Introducción

El cáncer de tiroides es la enfermedad maligna más común del sistema endócrino, con una incidencia estimada de 60.220 en 2013 en los Estados Unidos [1]. El cáncer papilar de tiroides (CPT) representa más del 90% de todos los cánceres tiroideos y es la forma más indolente de la enfermedad [2]. EL pronóstico es excelente, con una sobrevida a 20 años que sobrepasa el 90%, cuando se lleva a cabo la terapia apropiada [3]. El soporte principal del tratamiento del CPT es la resección quirúrgica.

Las guías actuales de la American Thyroid Association recomiendan la tiroidectomía total o casi total para los tumores papilares de tiroides > 1 cm [4]. Esa recomendación fue apoyada por un análisis con datos a nivel de población, de la National Cancer Database (NCDB), por Bilimoria y col. [5], sobre 52.173 pacientes, que fueron sometidos ya sea a tiroidectomía total o a lobectomía por CPT, entre 1985 y 1998. Esos autores hallaron que la tiroidectomía total se asoció con una mejor sobrevida global para los tumores papilares ≥ 1 cm, mientras que la extensión de la resección tiroidea no impactó la sobrevida en pacientes con tumores < 1 cm [5].

No obstante, una análisis subsiguiente de los datos de 22.724 pacientes (1988-2001) de la base de datos Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), no mostró diferencia en la sobrevida entre la lobectomía tiroidea y la tiroidectomía total [6]. Esos hallazgos conflictivos han reabierto el debate en relación con el tema de la extensión de la cirugía. Otros autores han señalado preocupaciones con el análisis multivariado de Bilimoria y col., porque no tomó en cuenta factores potencialmente importantes, como comorbilidades, multifocalidad, extensión extratiroidea y completitud de la resección [7,8].

Por lo tanto, los autores de este trabajo buscaron examinar la asociación entre la extensión de la cirugía y la sobrevida global, en relación con el tamaño del tumor, en una cohorte NCDB más contemporánea (1998-2006), ajustando por datos demográficos de los pacientes, factores clínicos y anatomopatológicos, incluyendo aquellos que pudieron haber sido factores de confusión en los estudios previos.

Métodos

La NCDB es un programa conjunto de la Comisión sobre Cáncer. del American College of Surgeons y la American Cancer Society. Es un conjunto de datos comprehensivos de vigilancia clínica a escala nacional, basado en instituciones, que en la actualidad captura el 70% de todas las enfermedades malignas recién diagnosticadas en los EEUU. Fue establecido en 1989 y actualmente contiene más de 29 millones de casos de cáncer, de más de 1.500 programas de cáncer acreditados por la Comisión sobre Cáncer, de los 50 estados, Puerto Rico y Distrito de Columbia. Más del 85% de todos los casos nuevos de cáncer de tiroides en los EEUU es capturado en la base de datos [9].

Los datos fueron codificados de acuerdo con la Commission on Cancer Registry Operations and Data Standards Manual, el American Joint Committee for Cancer (AJCC) Manual for Staging of Cancer, y la International Classification of Disease for Oncology. Para reducir los errores en los datos y mantener la integridad de la base de datos, todos fueron extraídos de los registros médicos por registradores de tumores entrenados y certificados. Los datos fueron validados tanto localmente como a nivel de la NCDB. Los datos fueron desidentificados  y enviados a la NCDB de acuerdo con la Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) [10]. El comité de revisión institucional de la Universidad de Duke concedió a este estudio un estatus de excepción.

El archivo de usuario de participantes del NCDB fue empleado para identificar a todos los pacientes con cáncer de tiroides que fueron sometidos a cirugía tiroidea entre 1998 y 2011. Los siguientes códigos de la International Classification of Diseases for Oncology, 3º edición, fueron usados para identificar a los pacientes con CPT: 8050/3, 8260/3, 8341/3, 8342/3 y 8343/3. Las variantes histológicas agresivas, incluyendo células columnares/altas, esclerosis difusa y variantes insulares, fueron excluidas del estudio, cada vez que fueron identificadas.

Los pacientes menores de 18 años y aquellos que no fueron operados, fueron excluidos. Los pacientes con diagnóstico de cáncer múltiple fueron excluidos, para asegurar que los resultados no fueran confundidos por otros diagnósticos y/o tratamientos de cáncer. Sólo los pacientes con tamaño tumoral de 1,0-4,0 cm fueron incluidos. El estudio fue adicionalmente restringido a casos diagnosticados hasta 2006, para incluir sólo aquellos con un período mínimo de seguimiento postoperatorio de 5 años.

Las variables de los pacientes, incluyendo edad al momento del diagnóstico, raza, sexo, nivel de educación, ingreso anual, estado de aseguramiento, tipo de seguro, año del diagnóstico, distancia viajada hasta la institución tratante y comorbilidad, fueron extraídas de la base de datos. La comorbilidad fue representada mediante el sistema de puntuación modificado de Charlson/Deyo (1992) [11].

Los niveles de ingreso anual fueron asignados por la NCDB, mediante la vinculación del código postal del paciente con los datos del censo del año 2000, en los EEUU. La NCDB reporta la mediana de los datos de ingreso anual según los códigos postales de los pacientes, en cuartilos. Los 2 cuartilos más bajos representan una mediana de ingreso de menos de u$s 35.000, versus u$s 35.000 o más, para los 2 cuartilos superiores.

La cohorte fue categorizada en 2 grupos, basado en la extensión de la cirugía: pacientes que fueron sometidos a lobectomía y pacientes sometidos a tiroidectomía total. El grupo de lobectomía incluyó a los pacientes sometidos a lobectomía con o sin istmosectomía. El grupo de tiroidectomía total incluyó a los pacientes sometidos a resección tiroidea total, casi total o subtotal. Los pacientes que fueron sometidos a tiroidectomía de completitud fueron codificados como habiendo tenido una tiroidectomía total. Los pacientes fueron excluidos si se le había removido menos de 1 lóbulo, o cuando la extensión de la cirugía no fue especificada. Los análisis  de sobrevida global fueron realizados para todos los pacientes (tumores de 1,0-4,0 cm) y para los subgrupos definidos por tamaño tumoral de 1,0-2,0 cm y 2,1-4,0 cm.

Análisis estadístico

Las características basales fueron reportadas utilizando frecuencias y proporciones para las variables categóricas. Los datos descriptivos fueron comparados a través de los grupos usando la prueba de Kruskal-Wallis para las variables continuas y la de chi cuadrado de Pearson o la exacta de Fisher para las variables categóricas. La sobrevida global fue definida como el tiempo desde el momento del diagnóstico hasta el momento de la muerte o del último seguimiento alejado.

El tiempo de sobrevida fue censado para los pacientes vivos al final del período de estudio. Los pacientes con cero meses de seguimiento fueron excluidos. Los estimados y los intervalos de confianza (IC) del 95% de las proporciones globales de sobrevida fueron computadas utilizando el método de Kaplan-Meier y las distribuciones de sobrevidas fueron comparadas a través de los grupos utilizando la prueba de log-rank.

Un modelo multivariable de riesgos proporcionales de Cox se usó para examinar la asociación ajustada de la extensión de la cirugía y del tamaño tumoral con la sobrevida global. El  modelo se ajustó para los efectos de factores del paciente, clínicos y del tumor, incluyendo sexo, edad, raza, ingreso anual, estado de aseguramiento, volumen de casos del hospital, comorbilidades del paciente, multifocalidad del tumor, extensión extratiroidea, compromiso de ganglios linfáticos, metástasis a distancia, estado de los márgenes quirúrgicos y tratamiento con iodo radioactivo (IRA), La interacción de la extensión de la cirugía y del tamaño tumoral no fue incluida en el modelo final, porque no fue significativa después del ajuste.

En la NCDB, la tiroidectomía subtotal comparte el mismo código que la casi total. La tiroidectomía casi total es una alternativa aceptable a la tiroidectomía total para el tratamiento del cáncer de tiroides; por lo tanto, los pacientes que tuvieron una tiroidectomía subtotal no pudieron ser excluidos. Para examinar el efecto de la inclusión de pacientes que tuvieron una tiroidectomía subtotal sobre los resultados multivariados, se efectuó un análisis de subconjunto excluyendo a los pacientes que tuvieron una tiroidectomía subtotal o casi total.

Los datos de comorbilidad no estaban disponibles en la NCDB antes de 2003 y la extensión extratiroidea y multifocalidad no estuvieron disponibles antes de 2004. Esas tres variables son clínicamente importantes para el ajuste de covariable, pero tienen 50% a 60% de pérdida de valores desde 1998 hasta 2006.

Para manejar esa cuestión en el análisis principal, se introdujo un nivel adicional para cada una de las 3 variables categóricas mencionadas, para representar los datos perdidos (por ej., datos antes de 2004) y las variables fueron incluidas en el modelo. Se realizaron 2 análisis de sensibilidad. El primer análisis de sensibilidad modeló el efecto de la cirugía sobre la sobrevida global sin ajustes por comorbilidades, extensión extratiroidea y multifocalidad. Un segundo análisis de sensibilidad se limitó a completar el análisis de casos.

Resultados

Hubo 171.073 pacientes con cáncer de tiroides identificados en la NCDB (1998-2006); 61.775 pacientes tuvieron un CPT, con tumores de 1,0-4,0 cm y concordaron con el criterio de inclusión en el estudio. De ellos, 6.849 (11%) fueron sometidos a lobectomía tiroidea y 54.926 (89%) tuvieron una tiroidectomía total. De todos los pacientes del estudio, el 59% tuvo tumores de 1,0-2,0 cm y el 41% tuvo tumores de 2,1-4,0 cm. Comparado con los pacientes sometidos a lobectomía, aquellos que tuvieron una tiroidectomía total abarcaron más tumores con enfermedad multifocal (29% vs 44%), extensión extratiroidea (5% vs 16%), compromiso de los ganglios linfáticos (7% vs 27%), metástasis a distancia (0,4% vs 1,0%), estado positivo de los márgenes quirúrgicos (7% vs 27%) y recibieron tratamiento con IRA (33% vs 65%) (P para todos < 0,01)

La mediana de la duración del seguimiento alejado fue de 82 meses (rango, 60-179 meses). La sobrevida global no ajustada fue ligeramente mejor para los pacientes que tuvieron una tiroidectomía total, que para aquellos con lobectomía tiroidea: a 5 años (97,2% vs 96,9%); a 10 años (92,9% vs 91,4%) y a 14 años (86,6% vs 84,4%) (P = 0,001).

La sobrevida global estuvo inversamente relacionada con el tamaño del tumor: a 5 años (97,6% para los tumores de 1,0-2,0 cm y 96,4% para los tumores de 2,1-4,0 cm); a 10 años (94,0% para los tumores de 1,0-2,0 cm y 91,0% para los tumores de 2,1-4,0 cm) y a 14 años (88,0% vs 84,1%) (P < 0,001).
Después del ajuste por los factores demográficos, clínicos y anatomopatológicos, la sobrevida global fue similar para la tiroidectomía total, comparada con la lobectomía, en todos los pacientes (tumores de 1,0-4,0 cm) [tasa de riesgo {TR} = 0,96; 95% 95% IC, 0-84-1,09; P = 0,54).

Cuando el análisis se estratificó por el tamaño del tumor, no hubo diferencias significativas en la sobrevida global entre la tiroidectomía total y la lobectomía, para pacientes con tumores de 1,0-2,0 cm (TR = 1,05; 95% IC, 0,88-1,26; P = 0,61) y de 2,1-4,0 cm (TR = 0,89; 95% IC, 0,73-1,07; P = 0,21).

Los factores de pacientes independientemente asociados con sobrevida global comprometida incluyeron: edad avanzada, sexo masculino, raza negra, ingreso bajo y altos puntajes de comorbilidad. Los factores relacionados con el tumor y el tratamiento, independientemente asociados con sobrevida global comprometida, incluyeron: tamaño aumentado del tumor, presencia de ganglios linfáticos y metástasis a distancia, márgenes quirúrgicos positivos y ausencia de tratamiento con IRA.

Análisis de sensibilidad
Para examinar el efecto de la tiroidectomía subtotal sobre la asociación entre la extensión de la cirugía y la sobrevida global, se efectuó un análisis de subconjunto excluyendo a aquellos que tuvieron una tiroidectomía subtotal/casi total de la cohorte de tiroidectomía total; 5.109 pacientes fueron excluidos.

Los hallazgos no tuvieron cambios; no hubo diferencias en la sobrevida global entre los pacientes sometidos a tiroidectomía total y lobectomía por tumores de 1,0-4,0 cm (TR = 0,96; 95% IC, 0,84-1,09; P = 0,52) o cuando se estratificó por tamaño tumoral: 1,0-2,0 cm (TR = 1,05; 95% IC, 0,88-1,27; P = 0,57) y 2,1-4,0 cm (TR = 0,87; 95% IC, 0,72-1,06; P = 0,17).

Se realizó un segundo análisis de sensibilidad para evaluar el impacto del modelado de los valores perdidos para comorbilidad, multifocalidad y extensión extratiroidea, sobre la asociación entre la extensión de la cirugía y la sobrevida global. Los modelos multivariados fueron repetidos excluyendo esas variables. Nuevamente, no hubo diferencias en la sobrevida global entre los pacientes sometidos a tiroidectomía total y lobectomía para los tumores de 1,0-4,0 cm (TR = 0,99; 95% IC, 0,76-1,20; P = 0,94) o cuando se estratificó por el tamaño tumoral: 1,0-2,0 cm (TR = 1,18; 95% IC, 0,82-1,70; P = 0,36) y de 2,1-4,0 cm (TR = 0,76; 95% IC, 0,52-1,125; P = 0,22).

Un tercer análisis de sensibilidad limitado a pacientes sin variables perdidas (diagnosticados en 2004 o después, cuando todas las variables fueron recolectadas) fue efectuado; similarmente, no se halló diferencias en la sobrevida global entre pacientes con tumores de 1,0-4,0 cm (TR = 0,99; 95% IC, 0,76-1,29; P = 0,94) o cuando se estratificó por tamaño del tumor: 1,0-2,0 cm (TR = 1,18; 95% IC, 0,82-1,697; P = 0,36) y 2,1-4,0 cm (TR = 0,76; 95% IC, 0,52-1,12; P = 0,16).

Discusión
En este estudio, los autores examinaron la asociación entre la extensión de la cirugía y el tamaño del tumor, con la sobrevida global, en una cohorte contemporánea de pacientes con CPT, tomada de la NCDB (1998-2006). Después de ajustar por comorbilidades de los pacientes, multifocalidad tumoral, extensión extratiroidea, compromiso ganglionar, metástasis a distancia y completitud de la resección, no hubo ventaja en la sobrevida asociada con la tiroidectomía total sobre la lobectomía, para pacientes con tumores de 1,0-4,0 cm. A mayor estratificación, la sobrevida global fue similar entre los pacientes sometidos a tiroidectomía total y aquellos sometidos a lobectomía, para los tumores de 1,0-2,0 cm y 2,1-4,0 cm. Estos hallazgos ponen en cuestión si sólo el tamaño del tumor debería ser un determinante absoluto para decidir la extensión óptima de la cirugía tiroidea para el CPT.

Antes de las guías de la American Thyroid Association del 2009, la extensión de la cirugía para el cáncer de tiroides diferenciado era materia de considerable debate, y no había evidencia documentando una ventaja en la sobrevida con la lobectomía o la tiroidectomía total. Los proponentes de la tiroidectomía total argumentan que la resección completa del tejido tiroideo permite la oportunidad de usar la IRA, para la detección postoperatoria y tratamiento de enfermedad residual o metastásica y facilita el uso de la tiroglubulina sérica, como un marcador para detectar enfermedad residual y recurrencia [12,13].

Hipotéticamente, el uso de la tiroidectomía total eliminaría también la posibilidad de una enfermedad multifocal no detectada en el lóbulo contralateral [14]. Contrariamente, aquellos que abogan por la lobectomía, puntualizan que el CPT es una enfermedad indolente con un pronóstico excelente y que los pacientes no deberían ser sujetos a riesgos más altos por las complicaciones relacionadas con la tiroidectomía, tales como el hipoparatiroidismo y la lesión del nervio laríngeo recurrente, sin un claro beneficio en la sobrevida [8].

En este estudio, después de un ajuste multivariado por factores del paciente, clínicos y del tumor, no hubo ventaja en la sobrevida asociada con la tiroidectomía total versus lobectomía, en pacientes con CPT con tumores de 1,0-4,0 cm, en una mediana de 82 meses de seguimiento prolongado (rango, 60-179 meses). Aun cuando se realizaron análisis estratificados para los pacientes con tumores de 1,0-2,0 cm y de 2,1-4,0 cm, no se detectaron diferencias significativas en la sobrevida global, entre los pacientes sometidos a tiroidectomía total y aquellos sometidos a lobectomía.

Estos hallazgos están en desacuerdo con el estudio previo de Bilimoria y col., en el que se analizaron datos de 52.173 pacientes, tomados de la NCDB, que habían recibido lobectomía o tiroidectomía total por tumores de CPT, entre 1985 y 1998. Después de una mediana de 70 meses de seguimiento alejado, esos autores hallaron una diferencia en la sobrevida global, asociada con la tiroidectomía total sobre la lobectomía, para tumores ≥ 1 cm [5]. En el presente estudio, además de tener una mediana más prolongada del período de seguimiento alejado, los autores pudieron ajustar por varios factores importantes, tales como las comorbilidades de los pacientes, que se sabe que tienen un impacto en la sobrevida global.

En este estudio, la comorbilidad fue un factor significativo de mortalidad, Las características tumorales, tales como la extensión extratiroidea, multifocalidad y completitud de la resección quirúrgica, fueron incluidas en los modelos multivariados. Se trata de factores pronóstico bien conocidos en el cáncer de tiroides y su presencia se correlaciona bien con la mortalidad específica de la enfermedad [6,7,15,16].

La inclusión de esos factores en los modelos multivariados, fortalece la posibilidad de hacer comparaciones válidas entre los tipos de cirugía. Además, el presente análisis representa una cohorte más reciente de la NCDB (1998-2006 vs 1985-1998); se espera que la completitud de la recolección de datos por los registros participantes y la precisión de las bases de datos administrativos, mejore con el tiempo. La NCDB aumentó la seguridad de las mediciones de calidad de datos desde el 2002 [17].

Los hallazgos de este trabajo son consistentes con un reporte más reciente de la base de datos  SEER, hecho por Mendelsohn y col. [6], en el que se analizaron datos de 22.724 pacientes con CPT (1988-2001). Demostraron que no había diferencia en la sobrevida entre pacientes sometidos a lobectomía y aquellos sometidos a tiroidectomía total [6]. Los datos de una única institución también han fallado en demostrar una diferencia significativa en la sobrevida, entre pacientes sometidos a tiroidectomía total y aquellos sometidos a lobectomía para el CPT [18.19].

Shah y col. [19], analizaron datos de 931 pacientes con cáncer diferenciado de tiroides que fueron sometidos a tratamiento quirúrgico en una única institución. Los pacientes sometidos a lobectomía fueron apareados con aquellos que tuvieron una tiroidectomía total, basado en la edad, histología, tamaño tumoral, extensión extratiroidea, enfermedad ganglionar y metástasis a distancia. Ese análisis de pares apareados no reveló sobrevida específica de la enfermedad entre los pacientes sometidos a tiroidectomía total y aquellos sometidos a lobectomía, en 20 años [19].

Las limitaciones del presente estudio incluyen aquellas inherentes a los estudios provenientes de grandes bases de datos, tal como los errores potenciales de codificación. No obstante, los datos reportados a la NCDB están altamente estandarizados y estrechamente auditados [20]. Dado el hecho de que la base de datos no incluye información sobre recidiva de la enfermedad o causa específica de mortalidad, éstas no pudieron ser incluidas en el análisis. Las fortalezas de este estudio yacen en el gran número de pacientes evaluados y en el hecho de que abarca un nivel de datos de la población contemporánea. Los estudios previos institucionales han estado limitados por el pequeño número de pacientes, impidiendo un ajuste multivariado adecuado.

Conclusiones
Este estudio brinda información valiosa en relación con el rol del tamaño del tumor en la determinación de la extensión de la cirugía tiroidea para el CPT. Aunque las guías actuales sugieren que el tamaño tumoral por sí solo debería dictar la extensión de la cirugía, los autores consideran que el tamaño del tumor es sólo un factor que debería ser considerado en la decisión de la extensión óptima de la cirugía.

La tiroidectomía total puede estar indicada para muchos pacientes, incluidos aquellos que requieren tratamiento con IRA en un escenario de adyuvancia, y aquellos que tienen otras características de riesgo alto, como extensión extratiroidea, metástasis ganglionares o a distancia. No obstante, la tiroidectomía total se asocia con un riesgo mayor de hipoparatiroidismo y de lesión del nervio laríngeo recurrente. Este estudio puede informar a médicos y pacientes sobre los beneficios en la sobrevida global; la decisión de efectuar una lobectomía versus la tiroidectomía total, debería tomarse teniendo en cuenta varios factores importantes del paciente y la enfermedad, para optimizar la calidad de vida.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi