Introducción y objetivos

El autismo se caracteriza por la presencia de trastornos de la comunicación y la interacción social, así como de conductas, actividades o intereses estereotipados y repetitivos. En general, dichos síntomas aparecen durante la primera infancia y generan un retraso del funcionamiento y la interacción social. Las consecuencias de estos síntomas pueden ser significativas, tanto para los pacientes como para sus familiares. La presencia de irritabilidad y otras conductas asociadas puede generar un nivel de malestar aun mayor y afectar significativamente el desarrollo social y académico del paciente.

Hasta el momento no se cuenta con fármacos aprobados para el tratamiento de los síntomas principales del autismo. No obstante, los síntomas secundarios, como la irritabilidad, pueden disminuir ante la indicación de una estrategia combinada, conductual y farmacológica. Los antipsicóticos atípicos son empleados en estos casos. De hecho, la risperidona y el aripiprazol se encuentran aprobados por la Food and Drug Administration para el tratamiento de los pacientes autistas con síntomas de irritabilidad.

De acuerdo con los resultados de 2 estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, de 8 semanas de duración, el aripiprazol resultó eficaz, seguro y bien tolerado, tanto en niños como en adolescentes autistas con irritabilidad. Los beneficios del aripiprazol se observaron ante el empleo de diferentes dosis y pudieron apreciarse mediante la aplicación de la Aberrant Behavior Checklist - Irritability (ABC-I). No obstante, estimó que era necesario contar con investigaciones que permitieran conocer la utilidad del tratamiento con aripiprazol a largo plazo.

Por esta razón, se llevó a cabo un estudio de 52 semanas de duración con el objetivo principal de evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento a largo plazo con dosis flexibles de aripiprazol en pacientes autistas con irritabilidad. El objetivo secundario fue evaluar la eficacia de dicho tratamiento. Los resultados correspondientes a la seguridad y a la tolerabilidad fueron informados en otra publicación. En el presente artículo sólo se describen los resultados acerca de la eficacia del tratamiento a largo plazo con aripiprazol.

Pacientes y métodos

El estudio fue abierto y multicéntrico y se llevó a cabo en niños de 6 a 17 años con diagnóstico de trastorno autista, que presentaban trastornos conductuales como irritabilidad, agitación y autoagresiones. El diagnóstico de autismo fue corroborado mediante la Autism Diagnostic Interview - Revised (ADI-R). Los participantes conformaron tres grupos.

El primero estuvo integrado por individuos que habían recibido placebo en uno de los estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, de 8 semanas de duración, mencionados con anterioridad.

El segundo grupo estuvo conformado por los pacientes que habían sido asignados al tratamiento con aripiprazol en dichos estudios. Finalmente, se incluyó un grupo conformado por individuos que no tuvieron participación en los estudios a corto plazo.

Los pacientes que habían recibido placebo o aripiprazol cumplían los criterios para participar en los estudios a corto plazo. Todos habían presentado un puntaje mayor o igual a 4 y a 18 en la aplicación de la escala Clinical Global Impressions - Severity (CGI-S) y de la ABC-I, respectivamente.

En cuanto al grupo de pacientes sin antecedentes de participación en los estudios a corto plazo, no se aplicó un criterio de inclusión definido por el puntaje de dichas escalas. No obstante, los pacientes debían tener trastornos conductuales pasados o actuales. Los sujetos que recibían aripiprazol interrumpieron el tratamiento antes del inicio del presente estudio a largo plazo.

Los participantes recibieron tratamiento abierto con 2 a 15 mg/día de aripiprazol por vía oral, en una toma diaria. La dosis inicial fue de 2 mg y se aumentó en forma paulatina hasta 5, 10 o 15 mg. Se permitió la modificación de la dosis según la eficacia y la tolerabilidad que presentaban los pacientes.

La eficacia del tratamiento con aripiprazol se evaluó mediante las subescalas de irritabilidad, aislamiento social, conducta estereotipada, hiperactividad y discurso inapropiado de la ABC. También, se aplicaron las escalas CGI-Improvement (CGI-I) y Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS). La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL).

Para evaluar la carga de los cuidadores se aplicó el Caregiver Strain Questionnaire (CGSQ). Las evaluaciones se llevaron a cabo en las semanas 1, 2, 4, 8, 14, 20, 26, 34, 42 y 52. Las escalas CGI-S y CGI-I se aplicaron en todas las consultas, la ABC-I se aplicó en la semana 4 y en todas las consultas posteriores, y el resto de las evaluaciones fueron efectuadas al inicio y al final del estudio.

Resultados

Participaron 330 individuos, de los cuales 244 habían sido incluidos en alguno de los 2 estudios a corto plazo efectuados con anterioridad. Seis pacientes habían recibido tratamiento con aripiprazol y lo interrumpieron al menos 9 días antes del inicio del estudio. El 60.3% de los pacientes completó las 52 semanas de estudio abierto. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al índice de cumplimiento del estudio. La suspensión tuvo lugar, principalmente, debido a la aparición de eventos adversos y fue menos frecuente entre los pacientes con antecedente de tratamiento con aripiprazol en comparación con el resto de los participantes. El 6.1% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a su falta de eficacia.

No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en términos de características demográficas. La media de edad fue de 9.6 años. El 79.7%, 87% y 71.2% de los pacientes tenían entre 6 y 12 años, eran de sexo masculino y de origen caucásico, respectivamente. El 57.9% de los pacientes había recibido antipsicóticos, psicoestimulantes, ansiolíticos y antidepresivos antes del inicio del estudio. El puntaje inicial de la subescala de irritabilidad de la ABC al inicio del estudio abierto entre los pacientes que no habían participado de los estudios anteriores o que habían recibido placebo o aripiprazol fue 23.2, 21.5 y 15, respectivamente.

Doscientos pacientes recibieron al menos una dosis de aripiprazol durante la última semana de estudio, en una dosis media de 10.6 mg/día. Además, de acuerdo con lo observado en la última consulta, el 38.2% de los pacientes recibía psicofármacos en forma concomitante, en especial, antidepresivos, psicoestimulantes y antiepilépticos. El tratamiento con sustancias destinadas a disminuir los síntomas extrapiramidales durante el estudio tuvo lugar en el 4.5%. Los agentes empleados fueron anticolinérgicos, beta bloqueantes y fármacos dopaminérgicos.

Los pacientes sin antecedentes de participación en los estudios a corto plazo o que habían recibido placebo durante estos ensayos presentaron una mejoría temprana del resultado de la ABC-I. Concretamente, la disminución del puntaje de dicha escala fue de 8 y 6.1 puntos, respectivamente. Dicha mejoría también se verificó en la semana 52 de seguimiento. Además, ambos grupos presentaron una mejoría del resultado de la escala CGI-S. El resultado de la escala CGI-I indicó el mantenimiento del alivio sintomático durante el tratamiento, tanto en los pacientes que no habían participado de los estudios anteriores como en aquellos que habían recibido placebo. Estos pacientes también lograron una mejoría del resultado de las subescalas de la ABC, de la CY-BOCS y del PedsQL. Finalmente, el resultado correspondiente al CGSQ indicó una disminución de la carga para los cuidadores.

Los pacientes que habían recibido aripiprazol en los estudios a corto plazo presentaron un puntaje constante en la escala ABC-I durante el tratamiento abierto. Esto indica que la mejoría obtenida ante la administración del agente en los estudios aleatorizados y controlados se mantuvo con posterioridad. En los estudios a corto plazo se obtuvo un resultado inicial de 28 a 30 puntos en la escala ABC-I entre los pacientes asignados al tratamiento con aripiprazol. Dicho resultado disminuyó entre 12 y 14 puntos una vez finalizadas las 8 semanas del estudio.

En general, no se observaron modificaciones significativas del puntaje de la escala CGI-S a las 52 semanas del estudio, aunque se verificó un puntaje más bajo al inicio del estudio abierto en comparación con el inicio de los estudios controlados. En cuanto al puntaje de la escala CGI-I, los resultados indicaron el mantenimiento del alivio sintomático. Dicha disminución fue acentuada en la mayoría de los pacientes tratados con aripiprazol.

La evaluación del resultado de las subescalas de la ABC al inicio de estudio abierto indicó que los pacientes que habían recibido aripiprazol durante los estudios a corto plazo obtuvieron un puntaje inferior en comparación con los pacientes que habían recibido placebo o que no habían participado en dichos estudios. Los pacientes con antecedente de tratamiento con aripiprazol presentaron una mejoría del puntaje de las subescalas de la ABC y de la CY-BOCS y un aumento del puntaje del PedsQL, que indicó una mejor calidad de vida. No obstante, no se verificó una mejoría general del puntaje del CGSQ entre los pacientes que habían recibido aripiprazol durante los estudios a corto plazo.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el tratamiento con aripiprazol se asoció con la disminución del nivel de irritabilidad en pacientes autistas. La mejoría fue temprana y se mantuvo durante las 52 semanas de tratamiento abierto, aunque el estudio no fue diseñado con el fin de evaluar el efecto preventivo del aripiprazol. Los resultados de la escala CGI-I también indicaron un alivio de la irritabilidad durante las 52 semanas del estudio. Asimismo, las ventajas del tratamiento con aripiprazol tuvieron lugar ante la evaluación de las diferentes subescalas de la ABC y de la calidad de vida. En consecuencia, se sugiere que la disminución de la irritabilidad resulta en una mejoría del funcionamiento cotidiano, tanto de los pacientes autistas como de sus familiares.

El aripiprazol fue bien tolerado a largo plazo y la frecuencia de interrupción vinculada con la aparición de eventos adversos fue del 10.6%. Los eventos adversos que generaron la mayoría de las suspensiones fueron la agresión y el aumento ponderal. Los eventos adversos más frecuentes durante el tratamiento a largo plazo incluyeron el aumento ponderal, los vómitos, el aumento del apetito y el insomnio, entre otros. Los síntomas extrapiramidales tuvieron lugar en el 15% de los pacientes, en tanto que los eventos adversos graves tuvieron una frecuencia del 2.7%. Se recomienda controlar el peso corporal en pacientes tratados con aripiprazol y aplicar una estrategia apropiada para revertir el aumento.

Entre las limitaciones del presente estudio se mencionan el diseño abierto y la inclusión de pacientes que recibían otros psicofármacos. También, se destaca la administración de dosis iniciales de aripiprazol de 2 mg/día aun en los pacientes que habían recibido dosis mayores en los estudios a corto plazo y la inclusión de una población principalmente masculina. Por último, los resultados no pueden generalizarse a los pacientes con otros trastornos generalizados del desarrollo.

Conclusión

La administración de aripiprazol en pacientes autistas de 6 a 17 años se asoció con la disminución del nivel de irritabilidad. Dicho beneficio tuvo lugar a largo plazo.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica