Este artículo propone la transición del centro de atención centrada en las lesiones individuales hacia la carga de enfermedad aterosclerótica para la evaluación del riesgo de enfermedad coronaria.

Resumen

Durante décadas se trató de identificar la placa aterosclerótica vulnerable en los pacientes, con la esperanza de prevenir los episodios coronarios agudos. Sin embargo, los estudios no demostraron mejor pronóstico de riesgo en relación con los enfoques tradicionales. Esto no sorprende si se considera la compleja relación entre la ruptura de la placa y el riesgo de episodios coronarios agudos sugerida por estudios anatomopatológicos y confirmada por investigaciones clínicas.

El tratamiento de pacientes en riesgo de episodios coronarios agudos exige centrarse más sobre la carga de enfermedad aterosclerótica que sobre las características de las placas individuales.

Introducción

Prevenir los episodios coronarios agudos y sus secuelas es una de las prioridades sanitarias más importantes, ya que la enfermedad cardiovascular aterosclerótica es la principal causa de muerte tanto en los países industrializados como en los países en desarrollo. Identificar a los pacientes con aumento del riesgo de episodios coronarios agudos que se podrían beneficiar con la intensificación de las medidas preventivas es todo un desafío.

Numerosos factores, entre ellos la dislipidemia y la diabetes, se asocian con mayores tasas de episodios adversos; no obstante, sus índices de riesgo son demasiado pequeños para poder efectuar evaluaciones de riesgo individuales precisas. Sucede lo mismo cuando los factores de riesgo se combinan para formar puntuaciones de riesgo más abarcadoras, como en el estudio Framingham. Esto genera sobretratamiento y subtratamiento considerables, con la consiguiente morbilidad.

Los mecanismos que llevan a episodios adversos debidos a enfermedad aterosclerótica son más complejos de lo que se suponía, de allí las dificultades pronósticas. Además de la presencia, la extensión y la actividad de la enfermedad aterosclerótica, las adaptaciones y respuestas de cada paciente a la estimulación trombogénica por alteración de la función vascular son esenciales para determinar el riesgo de episodios coronarios agudos.

A pesar de que hay consenso sobre la complejidad de la evaluación del riesgo de estos episodios y la necesidad de la evaluación exhaustiva del paciente, los esfuerzos recientes para identificar a los pacientes de alto riesgo se centraron en los estudios por imágenes para detectar la placa aterosclerótica “vulnerable”. Este enfoque limitado no tiene en cuenta la complejidad de los procesos que generan riesgo y carece de evidencia que lo apoye.

En esta revisión se resume como cambió el concepto del riesgo de episodios coronarios agudos como un principio simple de causa-efecto centrado en las placas de alto riesgo a un modelo complejo que incluye numerosos factores.

El concepto de "placa vulnerable"

Estudios anatomopatológicos demostraron la frecuente asociación del infarto agudo de miocardio con la ruptura o la erosión de una placa aterosclerótica coronaria, más frecuentemente un fibroateroma de capa fina (FACF), constituido por un gran núcleo lipídico o necrótico. Así, la identificación de un FACF supondría un gran riesgo de episodios coronarios agudos, que necesitarían tratamiento o medidas preventivas específicas.

En consecuencia, se llevaron a cabo numerosos esfuerzos e investigaciones para permitir identificar los FACF. También se desarrollaron tecnologías para visualizar las “placas vulnerables”, como la histología virtual con ecografía intravascular (IVUS), la termografía, la espectroscopia infrarroja, la palpografía y la tomografía de coherencia óptica (TCO).

Limitaciones de los estudios que apoyan el concepto de placa vulnerable de alto riesgo

Varias investigaciones emplearon diversos instrumentos de estudios por imágenes para identificar las características de la placa aterosclerótica de alto riesgo, a fin de pronosticar el riesgo de episodios adversos. En un gran estudio clínico prospectivo, PROSPECT (Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree), se investigaron los episodios adversos según el tipo de placa aterosclerótica coronaria en más de 600 pacientes de alto riesgo estudiados con histología virtual IVUS.

Aunque se identificaron 596 FACF, sólo las hospitalizaciones repetidas por dolor precordial se asociaron con episodios. El riesgo de infarto de miocardio o de muerte súbita cardíaca relacionado con estas lesiones fue muy bajo. En un estudio similar con histología virtual IVUS (VIVA [VHIVUS in Vulnerable Atherosclerosis]) los datos hallados fueron casi idénticos.

Estudios con TCO revelaron características muy detalladas de la placa en pacientes con síndromes coronarios agudos. Arteriografías por TC de las arterias coronarias informaron mayores tasas de síndromes coronarios agudos en pacientes con placas presuntamente con gran contenido lipídico con remodelado externo que en aquellos sin estas placas.

Por último, la hemorragia de la placa, evaluada por resonancia magnética, se relacionó con mala evolución en pacientes con enfermedad cerebrovascular. Sin embargo, todos estos estudios tienen la limitación fundamental de que no se consideró la carga de enfermedad aterosclerótica como un posible factor de confusión. Estas características de “alto riesgo” podrían ser sólo marcadores de enfermedad aterosclerótica más extensa o más activa que en el grupo de control.

Dada la abrumadora evidencia de que la carga de enfermedad es un poderoso factor pronóstico de la evolución, cualquier otro factor de riesgo se debería comparar con ésta antes de asumir un pronóstico de riesgo independiente. Por ello, a pesar de los resultados de varios estudios, no hay evidencia concluyente de un pronóstico de riesgo verdaderamente independiente asociado con las características de las placas de alto riesgo.

La evidencia disminuye la importancia de identificar a las "placas de alto riesgo"

A pesar de que es posible identificar lesiones ateroscleróticas con características vulnerables mediante diversos métodos de estudios por imágenes, no se pudo hallar utilidad clínica a estos estudios. Esto se explica porque la mayoría de las placas sufren ruptura sin síndromes clínicos.

Entre el 4% y el 79% de pacientes sufren ruptura subclínica de la placa, dependiendo de su perfil de riesgo y de la sensibilidad de los métodos de evaluación. Esta ruptura lleva a la obstrucción progresiva de la luz del vaso. En lesiones con estrechamiento avanzado de la luz (estenosis >50%), la histopatología siempre revela una o más rupturas subclínicas de la placa cicatrizada.

Varios estudios por imágenes longitudinales demostraron que la morfología de la placa cambia en pocos meses y adquiere o pierde las características de “vulnerable”. Mediante el empleo de IVUS, Kubo et al hallaron que el 75% de de los FACF sufren la transición a fibroateromas de cubierta gruesa o a placas fibróticas dentro de los 12 meses, presuntamente secundaria a ruptura y cicatrización. Ninguno de estos pacientes sufrió episodios durante este período, lo que proporciona más evidencia de alteraciones subclínicas frecuentes de la placa.

Un estudio reciente confirmó la naturaleza dinámica de la enfermedad aterosclerótica coronaria mediante TCO, demostrando que los FACF en diversas etapas de desarrollo son muy frecuentes en pacientes con aterosclerosis coronaria. En pacientes con síndromes coronarios agudos, se hallan con frecuencia rupturas de la placa además de las lesiones culpables, lo que indica que la vulnerabilidad está diseminada a lo largo del árbol coronario. Esto sugiere que detectar el estado de vulnerabilidad en un paciente (e.g., inflamación diseminada) es más importante que detectar sitios individuales de vulnerabilidad.

La fisiopatología del episodio coronario agudo sugiere un trastorno diseminado, sistémico, en el que es imposible saber qué lesión se asociará con trombosis vascular clínicamente significativa. Si bien las rupturas y erosiones de la placa son responsables de la mayoría de las lesiones culpables en pacientes con episodios agudos, debido a que la frecuencia de las rupturas subclínicas de la placa está my subestimada, el supuesto de que identificar las lesiones proclives a la ruptura prevendrá los episodios coronarios agudos es poco realista.

Es improbable que identificar un FACF único u otra placa de “alto riesgo” sin considerar otras características clínicas o de los estudios por imágenes, sea más útil para pronosticar el riesgo que factores ya establecidos, como la extensión y la distribución de la carga de placas ateroscleróticas, debido al bajo riesgo asociado con determinada placa y la relación temporal de sus características de vulnerabilidad.

Paradigma actual de la fisiopatología del episodios coronario agudo

Las investigaciones de las últimas décadas generaron un concepto más complejo de la fisiopatología de los episodios coronarios agudos. Aunque para que se produzcan éstos son necesarias alteraciones de las placas ateroscleróticas coronarias (ruptura o erosión), se requiere también un medio promotor de trombosis que permita la disminución significativa del flujo sanguíneo coronario y la isquemia miocárdica asociada. Un medio semejante parece ser producto de un conjunto de características protrombóticas, como por ejemplo en pacientes con aumento de la actividad inflamatoria y supresión sistémica o local de la actividad fibrinolítica, que son un estímulo enorme para la trombosis y la vasoconstricción.

Debido a que numerosos factores influyen sobre la actividad del sistema de la coagulación, los episodios coronarios agudos pueden surgir como consecuencia de una situación donde la ruptura de la placa se produce en un contexto específico que favorece la trombosis. Las rupturas frecuentes de la placa, como ocurre cuando hay una gran carga de enfermedad aterosclerótica metabólicamente activa, aumentan la posibilidad de que una ruptura de la placa coincida con un contexto que conduce a la trombosis.

En consecuencia, los factores pronósticos más importantes de episodios adversos son la magnitud y la actividad de la carga de placa aterosclerótica coronaria y la cantidad de factores de riesgo para un medio protrombótico. Numerosos estudios clínicos y datos epidemiológicos avalan este concepto.

Evaluación y tratamiento del riesgo centrado en la lesión versus el riesgo centrado en la carga de enfermedad

Numerosos estudios con arteriografía coronaria invasiva, IVUS y TC cardíaca confirmaron la fuerte relación entre la carga de enfermedad aterosclerótica y el riesgo de episodios adversos. A pesar de que la puntuación de calcio coronario capta sólo la enfermedad aterosclerótica calcificada, en las comparaciones directas fue equivalente a la evaluación tradicional de la estenosis para pronosticar la mortalidad y el infarto de miocardio en pacientes asintomáticos.

Mediante un enfoque integral de estudios por imágenes en varios lechos vasculares, el estudio BioImage recientemente reveló una alta frecuencia de enfermedad aterosclerótica en pacientes clasificados como de alto riesgo de episodios cardiovasculares sobre la base de factores pronósticos clínicos. Detener la progresión de la enfermedad aterosclerótica coronaria y alterar el medio que favorece la trombosis a través de la inhibición plaquetaria y la supresión de los factores de riesgo son enfoques comprobados para bajar las tasas de infarto de miocardio y de muerte.

A la inversa, metanálisis no demostraron menores tasas de infarto de miocardio o de muerte con el tratamiento basado sobre la lesión (i.e., angioplastia intraluminal coronaria) que con el tratamiento médico en pacientes con enfermedad coronaria estable. Al contrario de algunos informes anteriores, no hubo beneficio, incluso cuando se seleccionaron pacientes con estenosis hemodinamicamente significativa. Estos resultados confirman que el riesgo surge de la extensión de la enfermedad coronaria, pero no necesariamente de las lesiones de cada paciente, aunque éstas sean muy obstructivas. Esto apoya la idea controvertida de que las estenosis por enfermedad coronaria grave no confieren más riesgo de episodios coronarios agudos que las lesiones más leves.

Estudios anatomopatológicos en pacientes que sufrieron muerte súbita hallaron que la estenosis de las lesiones culpables era de aproximadamente el 50%, sin relación evidente entre la gravedad de la estenosis y el riesgo de muerte. A la inversa, la muerte coronaria aguda raras veces es por lesiones con menos del 30% de estenosis de la luz. Un cierto volumen de la placa parece ser necesario para desencadenar trombosis vasculares.

Sin embargo, dados la falta de beneficio con el stent coronario, así como la gran cantidad de lesiones obstructivas halladas en estudios por imágenes y autopsias en pacientes sin síntomas de episodios coronarios agudos, es poco probable que la gravedad de la estenosis altere ese riesgo más allá de determinado umbral. Los pacientes con estenosis coronaria importante posiblemente tienen mayor riesgo de infarto de miocardio y de muerte porque estas lesiones son marcadores de enfermedad aterosclerótica avanzada en el árbol coronario. Acorde con este concepto, la enfermedad coronaria no obstructiva y obstructiva se asocia con riesgos similares de infarto de miocardio y de muerte si la primera afecta gran número de segmentos de la arteria coronaria.

En general, fuerte evidencia indica la necesidad de estudiar la extensión y la actividad de la carga aterosclerótica y los factores de riesgo que favorecen la trombosis a fin de lograr mejores resultados con los pacientes, pero no hay evidencia concluyente de mayor reducción del riesgo con el tratamiento centrado en la lesión.

Zonas de incertidumbre

La carga de enfermedad aterosclerótica es un fuerte factor pronóstico del desenlace clínico para pacientes sin antecedentes de enfermedad coronaria, facilitado por la posibilidad de exploración del calcio coronario, que es aproximado al volumen total de enfermedad aterosclerótica coronaria. Sin embargo, raras veces se lo determina en pacientes con enfermedad coronaria comprobada.

Las características del riesgo y la necesidad de evaluación pueden diferir en pacientes con enfermedad coronaria y en aquellos con antecedentes de síndromes coronarios agudos. Aparte de la exploración del calcio, la evaluación de la carga de placa es técnicamente difícil y la mayor parte de los datos disponibles proviene de los estudios por imágenes IVUS.

La posibilidad de evaluación de la carga de placa aterosclerótica mediante arteriografía por TC es reciente, pero aún no hay datos de los resultados alejados. Datos generales sobre la evaluación de la carga de placas proveniente de IVUS revelan fuerte poder pronóstico para pacientes con enfermedad coronaria comprobada. Los datos arteriográficos tradicionales para la carga de enfermedad aterosclerótica son igualmente pronósticos de la evolución de los pacientes y superiores a las pruebas de isquemia miocárdica en un análisis del estudio COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation).

Así, el riesgo asociado con la carga de placas se aplica tanto a los pacientes asintomáticos sin episodios cardíacos previos como a aquellos con enfermedad coronaria estable, comprobada. No es evidente si el tratamiento basado sobre la lesión (aparte de la lesión culpable) es útil para pacientes con síndrome coronario agudo. El estudio PROSPECT, efectuado en pacientes con síndromes coronarios agudos, halló bajo riesgo de infarto de miocardio y de muerte asociados con lesiones no culpables dentro de los 3 años de seguimiento.

¿Es importante el estudio por imágenes de la placa en cada paciente?

Los estudios por imágenes de la arteria coronaria permitieron conocer numerosas características de las lesiones, pero aún falta identificar cuáles son útiles para orientar el tratamiento. Hay datos promisorios para caracterizar las lesiones coronarias antes de la angioplastia intraluminal coronaria. Las lesiones muy calcificadas afectan adversamente los resultados de la revascularización coronaria y los datos de los estudios por imágenes pueden contribuir a sopesar las opciones terapéuticas.

Asimismo, conocer las complejas lesiones de la bifurcación antes del cateterismo cardíaco puede evitar intervenciones de alto riesgo. Los estudios por imágenes de la placa pueden esclarecer los efectos de los medicamentos sobre la enfermedad aterosclerótica. Las características de cada placa pueden tener especial significación en contextos específicos; por ejemplo, las consecuencias de los FACF pueden ser diferentes en pacientes con susceptibilidad conocida a la trombosis vascular o sin ella. Por eso, integrar las características de la lesión con los factores de riesgo puede ser útil.

En la actualidad, características desconocidas de la placa aterosclerótica podrían anunciar independientemente una mala evolución. Las técnicas avanzadas de estudios por imágenes (e.g., tecnología de imagen molecular) podrían esclarecer estas características y brindar así nuevos conocimientos sobre los mecanismos fisiopatológicos de los episodios coronarios agudos. Para determinar un pronóstico de riesgo realmente independiente, toda evaluación de la placa se debe comparar con el poder pronóstico de la carga aterosclerótica y su actividad metabólica.

Consecuencias para futuras investigaciones

Aunque las características morfológicas generales de la enfermedad aterosclerótica influyen sobre la probabilidad de síndromes coronarios agudos, las características individuales de cada paciente las modifican. Estudios de anatomía patológica e IVUS muestran que la mayoría de los adultos mayores de 50 años de los EEUU tienen evidencia de enfermedad aterosclerótica, pero sólo una minoría sufrirá episodios agudos.

Además, los patrones y las características morfológicas de la enfermedad aterosclerótica parecen similares en diferentes poblaciones, lo que sugiere que la respuesta del paciente a un disparador trombogénico es esencial para determinar la probabilidad de episodios. Los factores de riesgo habituales para enfermedad coronaria (e.g., diabetes, tabaquismo, dislipemia) y la predisposición genética modifican estas respuestas. Varias mutaciones se asocian con aumento del riesgo de episodios y quizás pronto se pueda disponer de una caracterización del riesgo para cada paciente.

Es necesario investigar los mecanismos que influyen sobre la respuesta del sistema de coagulación a diversos modificadores internos y externos, a nivel local y sistémico. Se necesita conocer y poder pronosticar la respuesta del mismo a los estímulos que se producen con las alteraciones de la placa aterosclerótica.

El funcionamiento del sistema de coagulación depende de numerosas influencias hormonales, alimentarias y ambientales, que obstaculizan la posibilidad de pronosticar su función en un determinado momento, por ejemplo, ante la ruptura de la placa. Se debe procurar una evaluación exhaustiva del riesgo, que integre información específica sobre la carga de la placa aterosclerótica y los factores sistémicos que aumentan el riesgo de actividad de la enfermedad y de trombosis vascular y que se adapte a poblaciones específicas de pacientes y a cada paciente en particular. Esto permitiría la clasificación eficaz de los pacientes para su tratamiento, desde el control continuo del riesgo hasta la revascularización coronaria.

Conclusiones

A pesar de los importantes adelantos en los estudios coronarios por imágenes y la identificación de la morfología de la lesión aterosclerótica asociada con la ruptura de la placa, no hay evidencia concluyente de que la evaluación de la placa de cada paciente pronostique mejor el riesgo de episodios coronarios agudos que los factores de riesgo ya establecidos, como la extensión y la gravedad de la enfermedad coronaria.

Los estudios anatomopatológicos y clínicos demuestran que las placas ateroscleróticas se fisuran sin síntomas con mucha mayor frecuencia de lo que habitualmente se reconoce y desafían así el concepto de una asociación estrecha entre la ruptura de la placa y los episodios clínicos.

A la inversa, la carga de enfermedad aterosclerótica es un fuerte factor pronóstico de episodios cardiovasculares adversos y merece mayor atención. Los datos actuales sugieren que en lugar de centrarnos en las lesiones coronarias individuales, necesitamos un enfoque exhaustivo, integrador, para identificar y tratar a los pacientes en riesgo de episodios cardiovasculares adversos.

*Traducción y resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira