Introducción
Los factores genéticos y epigenéticos son sólo algunos de los determinantes de la aparición de depresión, en relación con el distrés psicosocial. La heterogeneidad es, incluso, más importante en la depresión de comienzo tardío (DCT) o en edades avanzadas de la vida, debido a la presencia de trastornos neurológicos, inmunitarios y endocrinos que también influyen en la depresión.
La hipótesis de la depresión vascular propone que la enfermedad cerebrovascular predispone o agrava los síndromes depresivos en los sujetos de edad avanzada. En el presente artículo se resumen los mecanismos por los cuales la enfermedad cerebrovascular afecta los circuitos neurales e influye en la aparición y en la evolución de la depresión.
Lesiones de la sustancia blanca, hiperintensidades de la sustancia blanca y depresión vascular en la resonancia magnética nuclear.
Las hiperintensidades de la sustancia blanca (HSB) son las lesiones que caracterizan la depresión vascular en las imágenes ponderadas en T2 o con la secuencia FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) en la resonancia magnética nuclear (RMN). Las HSB se observan en los sujetos de edad avanzada y en los enfermos con factores de riesgo cerebrovascular, por ejemplo, diabetes, enfermedad cardíaca e hipertensión arterial. La disfunción vascular es un determinante principal en la aparición de las HSB, ya que estas lesiones son sensibles a la isquemia transitoria. Incluso más, muchas HSB tienen un origen isquémico.
La DCT se caracteriza por la presencia de HSB más importantes, las cuales representan criterios diagnósticos en la RMN. La edad al momento del primer episodio de depresión tiene una relevancia decisiva en este sentido; de hecho, los enfermos con depresión de comienzo después de los 50 años tienen HSB más graves y mayor deterioro cognitivo. Sin embargo, los pacientes con depresión de inicio a edades más tempranas también tienen un riesgo sustancialmente más alto de presentar enfermedad cerebrovascular, accidente cerebrovascular y depresión vascular en años posteriores de la vida.
En las personas sin depresión, las HSB periventriculares se asocian más fuertemente con el deterioro cognitivo, respecto de las lesiones profundas; las diferencias probablemente se vinculen con la densidad de fibras largas de asociación con las conexiones corticales-subcorticales. Sin embargo, en ocasiones, la distinción entre las HSB periventriculares y las HSB profundas sólo es arbitraria, ya que ambas reflejan el volumen total de HSB. Algunos grupos encontraron una vinculación entre la DCT y las HSB en el lóbulo frontal y en los lóbulos temporales.
Diversos grupos revelaron una relación entre la gravedad de las HSB y la disfunción de circuitos motores, cognitivos y afectivos. Los pacientes con HSB graves presentan, además, hiperactivación de las regiones límbicas en circunstancias especiales.
Los estudios anatomopatológicos mostraron que las HSB se caracterizan por la desmielinización perivascular, la aterosclerosis, la isquemia, la gliosis y la pérdida parcial de mielina y axones. En general, las HSB profundas y confluentes, no así las lesiones periventriculares, parecen relacionarse con los procesos isquémicos.
Se ha visto que las HSB, en los sujetos con DCT, habitualmente son secundarias a la isquemia. Estas lesiones, por lo general, se localizan en la corteza dorsolateral prefrontal, pero no en la corteza cingulada o en el lóbulo occipital. La mayor expresión de moléculas de adhesión celular en la corteza dorsolateral prefrontal avala la interacción entre los procesos vasculares e inflamatorios, en el origen de la DCT.
Sin embargo, diversos trabajos sugirieron que la DCT también puede aparecer en ausencia de anormalidades vasculares significativas. Los datos en conjunto confirman la importante heterogeneidad en los trastornos anatomopatológicos vinculados con la DCT.
Síndrome de disfunción ejecutora y depresión y deficiencias cognitivas en la DCT
El síndrome de disfunción ejecutora y depresión (SDE/D) podría reflejar las anormalidades en las redes frontales, secundarias al envejecimiento y a los trastornos vasculares. Las alteraciones de la función ejecutora y del estado de ánimo son características en los pacientes con depresión y enfermedad vascular. La función ejecutora, dependiente de dominios frontales, abarca la atención selectiva, la inhibición de la respuesta y la monitorización del desempeño; todos estos trastornos son comunes en los pacientes con DCT. Asimismo, en diversos estudios, la disfunción ejecutora predijo una respuesta desfavorable al tratamiento antidepresivo.
Los pacientes con DCT presentan otras deficiencias neurológicas, por ejemplo, en la memoria episódica, en las capacidades visuales y espaciales y en la velocidad del procesamiento. Si bien el desempeño cognitivo suele mejorar en respuesta al tratamiento antidepresivo, la recuperación por lo general no es total.
Las deficiencias cognitivas se vinculan con la disfunción vascular, en los sujetos sin depresión. Los trabajos longitudinales demostraron que la progresión de las HSB se correlaciona con la declinación cognitiva. El compromiso de tractos específicos se vincula, también, con deficiencias cognitivas particulares.
Depresión vascular y evolución de la depresión
En numerosos estudios, la disfunción ejecutora predijo la respuesta desfavorable a la terapia antidepresiva y el riesgo de recaídas. En la mayoría de los estudios se aplicó la Mattis Dementia Rating Scale Initiation-Perseveration (I/P), un instrumento apto para la valoración integral de diversas funciones ejecutoras.
En un metanálisis reciente, la I/P fue el único parámetro que predijo la respuesta o la falta de respuesta al tratamiento con antidepresivos. Los resultados en conjunto sugieren que la preservación de la organización semántica es decisiva, en términos de la remisión en el contexto del tratamiento antidepresivo; sin embargo, las anormalidades en la inhibición de la respuesta también determinan la evolución.
Los hallazgos de los estudios que analizaron las relaciones entre la menor respuesta aguda a los antidepresivos y la gravedad de las HSB han sido heterogéneos. La mayoría de los trabajos fue de diseño transversal; sin embargo, dado que estas lesiones son progresivas, el índice de cambios sería un parámetro más útil, en términos de la predicción evolutiva. Por ejemplo, en dos cohortes de enfermos con DCT, el incremento del volumen de las HSB a los dos y a los cuatro años se asoció con ausencia de remisión o con recidivas.
En los trabajos, por lo general, las mediciones cognitivas anticiparon mejor la respuesta a los antidepresivos, respecto de las HSB. Otros indicadores de la integridad de la sustancia blanca han sido vinculados con la respuesta a la terapia. En los análisis de las regiones de interés, la baja anisotropía fraccional (AF) en el cuerpo calloso, en la corona radial superior izquierda y en el fascículo longitudinal inferior derecho se asoció con índices más bajos de remisión.
En otros estudios, en cambio, la mayor AF de la sustancia blanca prefrontal predijo el fracaso terapéutico. En los sujetos de edad avanzada con depresión, la AF en las regiones frontolímbicas se vincularía con los polimorfismos en el gen del transportador de la serotonina (5-HTLPR).
Genes de riesgo vascular en la depresión
Diversos estudios sugirieron correlaciones entre los polimorfismos de los genes BDNF, APOE y 5-HTLPR. La variabilidad genética en el sistema renina-angiotensina (SRA) también influye en el riesgo de depresión. El SRA regula la presión arterial; los polimorfismos en los genes de este sistema aumentarían el riesgo de depresión, mediante la modulación de monoaminas o la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.
Los estudios que evaluaron la influencia de los polimorfismos de inserción y deleción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en adultos con depresión y en el comportamiento suicida mostraron resultados dispares.
Las variaciones del SRA también se vinculan con diferencias en la estructura y en la función cerebral; por ejemplo, algunos trabajos demostraron asociaciones entre las variantes de la ECA y del gen del receptor tipo 1 de la angiotensina II y los trastornos de la estructura frontotemporal. Los polimorfismos del SRA también determinarían la respuesta al tratamiento antidepresivo.
Hipótesis etiopatogénicas
Según el modelo de Alexopoulos, la expresión clínica de la DCT se vincula con anormalidades de la actividad cerebral en los circuitos cognitivos y afectivos, con reducción del metabolismo en las regiones corticales dorsales y con hipermetabolismo en las estructuras límbicas ventrales. Los cambios neurobiológicos asociados con la edad y con el estrés contribuyen a que tengan lugar dichas alteraciones.
Los factores etiopatogénicos deben alcanzar, sin embargo, un determinado umbral, por encima del cual, la relación entre la vulnerabilidad para la depresión y la disfunción frontolímbica es lineal. Cuando se alcanza un segundo umbral de gravedad, los efectos sobre los circuitos emocionales son mayores y aparecen los síntomas cognitivos y afectivos. En este punto, la relación puede ser lineal o curvilínea. Este modelo es útil también para explicar los síndromes mixtos.
Las HSB son marcadores de daño isquémico; sin embargo, las lesiones vasculares pueden ocurrir tanto en la sustancia blanca como en la sustancia gris y pueden no ser visibles en los estudios de imágenes convencionales. La gravedad de las lesiones de la sustancia blanca y la magnitud de sus efectos sobre los circuitos afectivos y cognitivos determinan, en parte, la predisposición individual a los episodios de depresión. Las HSB pueden ser, además, un indicador de la gravedad de la enfermedad vascular subyacente que afecta los circuitos neurológicos.
En el contexto de la hipótesis de los síndromes de desconexión, la isquemia y las lesiones de la sustancia blanca participan en la depresión al comprometer las conexiones neurales entre aquellas regiones involucradas en la función cognitiva y en el estado de ánimo.
En este modelo, el daño focal de tractos y circuitos neurales y específicos asume una importancia decisiva, al afectar la conectividad funcional y estructural. Los estudios recientes demostraron que la DCT se asocia con HSB más grave en áreas específicas, por ejemplo, en el haz cingulado, el fascículo uncinado y el fascículo longitudinal superior.
Estos hallazgos fueron confirmados en los estudios de imágenes por tensor de difusión (DTI, por sus siglas en inglés), con los cuales es posible conocer la microestructura de la sustancia blanca. Los cambios en la DTI reflejan trastornos en la integridad de la mielina, incluso la desmielinización secundaria a la enfermedad cerebrovascular y a la inflamación.
Las lesiones de la sustancia blanca en tractos específicos también generan modificaciones en la DTI, especialmente en el fascículo uncinado, en el haz cingulado, en la radiación talámica anterior y en el fascículo longitudinal superior; las lesiones en las dos primeras localizaciones son particularmente importantes en la DCT, por su participación en la función cognitiva y en el procesamiento emocional.
El envejecimiento se caracteriza por ser un estado proinflamatorio; la activación inmunitaria es una característica de la depresión y puede precipitar síntomas depresivos. Los trastornos en la regulación del sistema inmunitario promoverían la aparición de síntomas afectivos y cognitivos en la DCT.
Se ha visto que la administración de ciertas citoquinas o la inducción de inflamación periférica se asocian con una respuesta inflamatoria, la cual se correlaciona con la fatiga, la lentitud en la reacción y los trastornos del estado de ánimo. Los pacientes con depresión, independientemente de la presencia de enfermedades clínicas, presentan un aumento de las citoquinas proinflamatorias y una disminución de las citoquinas antiinflamatorias.
Las primeras afectan la neurotransmisión mediada por monoaminas; en consecuencia los niveles de triptófano y serotonina disminuyen, en tanto que la concentración de los catabolitos deletéreos del triptófano aumenta y ocasiona daño del hipocampo. Ciertas citoquinas, por ejemplo, la interleuquina (IL) 1-beta disminuye los niveles extracelulares de serotonina, al activar los sistemas de transporte. Las citoquinas proinflamatorias alteran la función de los receptores para los glucocorticoides.
Los polimorfismos genéticos asociados con mayor síntesis de citoquinas proinflamatorias contribuyen a la aparición de depresión y DCT. El envejecimiento se asocia con anormalidades de la función inmunitaria; en las personas adultas, la mayor concentración de citoquinas proinflamatorias se asocia con deterioro cognitivo, menor función ejecutora y menor desempeño de la memoria, entre otras anormalidades. Los niveles de la IL-6 y de la proteína C-reactiva se vinculan con HSB más graves.
El tratamiento antidepresivo puede motivar una reducción de los niveles de las citoquinas proinflamatorias y un aumento de las citoquinas antiinflamatorias. Un metanálisis reciente demostró que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina reducen la concentración de la IL-6, de la IL-1 beta y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). A la inversa, ciertos antiinflamatorios tienen propiedades antidepresivas. El estado de inflamación también se asocia con los procesos neurodegenerativos; sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, los antiinflamatorios no resultaron eficaces.
Según la hipótesis de la hipoperfusión, los trastornos vasculares y la reducción del flujo sanguíneo cerebral comprometen la función cerebral regional y motivan síntomas afectivos y cognitivos. El flujo sanguíneo cerebral depende de interacciones locales entre las neuronas, la glía y la vasculatura.
La vasoconstricción y la vasodilatación de las arterias cerebrales se relacionan con los cambios en la presión arterial, de modo tal que la perfusión cerebral se mantiene estable. Este fenómeno, sin embargo, está comprometido en los sujetos con enfermedades vasculares, hipertensión arterial, diabetes y aterosclerosis. Todos ellos se asocian con hipertrofia de la pared de los vasos, reducción de la luz vascular, menor distensibilidad y disfunción endotelial, más importantes todavía en los enfermos con DCT.
La reducción del flujo sanguíneo cerebral compromete la síntesis de proteínas esenciales para el procesamiento cognitivo y para el mantenimiento de la integridad de la función cortical. La disminución leve del flujo sanguíneo cerebral puede motivar cambios cognitivos sutiles, en tanto que la reducción más importante se asocia con daño isquémico. La sustancia blanca subcortical es particularmente vulnerable a estos cambios, debido a que está vascularizada por arteriolas terminales, con escaso flujo colateral.
Los pacientes con HSB más graves tienen reducción del flujo sanguíneo cerebral en la sustancia blanca y en la sustancia gris. La tomografía computarizada por emisión de positrones, la tomografía computarizada por emisión de fotón único y la RMN revelan diferencias en el flujo sanguíneo cerebral en los adultos con depresión. Si bien la edad avanzada per se se asocia con reducción del flujo sanguíneo cerebral frontotemporal, en la DCT, el trastorno es más grave y afecta, también, la corteza prefrontal lateral y medial y las estructuras subcorticales y temporales. Las deficiencias en la corteza prefrontal dorsolateral pueden mejorar con el tratamiento antidepresivo, en tanto que la disminución de la perfusión en otras áreas no suele responder favorablemente.
Papel de los factores de riesgo vascular en la DCT
Los factores de riesgo vascular y los hallazgos radiológicos frecuentemente se asocian con la DCT; además, en la DCT son comunes las deficiencias cognitivas de múltiples dominios, en relación con la gravedad de las HSB. El deterioro cognitivo predice la respuesta al tratamiento antidepresivo. Si bien, las HSB no predicen la respuesta a la terapia, la enfermedad progresiva se asocia con evolución más desfavorable.
Según los autores, la inflamación, la hipoperfusión y los trastornos de la conectividad serían los tres procesos fisiopatogénicos involucrados en la DCT, en forma independiente o conectados unos con otros. Por su parte, los mismos factores genéticos, epigenéticos y ambientales que participan en la depresión en los sujetos más jóvenes predispondrían a la DCT.
Las anormalidades en el metabolismo de la homocisteína, en el sistema simpático suprarrenal y en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal también estarían involucradas. La mejor comprensión de todos estos procesos contribuirá, sin duda, en la creación de nuevos abordajes terapéuticos. Se ha visto que el etanercept, un antagonista de los receptores del TNF-a, y que el celecoxib, un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, reducen los síntomas depresivos en los pacientes con trastornos inflamatorios.
Los ácidos grasos omega-3 ejercen efectos antiinflamatorios y modulan la neurotransmisión mediada por monoaminas. Por último, los fármacos que modulan el SRA mejoran la perfusión cerebral y podrían mejorar el deterioro cognitivo. Posiblemente, en un futuro cercano, éstos y otros agentes sean introducidos para el tratamiento de la DCT y, especialmente, de la enfermedad que no responde a la terapia con los antidepresivos convencionales.
Conflicto: El doctor Alexopoulos recibió honorarios de la industria farmacéutica por diferentes conceptos.
Patrocinio: El estudio fue subsidiado por el NIH.
♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica