Introducción
Numerosos trabajos publicados a partir de 1990 confirmaron los beneficios cardiovasculares, asociados con el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA) se introdujeron posteriormente.

En función de los resultados de dos estudios clínicos aleatorizados, el Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMAAL) y el Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT), que analizaron los efectos clínicos de los ARA en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), las normativas vigentes establecen que en estos enfermos, los IECA representan la primera opción de terapia, en tanto que los ARA deben reservarse para los pacientes con intolerancia a los IECA.

El objetivo del presente estudio fue comparar los beneficios a largo plazo del tratamiento con IECA y ARA en una amplia cohorte de enfermos con IAM, registrados en el Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS).

Pacientes y métodos

El OACIS fue un estudio prospectivo, multicéntrico y de observación, en el cual se incluyeron todos los pacientes con IAM asistidos en 25 hospitales de la región de Osaka, en Japón.

El diagnóstico de IAM se basó en los criterios de la Organización Mundial de la Salud, es decir en presencia de dos de los siguientes tres criterios: dolor o malestar precordial de 30 minutos o más de duración; elevación del segmento ST > 0.1 mV en al menos una derivación estándar o dos derivaciones precordiales y aumento de los niveles séricos de la creatina fosfoquinasa, más de dos veces por encima de los valores normales. Se tuvieron en cuenta las características sociodemográficas, los antecedentes clínicos, las intervenciones terapéuticas y los eventos clínicos intrahospitalarios.

La cohorte para el presente análisis abarcó 4 425 enfermos con IAM tratados con IECA al momento del alta, 2 158 pacientes dados de alta con terapia con ARA y 2 442 sujetos que no recibieron IECA ni ARA. En los análisis de regresión se evaluaron 3 784 y 1 779 pacientes tratados con IECA o ARA, respectivamente. Luego de la aplicación de puntajes de propensión (PP), se comparó la evolución de 1 634 enfermos en cada uno de esos grupos.

El criterio principal de valoración fue la mortalidad por cualquier causa; la internación por insuficiencia cardíaca y los índices de nuevos IAM no fatales fueron criterios secundarios de valoración. El seguimiento se prolongó durante cinco años.

Las variables categóricas se compararon con pruebas de Chi al cuadrado, en tanto que las continuas se analizaron con pruebas de Kruskal-Wallis (para las comparaciones entre los IECA, los ARA y la no indicación de inhibidores del sistema renina-angiotensina [ISRA]) y con pruebas de Wilcoxon (en las comparaciones entre los enfermos tratados con IECA y ARA). Los índices de eventos se estimaron con curvas de Kaplan-Meier; las diferencias se analizaron con pruebas de orden logarítmico.

Las estimaciones se repitieron en los enfermos que no presentaron eventos adversos en los dos primeros años posteriores al alta. Mediante modelos de regresión de Cox, con ajuste según el sexo, se calcularon los hazard ratio (HR) en los enfermos tratados con IECA o ARA respecto de 2 442 pacientes que no recibieron ISRA.

Con la finalidad de reducir el sesgo asociado con la variabilidad basal al máximo posible, los PP se utilizaron en combinación con los modelos de regresión de Cox. Se aplicó ponderación por probabilidad inversa de tratamiento (inverse probability of treatment weighting [IPTW]), basada en los PP, para reducir el sesgo asociado con los intervalos hasta los eventos.

Para la estimación de los PP se utilizaron modelos de regresión logística con ajuste según la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), la presencia de diabetes, hipertensión arterial y dislipidemia, los antecedentes de infarto agudo de miocardio, la clasificación de Killip, la terapia de reperfusión y el tratamiento con betabloqueantes (BB), antagonistas de los canales de calcio, estatinas, diuréticos y antiagregantes plaquetarios.

Resultados
Los enfermos tratados con IECA tuvieron índices más bajos de prescripción de otras terapias recomendadas (por ejemplo BB y estatinas), al momento del alta. Sin embargo en la cohorte por PP, las características de los enfermos fueron similares. Los índices de prescripción de ARA se incrementaron anualmente, hasta 2007, y descendieron posteriormente. En 2010, alrededor del 80% de los enfermos fue tratado con ISRA al momento del alta.

Durante la mediana de seguimiento de 3.9 años se registraron 661 defunciones (en el grupo sin ISRA: 231; entre los enfermos medicados con IECA: 293, y en el grupo de pacientes tratados con ARA: 137), 512 internaciones por insuficiencia cardíaca (174, 250 y 88, respectivamente) y 375 nuevos IAM no fatales (85, 200 y 90, en el mismo orden). Las curvas de Kaplan-Meier revelaron que tanto los IECA como los ARA se asociaron con mejor supervivencia a los cinco años, en comparación con los enfermos sin ISRA.

Los modelos de regresión, con ajuste según la edad y el sexo, revelaron disminuciones significativas de la mortalidad a los cinco años, respecto de la falta de uso de ISRA: HR ajustado [HRa] = 0.70; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.58 a 0.83; p < 0.001 para los IECA y HRa = 0.79; IC95%: 0.64 a 0.98; p = 0.03 para los ARA). Sin embargo, la terapia con IECA se asoció con índices significativamente más bajos de mortalidad a los cinco años, respecto del tratamiento con ARA.

La superioridad de los IECA, respecto de los ARA, no obstante, sólo se hizo evidente luego de los dos primeros años de seguimiento; la evolución entre el segundo y el quinto año fue similar entre los enfermos tratados con ARA y los pacientes sin terapia con ISRA. En los modelos en los cuales se aplicaron PP se obtuvieron los mismos resultados. Por el contrario, no se encontraron diferencias importantes entre los pacientes tratados con IECA o ARA, en términos de las internaciones por insuficiencia cardíaca o los índices de nuevos infartos.

Los modelos de regresión con IPTW mostraron HR ajustados de mortalidad a los dos años en los enfermos tratados con IECA, respecto de los pacientes que recibieron ARA, de 1.05 (IC 95%: 0.76 a 1.47; p = 0.76) en los dos primeros años luego del alta y de 0.53 (IC 95%: 0.38 a 0.74; p < 0.001) entre el segundo y el quinto año; los resultados, por lo tanto, coincidieron con los obtenidos en los modelos de regresión de Cox con PP. El HRa de mortalidad a los dos años fue de 1.17 (IC 95%: 0.77 a 1.76; p = 0.46) en los dos primeros años y de 0.56 (IC 95%: 0.34 a 0.91; p = 0.02) entre los 2 y 5 años.

En los análisis por subgrupos, los IECA y los ARA se asociaron con un pronóstico comparable en los dos primeros años en todos los enfermos, con excepción de los pacientes con hipertensión arterial. Además, el tratamiento con IECA se asoció con mejor supervivencia entre el segundo y el quinto año, con excepción de los enfermos de 60 años o menos.

La evolución asociada con el tratamiento con IECA o BRA, respecto de la no utilización de ISRA, fue similar en los dos primeros años posteriores al alta; en cambio, sólo la terapia con IECA redujo los índices de mortalidad entre el segundo y el quinto año, en comparación con el grupo sin ISRA.

Discusión

Los resultados del presente estudio prospectivo y multicéntrico, con la información proporcionada por una amplia base de datos de Japón, sugieren que el tratamiento con IECA o ARA se asocia con mejor supervivencia a los cinco años, luego del IAM, en comparación con los enfermos que no reciben ISRA.

Sin embargo, los hallazgos también indican que la terapia con IECA se asocia con mejor evolución a largo plazo, entre los 2 y los 5 años posteriores al IAM, en comparación con los ARA. Los beneficios asociados con ambas clases de fármacos en los dos primeros años fueron similares.

Las observaciones para los primeros 24 meses coinciden con las referidas en los estudios  OPTIMAAL y VALIANT; en ambos trabajos, el tratamiento con IECA o ARA se asoció con ventajas semejantes a corto plazo, en los enfermos con IAM.

En un metanálisis previo de 26 estudios clínicos que incluyeron 108 212 enfermos con riesgo cardiovascular alto, pero sin insuficiencia cardíaca, el tratamiento con IECA, no así con ARA, redujo el riesgo de mortalidad por cualquier causa.

Los dos tipos de fármacos, sin embargo, disminuyeron el parámetro integrado de análisis que combinó la mortalidad cardiovascular, el IAM y el accidente cerebrovascular. En opinión de los autores, la superioridad de los IECA obedecería, al menos en parte, a la menor producción de angiotensina II y a la activación del sistema calicreína-bradiquinina, entre otros mecanismos.

Los hallazgos también confirman la importancia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, en los enfermos que sufren IAM y que son sometidos a ICP. En el contexto del abordaje contemporáneo estándar, las ventajas de los distintos tratamientos farmacológicos deberán ser revisadas. Por ejemplo, en la actualidad se cuestiona la utilidad de los BB en todos los enfermos con IAM.

En cambio, el presente trabajo confirma que el tratamiento con ISRA se asocia con reducción de la mortalidad a largo plazo, en el ámbito de la práctica diaria, en la era actual, caracterizada por las intervenciones de revascularización, en los pacientes con IAM. El índice estimado de mortalidad a los 5 años fue de sólo 10.7%, un valor considerablemente inferior al registrado en los trabajos efectuados en épocas anteriores.

Las principales limitaciones del presente estudio tienen que ver con la falta de información acerca de la dosis, la adhesión a largo plazo, los índices de interrupción del tratamiento y la incidencia de efectos adversos, entre otros datos.

En segundo lugar, debido a que el estudio sólo incluyó enfermos japoneses, los resultados podrían no ser aplicables a otros grupos étnicos. El diseño retrospectivo y el posible sesgo de selección son otras limitaciones importantes para tener en cuenta. A diferencia de las observaciones obtenidas en los estudios clínicos, las cuales deben ser validadas externamente, los hallazgos de los estudios de observación son más representativos, y por lo tanto aplicables, al ámbito de la medicina asistencial.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica