El diagnóstico de nódulo tiroideo es cada vez más frecuente en la práctica clínica. Esta tendencia se debe en gran parte a la mayor detección de los nódulos pequeños debido a la utilización de las imágenes de diagnóstico para fines no relacionados con la glándula tiroides. El descubrimiento de un nódulo tiroideo puede ser estresante para el paciente.

 El procedimiento de elección para identificar a las lesiones sospechosas que requieren la cirugía tiroidea es la citología de la punción aspiración con aguja fina (PAAF). Los criterios establecidos para la biopsia inicial son:

a) el tamaño del nódulo

b) la imagen ecográfica.

La mayoría de los nódulos <1 cm que son descubiertos incidentalmente no requiere la PAAF inicial a menos que tengan características sospechosas en la ecografía.

Cuando los hallazgos de la evaluación citológica inicial de un nódulo son benignos o la primera imagen ecográfica no despierta sospecha de malignidad surge la inquietud de si hay que acudir a prescripciones basadas en la evidencia o a protocolos de seguimiento. Esta tarea es complicada porque la historia natural de los nódulos tiroideos no se conoce por completo.

Si se observa un crecimiento significativo, las guías actuales recomiendan hacer el seguimiento ecográfico de los nódulos tiroideos benignos y volver a evaluar su citología. El crecimiento significativo ha sido definido como un aumento ≥20% en al menos 2 diámetros del nódulo, con un aumento mínimo de 2 mm.

Sin embargo, poco se sabe acerca de la frecuencia y la magnitud reales del crecimiento de los nódulos, y no se cuenta con un método confiable para identificar a los pacientes que pueden experimentar el crecimiento nodular. Todavía está en discusión el hecho de asumir que los nódulos en crecimiento tienen más riesgo de malignidad.

 Para resolver estas cuestiones se realizó un estudio prospectivo multicéntrico sobre la historia natural de los nódulos tiroideos citológicamente benignos y no sospechosos en la ecografía. Los autores brindan datos de los primeros 5 años del seguimiento, incluyendo los cambios en el tamaño de los nódulos, los factores basales asociadas a su crecimiento, la aparición de nódulos tiroideos nuevos y la incidencia del diagnóstico de cáncer de tiroides.

Objetivo de la investigación

Determinar la frecuencia, la magnitud y los factores asociados a los cambios en el tamaño del nódulo tiroideo.

Diseño, lugar y participantes

Estudio  multicéntrico y de observación de 992 pacientes consecutivos, asintomáticos, con 1 a 4 nódulos tiroideos, con signos ecografícos o citológicos benignos.

Los pacientes fueron reclutados de 8 centros especializados de Italia. entre 2006 y 2008. Se analizaron los datos recogidos durante los primeros 5 años de seguimiento, hasta enero de 2013. El crecimiento de los nódulos principales y las medidas de referencia (la variable principal) fueron evaluados 1 vez por año mediante ecografías tiroideas.

Se consideraron cambios significativos del tamaño nodular a los aumentos ≥20% en al menos 2 diámetros nodulares, con un aumento mínimo de 2 mm. Se identificaron los factores basales relacionados con el crecimiento. Los puntos finales secundarios fueron:

a) la detección ecográfica de nódulos nuevos.

b) el diagnóstico de cáncer de tiroides durante el seguimiento.

Resultados

En el 15,4% de los pacientes (n = 153) hubo crecimiento nodular. A los 5 años, en 174 de los 1.567 nódulos originales hubo un aumento del tamaño de 4,9 mm en su diámetro mayor, desde 13,2 mm hasta 18,1 mm.

El crecimiento nodular se asoció a:

a) la presencia de nódulos múltiples (riesgo relativo [RR] 2,2 para 2 nódulos; RR 3,2 para 3 nódulos y, RR 8,9 4 nódulos).

b) el volumen del nódulo principal >0,2 ml (RR 2,9  para volúmenes >0,2 a <1 ml y RR 3,0 para volúmenes de 1 ml)

c) el sexo masculino (RR, 1,7).

La edad ≥60 años se asoció con menor riesgo de crecimiento que la edad <45 años (RR, 0,5).

En 184 individuos (18,5%), los nódulos se redujeron espontáneamente. En 5 (0,3%) de los nódulos originales se diagnosticó cáncer de tiroides y en solo 2 de los nódulos se observó un aumento del tamaño. En un nódulo visualizado en la tiroidectomía se halló un cáncer incidental. En 93 pacientes (9,3%) se desarrollaron nódulos nuevos en los que se detectó cáncer.

Discusión

Este estudio prospectivo tuvo como objetivo definir la historia natural de los nódulos tiroideos pequeños asintomáticos y ecográfica y citológicamente benignos, a lo largo de un seguimiento >5 años.

Se comprobó que la gran mayoría de los nódulos presentes al inicio del estudio no sufrió ningún cambio significativo de su tamaño durante ese período como tampoco disminuyeron de tamaño. Solo el 15% de los pacientes experimentó un crecimiento considerado significativo según las normas de la American Thyroid Association.

El crecimiento fue lento, constante y limitado en magnitud, con una media del aumento del diámetro mayor de 4,9 mm a los 5 años. En general, en los pacientes con enfermedad multinodular, este aumento estuvo restringido al nódulo principal. Los cambios en el tamaño del nódulo ocurrieron al principio, comenzando a partir del primer año de las visitas de seguimiento.

El análisis estadístico mostró que las características basales principales asociadas al crecimiento nodular fueron.

a)  la enfermedad multinodular

b) el diámetro nodular ≥7,5 mm

c) tener ≤43 años al momento del diagnóstico.

El crecimiento de los nódulos solitarios fue menos influyente y también inversamente asociado a la edad. Entre los pacientes de edad avanzada con varios nódulos y nódulos dominantes más grandes, el crecimiento nodular estuvo relacionado con un índice de masa corporal más elevado, una observación que coincide con los informes recientes que vinculan la enfermedad nodular tiroidea a la obesidad y la resistencia a la insulina. Se ha informado que fumar se asocia con mayor riesgo de desarrollar enfermedad nodular tiroidea. En esta serie, el análisis estadístico no confirmó una asociación significativa con el crecimiento de los nódulos.

Estudios anteriores apuntaban a la existencia de un subgrupo de nódulos benignos que pueden crecer con el tiempo. Sin embargo, las series de pacientes eran retrospectivas y relativamente pequeñas, con un seguimiento corto y criterios muy diferentes para definir el crecimiento de los nódulos.

Han surgido resultados contradictorios: algunos autores insisten en que la mayoría de los nódulos (39% a 61,2%) crece mientras que otros siguen sosteniendo que la mayoría (68% a 96%) mantiene su tamaño estable e incluso que pueden reducirse o desaparecer por completo.

Para definir el crecimiento nodular se utilizan como puntos de corte un aumento del volumen del 15% y el 30%, los que no son fáciles de aplicar en el entorno clínico. El valor de corte para un crecimiento del volumen nodular del 50% es el cambio mínimo significativo y reproducible del tamaño nodular que puede ser aplicado en las investigaciones clínicas y la práctica clínica, el cual fue ratificado por la guía de la American Thyroid Association.

Uno de los objetivos de la vigilancia es la detección y el tratamiento de los cánceres de tiroides que se presentan durante el seguimiento o que se han perdido en una evaluación inicial rápida. En la población estudiada, estos eventos son pocos. Al igual que otros investigadores, los autores hallaron que la PAAF de los nódulos tiroideos tiene una tasa de resultados negativos falsos muy baja (1,1%).

Por otra parte, en solo 7 pacientes (0,7% de la población estudiada) se diagnosticó cáncer de tiroides durante los 5 años de seguimiento, y en 2 de estos casos, la neoplasia fue hallada en un nódulo que no había estado presente al comienzo del estudio.

En ninguno de estos pacientes la ecografía mostró signos de malignidad en el nódulo maligno, y se descubrió casualmente después de la tiroidectomía. Además de los nódulos tiroideos citológicamente benignos, los autores hicieron el seguimiento ecográfico de las lesiones no sospechosas que no cumplían con los criterios citológicos de la PAAF. Entre estos últimos, no se puede excluir la presencia de cánceres de tiroides asintomáticos, latentes y no diagnosticados. Se desconoce cuál es la frecuencia de la progresión clínica de los carcinomas tiroides no sospechados ecográficamente o no detectables en la ecografía.

En efecto, en una serie japonesa que incluyó microcarcinomas tiroideos papilares detectados en la biopsia y que no fueron extirpados quirúrgicamente, a los 5 años de seguimiento, el 6,4% experimentó un aumento del tamaño del tumor ≥3 mm en la ecografía, mientras que el 1,4% desarrolló metástasis ganglionares. En conjunto, estos datos apuntan a la existencia de una minoría de carcinomas de tiroides que pueden crecer con el tiempo, generalmente en forma muy lenta, y progresar hasta la enfermedad clínica.

En la presente serie, el crecimiento de los nódulos solo fue un marcador inespecífico de la malignidad. Solamente 2 de 5 diagnósticos de cáncer en un nódulo establecido fueron precedidos por un crecimiento significativo del nódulo canceroso. Estos datos indican que se debe volver a evaluar la recomendación de la American Thyroid Association para la indicación del control citológico repetido de los nódulos. Los hallazgos clínicos y ecográficos probablemente representen un papel más importante en la toma de decisiones.

La ingesta de iodo es un determinante ambiental importante de la enfermedad nodular tiroidea. Todos los pacientes de este estudio viven en regiones caracterizadas por una deficiencia de iodo leve (norte de Italia) o moderada (sur de Italia),  a pesar de los programas para la administración de suplementos de iodo en esa zona aplicados durante los últimos 20 años. Los autores informan que no pueden excluir la posibilidad de que en áreas con deficiencia de iodo más marcada, el comportamiento nodular podría diferir del observado en la población de este estudio.

Sin embargo, la ausencia de diferencias significativas entre los subgrupos del norte y el sur de Italia, que se caracterizan por una mediana de niveles urinarios de iodo de 90 mg/l y 72 mg/l, respectivamente, sugiere que el aporte de iodo juega un papel menor en la evolución de la enfermedad nodular tiroidea. Por tanto, podría haber diferentes tendencias en las poblaciones con diferentes niveles de ingesta de iodo y perfiles genéticos, pero incluso con estos ajustes, probablemente pueda esperarse que la mayoría los nódulos no muestre absolutamente ningún crecimiento.

"El modelo predictivo que hemos aplicado para identificar las características asociadas con el crecimiento nodular,” dicen los autores, “no ha sido validado externamente. Este es un factor importante en todo modelo de predicción, pero puede ser particularmente el caso con el método utilizado en este estudio.” Debido al tipo de análisis estadístico utilizado (partición recursiva y de fusión), los hallazgos derivaron de la población del estudio, que son particularmente propensos al sobreajuste. Esta es una limitación importante de este componente del estudio. Por lo tanto, “todas las descripciones de estos resultados deben ser consideradas como preliminares hasta que por lo menos sean replican en un estudio independiente de de población.”

Aparte de esta consideración, el estudio posee varias fortalezas, más notablemente, su tamaño y naturaleza prospectiva. Los datos son representativos de las consultas externas de los hospitales. Los centros participantes incluyen centros académicos y de hospitales de la comunidad que atienden tanto a poblaciones de las zonas rurales como urbanas. Los nódulos considerados fueron los citológicamente benignos, así como las lesiones pequeñas <1 cm que no merecen una biopsia rutinaria, lo que refleja la práctica clínica actual. Finalmente, los cambios de tamaño se presentaron utilizando los criterios recomendados por la American Thyroid Association.

Las guías actuales sugieren, en base a la opinión de expertos, repetir la ecografía de tiroides después de los 6 a 18 meses y, en caso que el tamaño del nódulo sea estable, cada 3 a 5 años.

Según los autores, el comportamiento indolente y el crecimiento limitado observado en este estudio confirman que los nódulos que eran benignos en la muestra inicial de la PAAF o >1 cm y ecográficamente no sospechosos pueden ser manejados en forma segura con un segundo examen ecográfico 1 año después del primero  (realizado a principios de seguimiento) y, en ausencia de cambios, volver a evaluarlos después de 5 años (seguimiento a largo plazo).

Este enfoque es adecuado para el 85% de los pacientes, cuyo riesgo de progresión de la enfermedad es bajo. La vigilancia más estrecha puede ser apropiada para los nódulos que ocurren en los pacientes más jóvenes o en individuos mayores con sobrepeso, nódulos múltiples, nódulos grandes (>7,5 mm), o ambos.

Conclusiones

Entre los pacientes con nódulos tiroideos asintomáticos, ecográfica o citológicamente benignos, la mayoría de los nódulos no exhibió ningún cambio de tamaño significativo durante los 5 años de seguimiento o realmente disminuyeron en tamaño.

El crecimiento nodular significativo se produjo en el 15% de los casos, y el desarrollo de nódulos nuevos en el 9,3% de los pacientes; el cáncer de tiroides fue diagnosticado en el 0,3% de los nódulos.

Estos resultados justifican volver a considerar la recomendación actual del seguimiento de los nódulos tiroideos asintomáticos.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti