Introducción

Desde 1988, a los enfermos con síndromes coronarios agudos (SCA) se les indica aspirina con el propósito de reducir el riesgo de nuevos eventos isquémicos. Esta práctica se implementó a partir de la publicación del Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2), que comprobó que el tratamiento con 160 mg diarios de aspirina, desde las primeras 24 horas posteriores al inicio de los síntomas, reduce considerablemente el riesgo de nuevos infartos y de accidente cerebrovascular (ACV) no fatal, sin incrementos en el riesgo de hemorragia cerebral.

La eficacia de la aspirina se constató, posteriormente, en los enfermos con SCA específicos, por ejemplo, en los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) con elevación del segmento ST y en aquellos con angina de pecho inestable o IAM sin elevación del segmento ST. Sin embargo, en los primeros estudios, la dosis de aspirina fue muy variable, desde 75 mg por día hasta 325 mg diarios.

El Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) abarcó 18 624 enfermos con SCA, que fueron asignados al tratamiento con ticagrelor (un nuevo antagonista de los receptores P2Y12) o con clopidogrel (una tienopiridina de primera generación), en combinación con aspirina. La dosis de este último agente quedó a criterio del profesional tratante. El estudio demostró la superioridad del ticagrelor, respecto del clopidogrel, en términos de la reducción de nuevos eventos cardiovasculares.

Sin embargo, el ticagrelor fue menos eficaz en los sujetos estadounidenses. Un análisis posterior atribuyó estas diferencias a las dosis más altas de aspirina, utilizadas por los enfermos de ese país. En función de estos hallazgos, la Food and Drug Administration de los EE.UU. recomendó que el ticagrelor sólo sea utilizado en combinación con dosis bajas de aspirina, es decir, de 75 mg a 100 mg por día.

El prasugrel es una tienopiridina con eficacia similar a la del ticagrelor; de hecho, es un inhibidor más fuerte de los receptores P2Y12, respecto del clopidogrel. En el presente estudio, los autores determinaron si la dosis de aspirina afectó la evolución asociada con el prasugrel en el Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38).

Pacientes y métodos

El TRITON-TIMI 38 fue un estudio multicéntrico y a doble ciego efectuado en pacientes con SCA: de alto riesgo, con angina de pecho inestable o IAM sin elevación del segmento ST y enfermos con IAM con elevación del segmento ST que serían sometidos a intervenciones coronarias percutáneas. Los enfermos fueron asignados al tratamiento con prasugrel o clopidogrel. En el presente subestudio se incluyeron todos los enfermos reclutados en el TRITON-TIMI 38, libres de IAM, ACV y cirugía de derivación coronaria con injerto (CABG [coronary artery bypass grafting]) y sin hemorragia intensa, según los criterios Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) al momento del alta.

Todos los participantes del presente ensayo recibieron aspirina y una tienopiridina: prasugrel (dosis de carga de 60 mg y, luego, 10 mg por día) o clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguidos de 75 mg por día) durante 15 meses. La dosis de aspirina al momento de la intervención coronaria percutánea, durante la internación y al momento del alta la decidió el profesional a cargo del paciente. Sin embargo, se recomendó la utilización de una dosis de mantenimiento de 75 mg a 100 mg.

Durante los 450 días del estudio se compararon las variables evolutivas, en relación con el uso de clopidogrel o prasugrel más aspirina. Se consideró el parámetro principal combinado de análisis, que consistió en la mortalidad por causa cardiovascular, el IAM y el ACV. La restenosis del stent, definitiva o probable (según las pautas del Academic Research Consortium), fue un parámetro secundario de evaluación. Las variables principales de seguridad fueron los índices de hemorragia intensa (no relacionada con la CABG), de hemorragia leve y de hemorragia gastrointestinal. Los parámetros de eficacia y de seguridad los estableció un comité independiente, que aplicó los criterios especificados de antemano.

Fueron excluidos los enfermos de la cohorte total que presentaron alguno de los componentes del parámetro principal de evolución (mortalidad/IAM/ACV), CABG o hemorragia (n = 873) durante la internación índice; tampoco fueron incluidos los pacientes con restenosis del stent (n = 8) durante la internación y los enfermos para quienes no se dispuso de información acerca de la dosis de aspirina (n = 53). Por lo tanto, la cohorte para el presente análisis incluyó 12 674 enfermos tratados con dosis bajas o altas de aspirina (< 150 mg diarios y 150 mg o más por día, respectivamente). En los análisis de sensibilidad también se consideró la terapia con aspirina en dosis de 100 mg o menos y de más de 100 mg.

Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de Wilcoxon y de chi al cuadrado, según el caso. Mediante modelos de regresión de Cox se calcularon los hazard ratio (HR) y se compararon la eficacia y la seguridad del prasugrel, respecto del clopidogrel, en los enfermos tratados con dosis altas o bajas de aspirina. Los índices de eventos en el transcurso de los 450 días se estimaron con curvas de Kaplan-Meier. Se generaron índices de propensión (IP) para corregir según las diferencias basales. Por ende, la relación entre la dosis de aspirina y la evolución se calculó en los modelos con IP y en los grupos según la asignación al tratamiento.

Resultados

El 60% (n = 7 606) y el 40% (n = 5 068) de los 12 674 enfermos fueron asignados a dosis bajas de aspirina (DBA; < 150 mg diarios) y a dosis altas de aspirina (DAA; 150 mg por día o más), respectivamente, al momento del alta. En el grupo de DBA, el 50.4% (n = 3 831) fue asignado al tratamiento con prasugrel, en tanto que el 49.6% (n = 3 775) fue tratado con clopidogrel. En el grupo de DAA, los porcentajes correspondientes fueron del 50.3% y 49.7% (n = 2 549 y 2 519, respectivamente). La mayoría de los enfermos mantuvo la DBA o la DAA durante el seguimiento (94% a los 30 días, 92% a los 90 días, 90% a los 180 días, 89% a los 270 días y 87% a los 360 días).

En el TRITON-TIMI 38, las DAA se utilizaron con mayor frecuencia en los enfermos más jóvenes, en los pacientes con angina de pecho inestable o con IAM sin elevación del segmento ST, en los sujetos con antecedentes de IAM y en los enfermos sometidos a procedimientos de revascularización coronaria con stents liberadores de fármacos. La dosis de aspirina también varió considerablemente según la región geográfica: el 66% de los enfermos estadounidenses, en comparación con el 28% de los participantes de otros países, recibió DAA (p < 0.001). Para cada grupo de dosis de aspirina, los enfermos asignados a prasugrel o a clopidogrel fueron esencialmente similares.

Se identificaron diversos factores asociados con el uso de DAA, entre ellos, la región geográfica (OR: 5.19; p < 0.001) para los EE.UU., en comparación con otros países; los antecedentes de intervención coronaria percutánea (OR: 1.18; p = 0.015); la presión arterial sistólica (OR: 1.03 por cada aumento de 10 mm Hg; p < 0.001) y la utilización de aspirina al momento de la aleatorización (OR: 1.37; p = 0.013). En cambio, los factores asociados con el uso de DBA fueron la edad de 75 años o más (OR: 0.87; p = 0.023), la etnia blanca (OR: 0.76; p < 0.001), la mayor frecuencia cardíaca basal (OR: 0.96 por cada aumento de 10 latidos por minuto; p = 0.004) y el uso de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (OR: 0.87; p = 0.002), bivalirudina (OR: 0.73; p = 0.006) u otros agentes antitrombóticos (OR: 0.90; p = 0.04).

No se encontraron modificaciones en el efecto clínico del prasugrel, respecto del clopidogrel, en relación con la dosis de aspirina al momento del alta y el criterio principal de valoración (HR mortalidad/IAM/ACV: 0.78; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.64 a 0.95, para la aspirina en dosis inferiores a 150 mg diarios; HR mortalidad/IAM/ACV: 0.87; IC 95%: 0.69 a 1.10, para la aspirina en dosis de 150 mg o más; p para la interacción = 0.48) o la variable principal de seguridad (HR hemorragia mayor TIMI: 1.47; IC 95%: 0.97 a 2.21, para la aspirina en dosis < 150 mg diarios y HR hemorragia mayor TIMI: 1.58; IC 95%: 0.92 a 2.69, para la aspirina en dosis de 150 mg o más; p para la interacción = 0.84).

Si bien sólo se encontró una superioridad significativa para el prasugrel, respecto del clopidogrel, en la variable principal de eficacia en el grupo de DBA, los resultados siguieron la misma dirección observada en el estudio original.

Los pacientes asignados a prasugrel tuvieron índices más altos de hemorragia, en comparación con los enfermos que recibieron clopidogrel, independientemente de la dosis indicada de aspirina. Los análisis de sensibilidad mostraron los mismos resultados.

Discusión

El prasugrel superó en eficacia al clopidogrel en términos de la reducción del criterio principal de valoración que incluyó la mortalidad, el IAM y el ACV; también se asoció con menor riesgo de restenosis del stent

Los resultados del presente análisis, en el contexto del TRITON-TIMI-38, en pacientes con SCA, confirman la variabilidad importante en la dosis de aspirina, según la localización geográfica. De hecho, las DAA fueron utilizadas con mucha mayor frecuencia en los pacientes de los EE.UU., por motivos que todavía no se comprenden.

En segundo lugar, no se comprobó interacción significativa alguna entre la dosis de aspirina al momento del alta y los efectos clínicos del prasugrel, respecto de los del clopidogrel. El prasugrel superó en eficacia al clopidogrel en términos de la reducción del criterio principal de valoración que incluyó la mortalidad, el IAM y el ACV; también se asoció con menor riesgo de restenosis del stent en el grupo de DBA. El prasugrel, por otra parte, se vinculó con riesgo más alto de hemorragia, en comparación con el clopidogrel, independientemente de la dosis de aspirina, al momento del alta.

La mayor utilización de DAA en los EE.UU., señalan los autores, probablemente tenga que ver con las recomendaciones vigentes es ese país. Hasta hace poco tiempo, las recomendaciones del College of Cardiology y de la American Heart Association consideraban el uso de dosis altas de aspirina en el contexto de las intervenciones coronarias con stent, especialmente con stents liberadores de fármacos. En 2011, las guías se modificaron, de modo tal que actualmente se suelen utilizar dosis bajas de aspirina.

Los efectos de la aspirina dependen, en gran medida, de la dosis utilizada. En dosis bajas, de alrededor de 100 mg diarios, la aspirina inhibe en forma selectiva e irreversible la ciclooxigenasa (COX)-1, de modo tal que se asocia con menor síntesis de los distintos mediadores involucrados en la agregación de las plaquetas y en la reactividad vascular. El resultado final es la inhibición de la agregación plaquetaria y la vasodilatación. En dosis más altas (650 mg a 4 g por día), la aspirina también puede inhibir la COX-2, la isoforma inducible de la enzima, involucrada en la inflamación y el dolor.

Sin embargo, la relación entre la dosis y la respuesta es continua, de modo tal que la utilización de dosis más altas puede asociarse con mayor eficacia pero, también, con mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal, como consecuencia de la menor síntesis de prostaglandinas protectoras.

La aspirina también modifica la liberación de ADP (adenosine diphosphate) y la agregación plaquetaria, dependiente del ADP; estos efectos dependen de la dosis y son irreversibles. Por este motivo, las dosis más altas parecen asociarse con mayor posibilidad de interacciones farmacológicas con los antagonistas de los receptores para el ADP.

Sin embargo, los resultados del presente estudio no avalaron interacción alguna (favorable o desfavorable) entre el prasugrel y la dosis de aspirina; en cambio, en el estudio PLATO, la dosis de aspirina fue un determinante de los efectos del ticagrelor, otro fuerte inhibidor de los receptores de ADP P2Y12. Las diferencias probablemente obedezcan, al menos en parte, a los diferentes mecanismos de acción del prasugrel y del ticagrelor.

En el TRITON-TIMI 38, el prasugrel superó en eficacia al clopidogrel, sea cual fuere la dosis de aspirina; no se observaron interacciones entre el prasugrel y la aspirina en términos de la variable principal o secundaria de evaluación. El mismo patrón se constató para la variable de seguridad, es decir, que el prasugrel se asoció con mayor riesgo de hemorragia, independientemente de la dosis de aspirina.

Conclusiones

Los resultados del presente estudio confirmaron que la dosis de aspirina no afecta la evolución cardiovascular en los enfermos de alto riesgo, tratados con prasugrel o clopidogrel. Los autores concluyen que, a diferencia de la interacción observada entre la aspirina y el ticagrelor, no parece existir tal interacción cuando se utilizan simultáneamente aspirina y prasugrel.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científico