Introducción

Los nódulos tiroideos son comunes y dependiendo de la población estudiada y el método de detección, su prevalencia varía del 5% por palpación al 30-67% por evaluación ecográfica. Aunque la mayoría de los nódulos son benignos, el 5-20% de ellos son malignos.

Por lo tanto, el cáncer tiroideo (CT) podría ser común en la población general. Este concepto está avalado por estudios cadavéricos finlandeses, en los que la tercera parte de los pacientes fallecidos por enfermedades no tiroideas tenía CT. El gran reservorio de CT subclínico ha pasado a ser más evidente con el uso de los estudios por imágenes.

En la actualidad, el CT es uno de los diagnósticos de mayor crecimiento. En EE. UU. cada año se diagnostican más casos de CT que de leucemias o cánceres de hígado, páncreas y estómago. A pesar de su elevada prevalencia, el CT es una causa poco común de muerte. El pronóstico de la mayoría de los pacientes con estas lesiones es excelente;  debido a que siguen un curso indolente ha sido denominado0 “CT de bajo riesgo”

Varias organizaciones y especialistas han elaborado guías para estos tumores de bajo riesgo, tanto para clínicos como para pacientes.  Debido a la ambigüedad de su definición, epidemiología y manejo, muchos pacientes son tratados de la misma manera que los pacientes que sufren un CT agresivo. Hay evidencias nuevas que permiten comprender mejor esta enfermedad y anunciar una revolución en su  manejo.

Definición

El predictor pronóstico más importante es la histología del tumor primario. Los CT papilar y folicular son cánceres diferenciados derivados de las células foliculares y representan el 90% de todos los CT. El CT papilar tiene un pronóstico favorable con una mortalidad del 1-2% a los 20 años.

Por el contrario, pasados los 20 años, el CT folicular se asocia con una mortalidad del 10-20%. Otros CT—medular, anaplásico, poco diferenciado─tienen peor pronóstico. Los pacientes con CT medular tienen una mortalidad del 20-50% a los 10 años y la mayoría de los pacientes con CT poco diferenciado y CT anaplásico mueren en pocos años (90% de mortalidad a los 5 años). Por lo tanto, por definición, el CT de bajo riesgo se refiere solamente al CT papilar.

En general, los CT papilares de bajo riesgo no se asocian con predictores de mortalidad bien reconocidos, como el grado más elevado y un fenotipo agresivo, la invasión local o las metástasis a distancia. Se han desarrollado varios sistemas de clasificación que incluyen estos cuadros y que son utilizados para estadificar a los pacientes en categorías de riesgo.

SIstemas de clasificación

Los sistemas de estadificación pronóstica por puntaje requieren una interpretación histológica final, y en el caso del sistema MACIS (N. del T: Metástasis; Age; Completeness=amplitud de la resección; Invasion local; Size=tamaño), la evaluación de la enfermedad residual luego de la resección quirúrgica primaria. Mediante estos sistemas, el 80-85% de los cánceres papilares quedan clasificados como de bajo riesgo. Aunque estos puntajes informan pronósticos excelentes de los cánceres clasificados como de bajo riesgo (99% a los 20 años), no son oredictores diseñados para pronosticar la recurrencia tumoral.

En su guía para la práctica clínica del CT diferenciado, la American Thyroid Association (ATA) propuso una evaluación dinámica del riesgo de recurrencia y muerte durante la evolución del CT. El panel de la ATA caracterizó al CT de bajo riesgo como:

• Lesiones sin metástasis regionales o a distancia o, invasión tumoral extratiroidea.

• Ausencia de hallazgos histológicos asociados a los CT papilares agresivos, como las células altas o el carcinoma de células insulares o columnares.

• Resección de todo el tumor macroscópico (evaluada por el informe quirúrgico o, si cabe, por el centellograma de todo el cuerpo).

Las guías también proponen que si se hace tratamiento con yodo radioactivo, el CT de bajo grado no debe captar el I131 después de su administración. Las sociedades de tiroides han propuesto sistemas de clasificación similares, como la American Thyroid Society.

Estratificación retardada del riesgo

Finalmente, muchos han argumentado que la categorización de bajo riesgo también debe considerar el efecto del tratamiento inicial y requiere una nueva clasificación del paciente de acuerdo a los resultados en la primera visita médica (8-12 meses). Este método, denominado estratificación retardada del riesgo tiene como objetivo clasificar con mayor precisión a los pacientes que han sido categorizados erróneamente como de riesgo intermedio o alto.

Un análisis retrospectivo que evaluó su valor predictivo halló que casi el 50% de los pacientes con riesgo intermedio-alto fueron luego recategorizados como de bajo riesgo, en la primera visita después del tratamiento. Más tarde, este enfoque fue validado por un análisis retrospectivo, en el que la estratificación retrasada del riesgo predijo la recurrencia en una cohorte de pacientes en quienes la presencia de anticuerpos antitiroglobulina podría interferir con la evaluación precisa de ese importante marcador tumoral.

Este hallazgo es importante porque el 25% de los pacientes con CT bien diferenciado tiene anticuerpos antitiroglobulina. Aunque estas estrategias de estadificación son útiles para los clínicos y los pacientes porque permiten decidir el manejo posoperatorio (tratamiento adyuvante, frecuencia e intensidad del seguimiento) y están basadas en criterios clinicopatológicos convencionales. Lo ideal es identificar al CT de bajo riesgo antes de optar por las opciones terapéuticas, en particular antes de la cirugía definitiva.

Marcadores moleculares

Los marcadores moleculares pueden mejorar el diagnóstico de los nódulos tiroideos y la estratificación del riesgo de CT. Se han identificado 2 vías celulares que intervienen en el CT—la MAPK (proteincinasa activada por mitógeno) y la PI3K-AKT-MTOR (fosfatidilinositolcinasa 3-proteíncinasa B-diana de rapamicina en mamíferos),  La activación aberrante de la vía MAPK promueve el desarrollo tumoral mientras que las mutaciones en la vía PI3K-AKT-MTOR disminuyen la expresión de los genes supresores de tumores.

La mutación T1799A BRAF en la vía MAPK ha sido estudiada como un marcador molecular pronóstico de mala evolución clinicopatológica. Un metaanálisis reciente de 2.470 pacientes con CT papilar mostró que esta mutación se asoció con un riesgo más elevado de recurrencia tumoral,  metástasis linfáticas, extensión extratiroidea y estadio avanzado del CT. Un metaanálisis también halló un efecto nulo sobre las metástasis a distancia.

En un gran estudio multicéntrico retrospectivo de 1.890 pacientes, la mutación BRAF se asoció con un aumento de la mortalidad por cáncer (5,3%; 3,9% a 7,1% en los pacientes con BRAF positivo vs. 1,1%; 0,5% a 2,0% en los pacientes con BRAF negativo, con un seguimiento medio de hasta 33 meses).

Sin embargo, la asociación no fue más significativa que luego del ajuste por las características histopatológicas y clínicas, y en la mayoría de los pacientes los tumores con mutaciones BRAF siguieron comportándose como de bajo riesgo—el 95% de los pacientes con mutación BRAF tuvo una muerte relacionada con el CT papilar.

Del mismo modo, grandes cohortes retrospectivas recientes con 429 y 766 pacientes con CT papilar hallaron una asociación entre la mutación BRAF y la multicentricidad tumoral, la invasión linfovascular, el compromiso del compartimiento cervical central, la extensión extraganglionar, el estadio avanzado (III-IV), las metástasis a distancia o la supervivencia específica.

Estos resultados surgen del interrogante acerca de si la presencia de esta mutación brinda algún valor pronóstico sobre los sistemas de estadificación clínica para el CT de bajo riesgo ya existentes. Se han explorado otros marcadores como las mutaciones en el gen que codifica al promotor de la teloomerasa (TERT), que puede conducir a un alargamiento persistente de los telómeros.

Las que son indicadores de CT clínicamente agresivo y se correlacionan con una mortalidad específica de enfermedad más grave. En un estudio retrospectivo de 647 pacientes con tumores tiroideos, las mutaciones de TERT se asociaron con una mortalidad específica para la enfermedad de alto riesgo en pacientes con CT papilar comparada con aquellos sin dicha mutación.

Las mutaciones no TERT se hallaron en tumores <1 cm. Aunque este marcador y otros marcadores promisorios (como los marcadores microARN y los cambios epigenéticos en los genes tumorales) podrían potencialmente ser trasladados a la práctica con el fin de ayudar a definir y diferenciar los CT de bajo riesgo de los CT de alto riesgo. Actualmente, los cuadros clinicopatológicos son la mejor manera de predecir la mortalidad y la recurrencia.

Epidemiología

El CT es el cáncer endocrino más común, y el responsable de alrededor del 2%de los cánceres en mujeres y hombres. En las últimas 3 décadas, la incidencia de CT ha aumentado en todo el mundo. La aparición de casos nuevos está creciendo más rápidamente en los países donde el gasto en salud es más de origen privado que del sector público.

Variación geográfica

La tasa de aumento en la incidencia de CT varía según el país. Por ejemplo, la incidencia es del CT en Francia es parecida a la de EE. UU. (3,4/100.000/año en 1983 a 11,7/100.000/año en 2002); en Suecia, la incidencia ha cambiado notablemente (2,4/100.000/año en 1958 a 3,5/100.000/año en  2002). Dentro de un mismo país también ser observa la variación geográfica. Un informe reciente de Bélgica mostró que, entre 2004 y 2006, la incidencia de CT fue menor en el norte que en el sur del país. Se destaca que en todo el mundo, el aumento de la incidencia de CT no ha ido acompañado del aumento de la mortalidad por CT, indicando que  estos casos incidentales son cada vez más comunes y representan una forma leve de la enfermedad que rara vez causa la muerte.

Aumento de la detección del cáncer de tiroides

En los países donde se han hecho más análisis basados en el subtipo y el tamaño del tumor, el CT de bajo riesgo es responsable del 90% de los casos incidentales. Sobre esta base se cree que los casos nuevos de CT, especialmente el CT papilar de bajo riesgo, se deben al desarrollo y uso de técnicas de imágenes capaces de detectar a un gran reservorio de la enfermedad en estado subclínico.

En apoyo de esta hipótesis, muchos estudios de autopsia han mostrado que el CT es común entre las personas que fallecieron por causas no tiroideas. Dos estudios,  uno español y otro finlandés, analizaron histológicamente la totalidad de la glándula y concluyeron que la frecuencia del CT fue 24% y 36%, respectivamente, indicando la presencia de un gran reservorio de cánceres no diagnosticados y posiblemente sin importancia. Aunque no está claro si este conjunto de casos subclìnicos ha cambiado con el tiempo, la capacidad actual para detectar la enfermedad sí ha cambiado.

La mayor sensibilidad tecnológica de los estudios por imágenes puede haber aumentado el diagnóstico de CT “oculto”. Un estudio retrospectivo reciente comprobó que entre los casos incidentales de CT, el  39% fue detectado a través de imágenes (principalmente ecografía y tomografía computarizada del cuello), el 15% fue detectado por estudios anatomopatológicos, y el 46% restante por palpación.

Al menos la mitad de los casos detectados incidentalmente a través de las imágenes pudo haber sido etiquetado como cáncer de bajo riesgo, lo que ha sido avalado por un análisis reciente de la base de datos del US Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER). Ese análisis mostró que la incidencia del CT estuvo positivamente asociada con los marcadores de acceso a esas tecnologías, como el entrenamiento de los profesionales, el empleo de cuello blanco y los ingresos familiares más elevados. La incidencia estuvo negativamente correlacionada con la falta de seguro de salud, la pobreza, la etnia de las personas que no eran de raza blanca, las personas de habla no inglesa, y la falta de educación en el nivel secundario.

Factores de riesgo

Se ha sugerido que la mayor frecuencia de CT podría también reflejar un factor de riesgo nuevo aun no identificado, causante del aumento de la incidencia pero que no afecta la mortalidad. Esos posibles factores de riesgo son la mayor exposición a dosis bajas de la radiación ionizante proveniente de las radiografías, o también podrían ser factores hormonales y nutricionales.

La asociación de esos factores de riesgo con el CT de bajo riesgo es débil e inconstante, y no se han descrito vías causales para asociarlas al incremento de la incidencia del CT. Aunque otros factores de riesgo nuevos pueden representar un papel en el aumento de casos nuevos de CT, es imposible que puedan explicar la magnitud y la distribución geográfica de este aumento en todo el mundo.

Opciones terapéuticas para el cáncer de tiroides de bajo riesgo

Clásicamente, el CT papilar de bajo riesgo involucró la remoción del tumor primario. Los pacientes son sometidos a una evaluación preoperatoria que incluye la ecografía del cuello para mapear los ganglios linfáticos, y la biopsia por aspiración por punción con aguja fina de los nódulos sospechosos.

En general, a los pacientes en los que se ha identificado la enfermedad  localizada mediante esta evaluación preoperatoria se les indica la tiroidectomía quirúrgica. Este tratamiento permite le remoción del tumor primario, facilita el tratamiento posoperatorio y permite una estadificación y seguimiento más precisos. Aunque generalmente se reconoce que la cirugía es fundamental para el manejo de estos tumores, el acuerdo es menor en cuanto a la extensión de la cirugía (lobectomía vs. tiroidectomía casi total, y si es necesario hacer la resección profiláctica de los ganglios linfáticos del compartimiento central del cuello.

Tiroidectomía
No hay estudios aleatorizados que hayan investigado las ventajas de la tiroidectomía total sobre la lobectomía en los pacientes con CT papilar de bajo grado. La tiroidectomía puede eliminar toda la glándula (tiroidectomía total) o puede solamente hacer la lobectomía total ipsilateral y la lobectomía parcial  contralateral, dejando solamente una pequeña cantidad de tejido tiroideo para salvaguardar la función paratiroidea (tiroidectomía casi total).

El fundamento de la tiroidectomía en estos pacientes es que con esta hay menos recurrencias que con la lobectomía. Este argumento está avalado por un estudio poblacional de la National Cancer Data Base. El estudio incluyó 52.173 pacientes sometidos a la cirugía tiroidea por CT papilar.

Para los tumores ≥1 cm, la lobectomía se asoció a un riesgo mayor de recurrencia y mortalidad no relacionada con la enfermedad. En vista de este estudio y otros beneficios de la tiroidectomía (posible tratamiento futuro con yodo radioactivo y facilitación del seguimiento con tiroglobulina), para los pacientes con tumores >1 cm, la ATA recomienda la tiroidectomía total o casi total, a menos que haya contraindicaciones para esta cirugía. Otras guías hacen recomendaciones similares.

Disección profiiláctica de los ganglios del compartimiento central del cuello
La inclusión de la disección profiláctica de los ganglios del compartimiento central del cuello—resección de nivel IV, ganglios linfáticos del compartimiento cervical central en un paciente sin evidencia de compromiso ganglionar en el examen físico, imágenes preoperatorias o intraoperatorias—durante la cirugía inicial es controvertida. Este enfoque difiere de la práctica habitual de realizar la disección de los ganglios linfáticos del compartimiento central que se ven o se palpan durante la cirugía, o que se ven en el preoperatorio con la ecografía preoperatoria.

El argumento que sustenta la disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello es que las metástasis ganglionares, que pueden ser invisibles en las imágenes del preoperatorio (como las de la ecografía del cuello) pueden estar correlacionadas con la persistencia y la recurrencia del CT papilar y que los tumores suelen hacer metástasis en los ganglios linfáticos cervicales.

Estudios retrospectivos de pacientes con tumores <1 cm sometidos a la disección ganglionar mostraron la presencia de enfermedad ganglionar microscópica en el 12-60% de los pacientes. Por otra parte, los que proponen la disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello argumentan que esta intervención quirúrgica puede también facilitar la estadificación apropiada y el seguimiento posoperatorio del tumor mediante marcadores, porque mejora la evaluación y la remoción  de las metástasis ocultas.

El argumento contra la disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello se basa en la incertidumbre acerca de la recurrencia y la mortalidad.  Un metaanálisis de estudios retrospectivos con 1.264 pacientes sometidos a la tiroidectomía o la disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello no mostró diferencias en el riesgo de recurrencia del CT entre ambos grupos. Estos resultados se contraponen a los resultados de un metaanálisis más reciente de estudios retrospectivos con 3.331 pacientes.

En una revisión sistemática, la disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello se asoció con menor riesgo de recurrencia locorregional a corto plazo (menos de 5 años) que la tiroidectomía sola (4,7% vs. 8,6%). Sin embargo, estos resultados están sesgados por las características de los pacientes del grupo de disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello, que tuvieron 2,6 veces más posibilidad de recibir tratamiento con yodo radioactivo que aquellos del grupo tiroidectomía.

Por otra parte, un estudio retrospectivo con un seguimiento más prolongado evaluó la supervivencia específica para la enfermedad de los pacientes sometidos a la disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello para el tratamiento del CT de bajo riesgo versus las cohortes históricas sin disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello. Este estudio mostró que en 13 años de seguimiento, la tasa de mortalidad relacionada con la enfermedad fue similar para ambos grupos (1,9%).

Estos hallazgos son avalados por dos estudios retrospectivos similares, uno noruego y otro coreano. Eta evidencia indica que la disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello podría no cambiar la incidencia de recurrencia o mortalidad relacionada con la enfermedad de los pacientes con CT de bajo riesgo.

El argumento más importante contra la aplicación sistemática de la disección profiláctica de los ganglios centrales del cuello es que puede aumentar el riesgo de complicaciones de la tiroidectomía, como la lesión del nervio laríngeo recurrente y el hipoparatiroidismo, especialmente si el cirujano tiene poca experiencia en el procedimiento.

Lobectomía
El objetivo de la cirugía en el CT es dejar al cuello libre de la enfermedad. Algunos sostienen que este objetivo puede alcanzarse mediante la utilización de un procedimiento conservador como la lobectomía. Esta intervención difiere de la resección lobar bilateral (tiroidectomía total o casi total) en que se realiza una hemtiroidectomía, la cual remueve solamente el lóbulo del tiroides que contiene el nódulo que aloja las células malignas (determinado por la biopsia por aspiración con aguja fina antes de la cirugía).

Un gran estudio de observación reciente analizó 22.724 pacientes de la base de datos SEER sometidos a cirugía por CT papilar entre 1988 y 2001. Considerando el tamaño del tumor, se observó un beneficio mayor en la supervivencia haciendo un tratamiento quirúrgico más agresivo de los pacientes con tumores de bajo riesgo (tiroidectomía total vs. lobectomía).

La falta de diferencia en la supervivencia entre los pacientes sometidos a esas dos intervenciones está respaldada por un estudio retrospectivo institucional anterior de 1.038 pacientes y un análisis de 53.856 pacientes de la National Cancer Data Base, entre 1985 y 1995. La ATA recomienda la lobectomía tiroidea sola porque puede dicho tratamiento puede ser suficiente para los CT <1 cm, unifocales, intratiroideos, en ausencia de radiación previa de la cabeza y el cuello, o del compromiso de los ganglios del cuello por metástasis evidenciadas clínicamente.