Introducción y objetivos

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se caracteriza por un estado de preocupación excesiva permanente, un estado de hiperalerta y de hipervigilancia, y síntomas de ansiedad inespecífica que persisten por más de unos pocos meses. Estos síntomas psicológicos se acompañan con frecuencia de manifestaciones clínicas somáticas, como tensión muscular, palpitaciones, molestias abdominales, sudoración, náuseas y sequedad de boca.

El TAG tiene las características de una enfermedad crónica y fluctuante, y se encuentra con relativa frecuencia en la comunidad y en el consultorio médico. El TAG conlleva una gran carga de morbilidad, en términos del deterioro de la actividad del paciente, de su calidad de vida relacionada con la salud, de la pérdida de la productividad laboral y del costo económico asociado, lo que hace al TAG comparable al trastorno depresivo mayor (TDM). Adicionalmente, se estima que el 60% de los pacientes con TAG también cumplen los criterios diagnósticos para TDM. Se sabe que tanto el TAG como el TDM son factores de riesgo de suicidio.

Los objetivos del tratamiento del TAG son disminuir (o, en el mejor de los casos, suprimir) los síntomas asociados con la enfermedad y restaurar las funciones deterioradas, a la vez que se previene la recurrencia de los síntomas. Se trata de objetivos a largo plazo, dada la naturaleza crónica del trastorno. Entre los recursos terapéuticos figuran las intervenciones psicológicas (la psicoterapia cognitivo-conductual es la más estudiada y la más difundida) y la farmacoterapia.

Entre los tratamientos farmacológicos de primera línea se incluyen a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (escitalopram, paroxetina y sertralina), a los inhibidores de la recaptación de serotonina y de noradrenalina (vanlafaxina y duloxetina) y al gabapentinoide pregabalina.

Esta revisión se centra en las características farmacológicas y en la eficacia clínica de la pregabalina.

Propiedades farmacológicas

La pregabalina es el enantiómero S activo del ácido 3-(amino-metil)-5-metilhexanoico y pertenece al grupo de fármacos denominados gabapentinoides. La pregabalina es un análogo estructural del GABA, pero no interactúa con los receptores del GABA, no es agonista del GABA ni se convierte en GABA.

Su acción ansiolítica parece estar relacionada con la unión selectiva de alta afinidad con las subunidades auxiliares alfa-2-delta de los canales de calcio neuronales. La reducción del flujo de calcio a través de los canales se refleja en una disminución de la liberación de neurotransmisores excitatorios por las terminales nerviosas. Entre estos neurotransmisores, se encuentran el glutamato y las sustancias monoaminérgicas específicamente implicadas en la ansiedad patológica.

Dentro del SNC, los niveles más altos de unión de la pregabalina se observan en la corteza cerebral, en el bulbo olfatorio, en el hipotálamo, en la amígdala, en el hipocampo, en el cerebelo y en el cuerno dorsal de la médula espinal.

La pregabalina se absorbe rápidamente del tubo digestivo después de la administración oral y penetra fácilmente la barrera hematoencefálica. Presenta características farmacocinéticas lineales en el rango de dosis utilizadas clínicamente. El fármaco sufre un metabolismo casi insignificante en el hígado y se excreta mayormente sin cambios por el riñón, por lo que es necesario un ajuste de la dosis en los enfermos renales. A dosis terapéuticas, la pregabalina no presenta interacciones relevantes con otras drogas ni se une a las proteínas plasmáticas.

El rango recomendado de dosis de pregabalina para el tratamiento del TAG en adultos va de 150 mg a 600 mg diarios, administrados en 2 o 3 tomas. Se recomienda una dosis inicial de 150 mg diarios, que puede ser aumentada progresivamente, de manera semanal, hasta alcanzar los 600 mg diarios, según la respuesta individual del paciente y su tolerabilidad. Los pacientes con deterioro de la función renal deben recibir una dosis ajustada al nivel de la depuración de creatinina. En caso de pacientes hemodializados, debe administrarse una dosis posterior a la sesión de hemodiálisis.

Eficacia terapéutica

El autor discute en este apartado los resultados de estudios multicéntricos, a corto plazo, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo o con un agente activo. La pregabalina fue administrada como único fármaco, como fármaco complementario de otros tratamientos o para facilitar el retiro de las benzodiacepinas. El criterio principal de valoración fue la modificación de los puntajes en las escalas de ansiedad.

Se observó una reducción significativa de los niveles de ansiedad en los pacientes que recibieron pregabalina, en comparación con placebo. Los efectos se notaron en la primera semana del tratamiento. En los estudios en los que se comparó la pregabalina con una benzodiacepina (alprazolam o lorazepam) o con velafaxina, se vio que la eficacia era similar. También el efecto de la pregabalina sobre los síntomas depresivos fue comparable a las benzodiacepinas y a la velafaxina.

Los estudios de la pregabalina como fármaco complementario de otros tratamientos se realizaron con pacientes que presentaban una respuesta solo parcial al fármaco indicado (escitalopram, paroxetina o venlafaxina). Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para recibir pregabalina o placebo, en adición al tratamiento de base. La pregabalina complementaria alivió los síntomas de ansiedad en forma significativa.

Un estudio evaluó el efecto de sustituir en forma gradual una benzodiacepina (alprazolam) por pregabalina. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para recibir dosis variables de pregabalina o placebo durante un período de disminución progresiva del alprazolam. El estudio tuvo una tasa de abandono muy alta, por lo que se redujo la potencia estadística de manera sensible. Se observó que la pregabalina fue superior al placebo para disminuir los síntomas de abstinencia ante la suspensión de la benzodiacepina.

Dos estudios analizaron los efectos a largo plazo (6 meses) de la pregabalina, en comparación con un control activo y con placebo, en pacientes con respuesta inicial favorable. El criterio principal de valoración fue la prevención de recaídas. El tiempo transcurrido hasta la aparición de una recaída fue significativamente mayor en los pacientes tratados con pregabalina, en comparación con placebo.

Tolerabilidad y efectos adversos

El tratamiento a corto plazo con pregabalina en dosis entre 150 mg/día y 600 mg/día fue en general bien tolerado. Los efectos adversos que se registraron fueron de intensidad leve o moderada y de duración transitoria (2 a 3 semanas). Los eventos adversos más comunes tuvieron relación con el sistema nervioso central (SNC), en particular mareos y somnolencia.

No se halló una relación clara entre la dosis de pregabalina por encima de 150 mg/día y la ocurrencia de efectos adversos. La incidencia de mareos y somnolencia fue de 13.8% y de 23.8%, respectivamente, con 150 mg/día, de 37.4% y de 35.2%, respectivamente, con 300 mg/día, de 38.2% y de 29.8%, respectivamente, con 450 mg/día y de 35.1% y de 39.2%, respectivamente, con 600 mg/día. No se observaron diferencias en la toxicidad de la pregabalina en relación con la indicación principal por la que fue administrada.

El perfil de tolerabilidad a largo plazo del fármaco fue, en general, similar al perfil de tolerabilidad a corto plazo. En un estudio abierto de seguimiento por un año, con dosis de pregabalina entre 150 mg/día y 600 mg/día, los efectos adversos más comunes (incidencia > 2%) fueron mareos (10.3%), somnolencia (7.0%), aumento de peso (4.2%), insomnio (4.2%), náuseas (3.6%) y cefalea (2.7%).

Solamente el 3.6% de los efectos adversos del tratamiento fueron considerados graves. No se registraron alteraciones de laboratorio, de los signos vitales o del examen clínico que fueran atribuibles a la pregabalina. La tasa de suspensión del tratamiento fue menor para la pregabalina que para el alprazolam o el lorazepam. Los pacientes informaron un menor deterioro de las funciones cognitivas y psicomotoras con la pregabalina que con el alprazolam.

El aumento de peso es un efecto adverso en relación con la dosis de pregabalina. Los resultados agrupados de varios estudios indican una prevalencia de 3.7% en los pacientes que reciben pregabalina, frente a 1.2% en los que reciben placebo. El aumento promedio de peso fue de 1.4 kg para el grupo con pregabalina, frente a 0.4 kg para el grupo placebo. Los datos indican también una mayor prevalencia de este efecto adverso con dosis de pregabalina superiores a 450 mg/día.

El potencial adictivo de la pregabalina es bajo, debido a que los efectos psicológicos positivos del fármaco son débiles y no persisten durante los tratamientos a largo plazo. El 16.7% de los pacientes reportaron euforia al inicio del tratamiento, pero de corta duración (mediana: 4 días). No se observaron síntomas atribuibles a abstinencia luego de la suspensión del agente, ni con la pregabalina ni con las benzodiacepinas. De todas maneras, se recomienda la disminución gradual de la dosis (durante 1 semana) hasta la suspensión del fármaco. La incidencia de la reaparición de síntomas de ansiedad luego de la suspensión de la pregabalina ha oscilado entre 1.9% y 5.2%, en diferentes estudios de seguimiento.

La pregabalina en el tratamiento del TAG

Las benzodiacepinas han sido históricamente la piedra angular del tratamiento del TAG. Los efectos adversos asociados con el uso de benzodiacepinas (sedación, trastornos de la memoria, deterioro de las funciones motoras) no las hacen aconsejables para el uso a largo plazo. El uso crónico de los inhibidores de la recaptación de serotonina y de noradrenalina se asocia con disfunción sexual, aumento de peso y trastornos del sueño.

La pregabalina es un fármaco ansiolítico del grupo de los gabapentinoides que se ha mostrado eficaz para el tratamiento del TAG y de otros trastornos de ansiedad agudos y crónicos. La dosis inicial (150 mg/día) debe ser aumentada progresivamente (hasta 600 mg/día) según la respuesta del paciente y según la tolerabilidad del fármaco; se han visto respuestas efiaces en el rango entre 150 mg/día y 300 mg/día en la mayoría de los pacientes.

El agente es eficaz como monoterapia o como tratamiento complementario a otras sustancias, ya que sus efectos responden a un mecanismo de acción diferente. Si bien los estudios farmacoeconómicos de la droga aún no tienen resultados definitivos, la pregabalina está asociada con mayores costos directos, aunque en opinión del autor, la ecuación de costos y beneficios será en definitiva favorable a la pregabalina, en comparación con las otras opciones terapéuticas.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)