías cervicales. Los hallazgos acrales pueden incluir eritema, edema y descamación (generalmente retrasada), y la afectación oral se caracteriza por eritema mucoso, labios hinchados o fisurados, y una prominente lengua roja.
Las características del exantema generalizado son altamente variables, pudiendo tener morfología urticariana, escarlatiniforme, morbiliforme y dermatítica.10 La EK atípica y la EK incompleta, formas que son más comunes en lactantes, pueden desviarse de la presentación clásica, lo que requiere un alto índice de sospecha en esta población.11
Las alteraciones de laboratorio, incluyendo leucocitosis, anemia, trombocitosis, y reactantes de fase aguda elevados, pueden anunciar el compromiso sistémico. La complicación más temida de la EK es el aneurisma de la arteria coronaria; esto puede ocurrir en hasta el 20% de los pacientes en ausencia de tratamiento, y aún existe un riesgo significativo con el tratamiento.12
La aspirina y la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) son los pilares de la terapia, que debe iniciarse con prontitud.13 En comparación con los pacientes mayores, los lactantes son más propensos a desarrollar anormalidades de la arteria coronaria y es menos probable que respondan a la IgIV, lo que garantiza un umbral bajo para el tratamiento agresivo.11
| Síndrome de Sweet |
El Síndrome de Sweet, una dermatosis neutrofílica descripta más comúnmente en la población adulta, rara vez puede presentarse en lactantes con inicio agudo de placas y pápulas eritematosas y sensibles, a menudo asociadas con fiebre. Los casos más precoces reportados son en el primer mes de vida. Se cree que el síndrome de Sweet es una reacción de hipersensibilidad de tipo tardío
(tipo IV) a infección, medicamentos o malignidad; en la población infantil, se ha asociado más frecuentemente con infección bacteriana o viral de las vías aéreas superiores. En raras ocasiones, el síndrome de Sweet puede ser un signo de inmunodeficiencia o manifestación de enfermedad autoinflamatoria.14,15
La histopatología en el síndrome de Sweet demuestra edema dérmico, infiltrado predominantemente neutrofílico, y leucocitoclasia sin vasculitis verdadera.14
El diagnóstico se basa en satisfacer los criterios principales de presentación clínica e histopatología, con al menos dos criterios menores, que incluyen la presencia de infección gastrointestinal o respiratoria, antecedentes de vacunación previa, o enfermedad inflamatoria, malignidad o embarazo concomitante; malestar y fiebre; reactantes de fase aguda elevados como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C-reactiva; leucocitosis y neutrofilia en sangre periférica; y respuesta al tratamiento con corticosteroides sistémicos o yoduro de potasio.
La mejora rápida de los síntomas con el inicio de los corticosteroides sistémicos es un fuerte apoyo para el diagnóstico.16
Las manifestaciones cardíacas son una causa importante de morbilidad, incluyendo pericarditis, dilatación de los grandes vasos, enfermedad valvular e infarto de miocardio. La tasa de mortalidad es del 9% en la población pediátrica general, e incluso es aún mayor en lactantes y en aquellos con compromiso cardíaco.14
| Eritema multiforme |
El eritema multiforme (EM) se caracteriza por el inicio agudo de lesiones cutáneas targetoides distribuidas de forma simétrica, con compromiso mucoso variable. El EM es raro en lactantes, pero se ha descripto de forma tan temprana como los primeros meses de vida.17
La patogénesis implica una reacción inmune mediada por células e inducida por virus en individuos genéticamente susceptibles; el virus del herpes simple (VHS) es el precipitante más frecuente.
Las lesiones cutáneas aparecen inicialmente como máculas eritematosas a violáceas y evolucionan a la clásica placa targetoide compuesta por un anillo periférico eritematoso, con edema, y una zona parduzca central que anuncia la necrosis epidérmica, que puede progresar a vesículas o ampollas.
El compromiso de la mucosa cuando está presente afecta predominantemente los labios, la lengua y la mucosa bucal, con ampollas frágiles que se rompen rápidamente para revelar erosiones sensibles y costras en los labios.18
Los síntomas constitucionales generalmente se limitan a malestar generalizado, fiebre de bajo grado y molestias asociadas con la erupción. Las características histopatológicas incluyen una dermatitis de interfaz con degeneración de células epidérmicas basales, necrosis de queratinocitos y un infiltrado linfohistiocítico perivascular dérmico superficial.18
La mayoría de los episodios de EM curan en 2-3 semanas, pero las recurrencias pueden convertirse en cíclicas en un pequeño subconjunto de pacientes; se han descripto raros casos de este fenómeno en lactantes.19
El manejo incluye una evaluación cuidadosa para descartar infección sistémica y medidas de apoyo para el dolor, la mala ingesta oral y el cuidado de heridas. Se debe considerar la terapia profiláctica con medicación antiviral sistémica para pacientes con EM recurrente asociado a VHS.18
| Síndromes de hipersensibilidad urticarianos y tipo urticaria |
Un subconjunto de síndromes de hipersensibilidad cutánea puede ser agrupados por su presentación compartida con las urticarias o cuadros tipo urticaria. La urticaria es una reacción vascular cutánea dependiente de IgE caracterizada por edema dérmico (roncha) rodeado de eritema.
Las lesiones suelen estar bien definidas, de forma redondeada, anular, o geográfica, y a menudo son pruriginosas. Las pápulas y placas individuales resuelven característicamente dentro de las 24 horas, pero pueden continuar desarrollándose nuevas lesiones. Las lesiones tipo urticaria
se manifiestan de manera similar a la urticaria pero persisten más de 24 horas.
Se revisan a continuación la urticaria anular aguda, la reacción tipo enfermedad del suero, el eritema anular de la infancia, y la celulitis eosinofílica.
> Urticaria anular aguda
La urticaria anular aguda (UAA), también conocida como urticaria multiforme, describe un subtipo distinto de urticaria aguda observada más comúnmente en lactantes y niños en edad preescolar. Esta entidad puede ser confundida con el EM en base a la configuración dramáticamente anular de
las lesiones. Se cree que la UAA es el resultado de una reacción de hipersensibilidad alérgica que puede ser dependiente o independiente de IgE, en asociación con infección, medicación o inmunización.20 Los pacientes se presentan con placas policíclicas y anulares edematosas de color rosa a menudo con centro violáceo, que afectan el tronco, la cara y las extremidades.
El edema de la cara, manos y pies es particularmente prominente en los lactantes. Los pacientes generalmente se quejan de prurito, y la condición puede acompañarse de fiebre o dermografismo. Al igual que con la urticaria típica, las lesiones individuales de la piel tienden a resolverse en 24 horas, mientras que puede haber erupción continua de nuevas lesiones durante 1-2 semanas.
La histología es similar al de la urticaria aguda, que demuestra edema dérmico y escaso infiltrado perivascular e intersticial de neutrófilos y eosinófilos. La UAA se puede diferenciar del EM por la presencia de prurito en lugar de dolor, la ausencia de necrosis de la piel y ampollas, y la naturaleza transitoria de las lesiones individuales.20
El manejo del exantema se logra con antihistamínicos sistémicos; se justifica la evaluación de una posible fuente infecciosa precipitante y debe suspenderse cualquier fármaco implicado. Los corticosteroides en general se reservan para casos graves o refractarios.21
> Reacción similar a la enfermedad del suero
La reacción similar a la enfermedad del suero (RSES) se encuentra dentro del espectro de erupciones tipo urticaria, y a diferencia de la enfermedad del suero clásica no es una vasculitis verdadera.22 Como reacción de hipersensibilidad mediada por complejos inmunes (tipo III) descripta originalmente en el contexto de la exposición al cefaclor, la RSES también se ha relacionado con otros medicamentos, infecciones virales y vacunas.23,24
El exantema está compuesto por placas eritematosas, anulares, edematosas similares a las de la urticaria, aunque las placas generalmente evolucionan a un tono alilado o equimótico que puede persistir durante días o semanas, dando lugar al término "urticaria púrpura". Estos pacientes también presentan frecuentemente edema acral, linfadenopatía y artralgias, a menudo negándose a caminar; la presencia de fiebre también es variable.22
La notable irritabilidad de estos pacientes, la ausencia de prurito y la naturaleza fija de las lesiones individuales distingue a esta entidad de la UAA. La RSES puede presentarse a cualquier edad, con múltiples casos reportados en pacientes menores de 2 años.23
Los hallazgos de laboratorio pueden incluir leucocitosis, eritrosedimentación elevada, y proteinuria leve o hematuria; a diferencia de la verdadera enfermedad del suero, los niveles de complemento son normales.25 La histopatología está marcada por un infiltrado inflamatorio dérmico mixto y edema sin vasculitis.22
La RSES se maneja con la interrupción de cualquier medicamento predisponente con gradual resolución de los síntomas durante semanas o meses. El tratamiento de apoyo con antihistamínicos y el manejo del dolor son generalmente suficientes; sin embargo, se pueden considerar los corticosteroides sistémicos si los síntomas son severos.25
> Eritema anular de la infancia
El eritema anular de la infancia (EAI) es una condición exclusiva de la población infantil. Se caracteriza por erupciones cíclicas, asintomáticas, y autolimitadas de máculas eritematosas cercenadas. Las lesiones individuales resuelven después de 36-48 horas sin cicatrices.26 La histopatología revela un infiltrado linfocítico y eosinofílico perivascular moderado.27
La etiología es poco conocida; sin embargo, se ha reportado un caso de EAI asociado con colonización intestinal por Cándida.28 Se ha observado la resolución espontánea de los brotes a lo largo de 1 a 2 años.27 El EAI se puede distinguir de la UAA por la mayor duración de las lesiones individuales, la fiebre variable y la falta de edema o prurito.
> Celulitis eosinofílica
La celulitis eosinofílica, o síndrome de Wells, se caracteriza por un pródromo de prurito o ardor seguido de una erupción compuesta por placas eritematosas tipo urticaria o celulitis en tronco y extremidades, y rara vez en la cara.29 La etiología no está confirmada pero puede implicar una reacción de hipersensibilidad a infección, exposición a medicamentos, vacunación o mordedura de artrópodos, lo que resulta en degranulación de eosinófilos.30
La preponderancia de casos ocurre en adultos, pero se han reportado casos raros en lactantes.31 También se han descripto casos de síndrome de Wells congénito, que se presentan como nódulos subcutáneos poco después del nacimiento con las lesiones más clásicas apareciendo después de varios meses.32
La histopatología es característica, demostrando un infiltrado eosinofílico dérmico difuso con degranulación de eosinófilos (figuras de llama). Puede observarse eosinofilia periférica.31 Las lesiones agudas del síndrome de Wells se desvanecen en el transcurso de varias semanas, a menudo reemplazadas por atrofia e hiperpigmentación.
La recurrencia es común, pero en general el pronóstico es favorable. El tratamiento del factor precipitante puede ser suficiente, pero puede ser necesaria la terapia adicional con corticosteroides orales y/o tópicos.31
| Reacciones adversas cutáneas severas a fármacos |
> Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólisis epidérmica tóxica
El Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son los síndromes de hipersensibilidad con las manifestaciones cutáneas más graves, existentes en un espectro caracterizado por la extensión de la necrosis epidérmica.33 Estas condiciones son extremadamente
raras en lactantes.34 En esta población, el SSJ es la presentación más común y ocurre con mayor frecuencia en el contexto de uso de fármacos antiepilépticos.35 Los hallazgos en la piel pueden incluir lesiones targetoides, máculas eritematosas oscuras, y ampollas; el desprendimiento epidérmico puede ser espontáneo o provocado por presión lateral.33 El compromiso de dos o más superficies mucosas es una característica definitoria.
Los queratinocitos necróticos son el hallazgo principal en la histopatología.36 Más allá de las manifestaciones cutáneas y mucosas, el riesgo de disfunción sistémica, infección, desnutrición y dolor es prominente. Las complicaciones a largo plazo incluyen secuelas oculares, efectos dentales, cicatrices genitourinarias y enfermedad pulmonar.37
El primer paso en el tratamiento consiste en suspender el fármaco ofensivo y proporcionar un tratamiento de sostén intensivo multidisciplinario, generalmente mejor logrado en cuidados intensivos o unidad de quemados. Varios estudios retrospectivos pequeños no han podido demostrar el beneficio de los corticosteroides sistémicos o la inmunoglobulina intravenosa en niños con SSJ/NET.38,39 La ciclosporina y los inhibidores del factor de necrosis tumoral han demostrado ser prometedores en informes de casos y estudios preliminares en adultos.40
La erupción cutánea exfoliante difusa, el compromiso mucoso extenso y la lesión orgánica interna diferencia al SSJ/NET de las otras reacciones de hipersensibilidad cutánea discutidas anteriormente.
> Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos
El síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos (SHIF), también conocido como reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (o DRESS en inglés), se presenta como una erupción cutánea en el contexto de fiebre, eosinofilia y compromiso de órganos internos. En la población infantil, el SHIF/DRESS ocurre casi exclusivamente en el contexto del tratamiento antiepiléptico.41
Los hallazgos cutáneos se caracterizan por edema facial y una erupción pruriginosa y difusa de variable morfología que incluye eritrodermia morbiliforme, pustular, escarlatiniforme, urticariana, targetoide, o completa; la afectación de la mucosa es típicamente leve, en contraste con el SSJ/ NET.42 La histopatología del SHIF/DRESS es inespecífica.43
Las manifestaciones viscerales aparecen 2-6 semanas después del inicio, siendo la hepatitis la más común; la disfunción tiroidea se presenta como una secuela posterior.44 Además de la interrupción de la medicación ofensiva, los corticosteroides sistémicos históricamente han comprendido la base del tratamiento, pero trabajos recientes sugieren que los esteroides tópicos pueden ser efectivos y suficientes en pacientes con enfermedad limitada.45
> Pustulosis exantemática generalizada aguda
La pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) es la erupción de numerosas pústulas estériles pequeñas sobre un fondo de eritema difuso, típicamente en el contexto de fiebre, y raramente acompañado de síntomas sistémicos.
Las pústulas se resuelven con descamación prominente.46 Se han notificado muy pocos casos en lactantes y la psoriasis pustulosa debe considerarse fuertemente como un diagnóstico alternativo. La PEGA puede ser precipitada por medicamentos (más comúnmente antibióticos), infección o vacunación.47
La histopatología se caracteriza por exocitosis de neutrófilos, pústulas, edema dérmico papilar e infiltrado dérmico eosinofílico y neutrofílico.46 El tratamiento consiste en la discontinuación de la droga ofensiva y terapia de sostén, con resolución en 4-10 días. La terapia con esteroides tópicos también se ha reportado como beneficiosa en lactantes afectados.47
| Resumen |
Esta revisión de las reacciones de hipersensibilidad cutánea que afectan a los lactantes ilustran la amplitud de las condiciones y la diversidad de presentaciones consideradas dentro de esta categoría. Como hay mucha superposición en la presentación clínica, el diagnóstico preciso se ve facilitado por el reconocimiento de las similitudes y diferencias entre estas entidades.
Si bien muchas de estas condiciones son benignas y autolimitadas, otras pueden tener graves consecuencias, y el diagnóstico temprano es esencial para mejorar los resultados. Debe llevarse a cabo la evaluación de una infección incitante cuando sea apropiado, dado el estado de inmunocompromiso relativo de los bebés pequeños y la probabilidad de que muchas de estas entidades puedan ser desencadenadas por agentes infecciosos.
Dado que los efectos adversos de una terapia sistémica demasiado agresiva pueden superar los beneficios potenciales, el diagnóstico preciso ahorrará investigaciones y tratamientos innecesarios.
El dermatólogo desempeñará un papel fundamental al proporcionar la experiencia necesaria para reconocer estos síndromes raros y confirmar diagnósticos inciertos mediante biopsia de piel cuando esté indicado. Queda más trabajo por hacer, particularmente en la población infantil, para comprender mejor la fisiopatología y optimizar el manejo de estas condiciones raras.
| Comentario |
Los síndromes de hipersensibilidad son una familia heterogénea de trastornos mediados por mecanismos inmunológicos en respuesta a diversos estímulos proteicos, requiriendo una sensibilización previa a los mismos, y probablemente cierta predisposición genética.
Estas condiciones tienen una presentación variable en la población infantil y suelen ser benignas y autolimitadas; sin embargo, deben distinguirse de los trastornos con implicaciones sistémicas, sobre todo cuando la superposición de características presenta un dilema diagnóstico.
El abordaje multidisciplinario, con los dermatólogos cumpliendo un rol primordial, ayudará a lograr un diagnóstico temprano, lo que facilitará la implementación de un tratamiento oportuno y mejorará los resultados a corto y largo plazo.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol