El tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos no es el trabajo más glamoroso en la medicina. Pero estas infecciones - que van desde la celulitis al absceso  a menudo acompañadas de fiebre y otros signos de enfermedad sistémica - producen cerca de 900.000 ingresos hospitalarios al año en los Estados Unidos, por lo que su abordaje es esencial.

Con la aparición de cepas de estafilococos resistentes a Meticilina (Staphylococcus aureus MRSA) en la comunidad en los últimos años, junto con la toxicidad y la inconveniencia de las opciones antibióticas existentes - muchos de los cuales requieren de una dosificación intravenosa dos veces al día, por ejemplo, la vancomicina - hay una verdadera necesidad de nuevas terapias.

El papel del tratamiento con antibióticos, además de la incisión y el drenaje, en el tratamiento de pequeños abscesos cutáneos es una cuestión no resuelta que está bajo investigación activa. La evaluación del efecto de los antibióticos en el tratamiento de los grandes abscesos y de la celulitis ha sido un reto.

Existe la necesidad de datos controlados con placebo en los que basar un margen de no inferioridad para los ensayos clínicos para registrar nuevos fármacos de acuerdo con la orientación reciente de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) se requiere que el área de la infección de la piel sea más grande que en términos históricos y que los abscesos sean de tamaño y complejidad considerable.

El punto central de esta guía actualizada fue un enfoque en la identificación de una eficacia cuantificable y reproducible como punto final que mostró sensibilidad al efecto del fármaco, proporcionando así una justificación para la no inferioridad.

Los estudios históricos de Snodgrass y Anderson que comparaban el tratamiento antibiótico con el estándar de atención fueron citados por la FDA como una demostración de un efecto del tratamiento sobre el placebo con el uso de tanto la ausencia de fiebre como la estabilización en el tamaño de la zona infectada durante la terapia como puntos finales.

Nuevos ensayos clínicos con antibióticos

Dos artículos recientes en The New England Journal of Medicine ofrecen noticias esperanzadoras sobre un curso potencialmente menos gravoso para el tratamiento de los aproximadamente 15 millones de infecciones de piel y tejidos blandos que se producen cada año en los EE.UU.

Ambos estudios prueban fármacos cuyo mecanismo de acción es similar al de la vancomicina  - el más corriente en nuestro arsenal terapéutico para las infecciones de la piel y de los tejidos blandos-.

Estos antibióticos semisintéticos, llamados dalbavancina y oritavancina, hacen su trabajo mediante el bloqueo de los pasos mediante los cuales las bacterias gram-positivas tales como los estafilococos crean sus paredes celulares. Debido a que los medicamentos tienen una vida media más larga que permite una dosificación semanal, que podría ser una opción deseable para los pacientes y para los proveedores de servicios de salud al superar la carga de la doble de la dosis diaria de un antibiótico por vía intravenosa.

Once-Weekly Dalbavancin versus Daily Conventional Therapy for Skin Infection
Single-Dose Oritavancin in the Treatment of Acute Bacterial Skin Infections

Dalbavancina

Dalbavancina es un agente antibiótico lipoglicopéptido con actividad in vitro e in vivo contra patógenos gram-positivos, incluyendo una concentración inhibitoria mínima (CIM) requerida para inhibir el crecimiento de 90% de los microorganismos aislados (CIM90) para Estafilococo aureus de 0,06 mg por mililitro.

Dalbavancina tiene una vida media terminal de 2 semanas, relacionadas en parte con el 93% de unión a las proteínas. Es más eficaz en modelos animales cuando se administra como dosis mayores en comparación con dosis más pequeñas y más frecuentes.

Las pruebas de Fase 1 de dosificación de una vez a la semana mostraron concentraciones plasmáticas libres totales y calculadas medias que estaban por encima de la concentración bactericida para Estáfilococo Aureus durante 7 a 14 días. La eficacia se demostró en un programa de desarrollo para su registro (llevado a cabo para apoyar la revisión de la regulación y la aprobación para la comercialización) que incluyó cuatro ensayos que incluían a 1086 pacientes con infecciones de la piel.

Resultados: Los resultados muestran que para el tratamiento de la infección bacteriana aguda de piel y estructuras vecinas, la eficacia de dalbavancina administrada una vez por semana no era inferior a la de un régimen antibiótico de vancomicina dos veces al día convencional.

El ensayo buscó el criterio principal de valoración (punto final) de la cesación de la propagación de la infección y la ausencia de fiebre y también demostró un efecto del tratamiento coherente con respecto a una reducción en el área de la infección de 20% o más.

Los resultados fueron consistentes en el nuevo punto final temprano y con los puntos finales posteriores tradicionales. Del mismo modo, los resultados fueron sólidos en pacientes con gran absceso, celulitis o infección de la herida; en aquellos con Estáfilococo Aureus, incluyendo MRSA, o infección por Estreptococo Piogens; y en los tratados en forma ambulatoria.

Los pacientes incluidos en el estudio estaban lo suficientemente enfermos como para requerir terapia intravenosa y derivación hospitalaria o ingreso y tenían una alta tasa de fiebre con una superficie media mayor de infección de la piel que la de los pacientes incluidos en dos ensayos registrationales de infección bacteriana aguda de la piel. Aproximadamente el 50% de los pacientes de nuestro estudio cumplió con los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Oritavancina

Oritavancina es un antibiótico lipoglicopéptido con tres mecanismos de ación que resultan en actividad bactericida dependiente de la concentración clínicamente relevante contra patógenos Gram positivos. Oritavancin tiene una vida media terminal prolongada y se excreta sin cambios por la orina y las heces. No es necesario ajustar la dosis en función de la edad o de la función renal o en pacientes con deterioro moderado de la función hepática.

En dos ensayos anteriores de fase 3 de oritavancina para el tratamiento de las infecciones bacterianas agudas de la piel y de las estructuras adyacentes en los cuales se administró oritavancina una vez al día durante 3 a 7 días, los datos acumulados no proporcionaron pruebas sustanciales de su eficacia general ni en el subgrupo de pacientes infectados con MRSA.

Dado que el perfil farmacocinético - farmacodinámico de oritavancina permite el tratamiento de dosis única. el estudio de fase 3 que se presenta aquí fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis única de oritavancina en comparación con un régimen de vancomicina de dos veces al día durante 7 a 10 días en adultos con infecciones bacterianas de la piel.

El estudio SOLO I fue un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, diseñado para comparar la eficacia y seguridad de una dosis intravenosa única de oritavancina con la administración intravenosa de vancomicina durante 7 a 10 días en adultos con infecciones bacterianas agudas de la piel (infección de heridas, celulitis o absceso cutáneo importante).

El diseño del estudio fue consistente con las guías actuales para los criterios de elegibilidad, los criterios de valoración, métodos de evaluación y los márgenes de no inferioridad. El protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional o comité de ética de cada centro participante, y todos los pacientes firmaron siempre el consentimiento informado por escrito.

El estudio se llevó a cabo desde enero de 2011 hasta noviembre de 2012. Los participantes se sometieron a la asignación al azar en una proporción de 1:1 para recibir una dosis intravenosa única de 1.200 mg de oritavancina seguido de placebo administrado por vía intravenosa o una dosis intravenosa de vancomicina (1 g, o 15 mg por kilogramo de peso corporal) cada 12 horas durante 7 a 10 días.

Comentarios

Pero, ¿funcionan tan bien como nuestros pilares fundamentales del tratamiento? Para abordar esta cuestión, el Dr. Boucher y sus colegas reclutaron a más de 1.200 pacientes con celulitis, absceso o infección de heridas asociadas con eritema y drenaje o hinchazón, junto con al menos un signo de infección sistémica, como fiebre o recuento elevado de glóbulos blancos.

Estos pacientes recibieron tres días de vancomicina intravenosa seguidos de linezolid oral durante 10 a 14 días, o el fármaco de estudio - dalbavancina - como una infusión intravenosa el primer día y otra vez en el día ocho. En general, los pacientes asignados al azar a dalbavancina tuvieron las mismas probabilidades de tener una respuesta en su celulitis a los que recibieron la dosis intravenosa diaria de vancomicina y una semana de pastillas diarias.

En un documento adjunto describe resultados similares con la oritavancina. En este estudio, dirigido por el Dr. Corey y sus colegas, casi 1.000 pacientes con celulitis, absceso o infección de la herida recibieron oritavancina en una dosis única, o un curso de 7 a 10 días de vancomicina intravenosa  dos veces al día. Una vez más, los que recibieron el fármaco en dosis única tuvieron las mismas probabilidades para su infección de disminuir de tamaño en los primeros días y regresar por completo tras el curso del tratamiento.

Si bien estos resultados son prometedores, no es el momento de decirle adiós a la vancomicina para infecciones de piel y tejidos blandos todavía, escribe el Dr. Henry Chambers, quien dirige la División de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de California en San Francisco, en un editorial acompañante. Señala que ambos estudios eran ensayos de no inferioridad, lo que nos permite concluir que las drogas no son significativamente peores que la vancomicina, pero no prueban que sean más eficaces.

Si bien no se detectaron problemas de seguridad durante el período de monitoreo de estudio, se evaluaron sólo un pequeño número de pacientes y los efectos de la medicación pueden persistir por lo que no sabemos si pueden causar reacciones imprevistas semanas o meses después de la administración. Por otra parte, los estudios no abordan cómo estos medicamentos podrían funcionar para pacientes con infecciones más graves por estafilococos, como la neumonía, infecciones de huesos o articulaciones, o infecciones en las válvulas cardiacas.

Estas son las preguntas clave a responder, ya que estos antibióticos de acción prolongada podrían tener "un profundo impacto en la forma en que estas infecciones se gestionan mediante la reducción o, en algunos casos, la eliminación de los costos y los riesgos de hospitalización."

Referencias

Once-Weekly Dalbavancin versus Daily Conventional Therapy for Skin Infection
Single-Dose Oritavancin in the Treatment of Acute Bacterial Skin Infections