Las infecciones asociadas a la salud neonatal (IASN) son de gran interés científico, sobre todo cuando un paciente con IASN muere. Los niños de muy bajo peso al nacer (MBPN) tienen una mayor mortalidad en general y el riesgo de sepsis de aparición tardía está inversamente relacionado con el peso al nacer y la edad gestacional (EG).
 
Por lo tanto, en el caso de un neonato en estas condiciones, a menudo es difícil distinguir si el neonato infectado murió a causa de la IASN o debido a una enfermedad subyacente. Sólo los estudios epidemiológicos son capaces de describir el exceso de mortalidad por IASN, pero conducen a resultados contradictorios. Algunos estudios han encontrado tasas de mortalidad significativamente más altas en pacientes con sepsis de inicio tardío. Otros estudios no confirmaron estos hallazgos.  Además, algunos de estos estudios son bastante antiguos o tienen importantes problemas metodológicos. El número de estudios que determina la mortalidad por NEC es aún muy pequeño.

El componente de vigilancia de los niños de MBPN (NEO-KISS) en el sistema de vigilancia de la infección nosocomial nacional alemana (nosocomial infection surveillance System-KISS) es una de las mayores bases de datos de todo el mundo para las IASN en neonatos.   Un total de 229 departamentos neonatales participan de forma regular y proporcionan sus datos . Esta base de datos ofrece una buena oportunidad para determinar la influencia de las IASN en la mortalidad de los niños de MBPN.

Materiales y métodos:

Ética
El estudio se realizó dentro de la red KISS de vigilancia nacional alemana, que se inició como centro de referencia nacional (CRN) en la década de 1990. El CRN se encuentra en el Institute for Hygiene of Charité - Universidad de Medicina de Berlín y está afiliado al instituto de salud pública de Alemania, el instituto Robert Koch. La mejora en la calidad de trabajos de laboratorio y el cuidado del paciente es uno de los objetivos de los CNR como se define por el Instituto Roberto  Koch.

La mejora de la calidad en el trabajo de laboratorio o atención al paciente es uno de los objetivos de los CNR tal como fue definido por el Instituto Robert Koch. En este estudio, se investigó la mortalidad por infección del torrente sanguíneo (ITS) primaria nosocomial y NEC en los niños de MBPN para mejorar aún más en el cuidado neonatal mediante el análisis de datos anónimos basados en unidades recogidos por los hospitales de acuerdo con la "Ley de protección alemana contra la infección" (Infektionsschutzgesetz §23).
Por lo tanto, no se exigió aprobación ética ni consentimiento informado y no fueron consultadas las juntas de revisión institucional.

Población
El estudio se centró en la infección del torrente sanguíneo (ITS) primaria nosocomial y NEC en los niños MBPN en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) que participaron en NEO-KISS. En NEO-KISS, se registraron de forma rutinaria varios factores basados en el paciente para cada bebé de MBPN además de la mortalidad y las infecciones nosocomiales. Se incluyeron para este estudio los niños de MBPN ingresados en una UCIN en el período comprendido entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2011.

La mortalidad y las infecciones nosocomiales
Los resultados primarios fueron la muerte en la UCIN antes de alcanzar 1800 g y el traslado de la  UCIN. La infección o NEC se clasificaron como nosocomial si la infección aparecía en el hospital después de las primeras 72 h de vida o 72 h después del ingreso. De acuerdo con las definiciones modificadas del CDC para sepsis primaria, los autores estratificaron los casos en ITS diagnosticada clínicamente e ITS con diagnóstico confirmado por laboratorio (ITS CL). Los casos de ITS confirmados por laboratorio fueron clasificados por patógenos comprobados en 2 grupos,  Stafilococo coagulasa negativo (SCoN) sólo u otro diferente a SCoN (no SCoN).

Las definiciones son las siguientes:

ITS confirmada por laboratorio (no SCoN)

-Un patógeno reconocido diferente a SCoN cultivado a partir de sangre o líquido cefalorraquídeo (esto se incluyó porque la meningitis en este grupo de edad suele ser hematógena, por lo que el líquido cefalorraquídeo positivo puede ser considerado como evidencia de sepsis incluso si los hemocultivos son negativos o no se tomaron);
-Y por lo menos 2 de los siguientes síntomas: temperatura >38 o <36,5 ° C o inestabilidad de la temperatura, taquicardia o bradicardia, apnea, relleno capilar enlentecido, acidosis metabólica, hiperglucemia, otro signo de sepsis como apatía;
 -Y el organismo no está relacionado con una infección en otro sitio.

ITS confirmada por laboratorio (SCoN)
- SCoN cultivado a partir de sangre o punta del catéter;
- Y al menos 2 de los siguientes síntomas: temperatura >38 o <36,5 ° C o inestabilidad de la temperatura, taquicardia o bradicardia, apnea, relleno capilar enlentecido, acidosis metabólica, hiperglucemia, otro signo de sepsis como apatía;
- Y si el paciente tiene 1 de los siguientes signos: proteína C reactiva (PCR) > 2,0 mg / dl, relación de neutrófilos inmaduros / totales (tasa I/T) > 0.2, leucocitos <5 /nL, plaquetas <100/ nL;
- Y el organismo/infección no está relacionado con una infección en otro sitio.

ITS diagnosticada clínicamente

- Cultivos de sangre no realizados o antígenos u organismos no detectados en sangre;
- Por lo menos 2 de los siguientes síntomas: temperatura > 38 o <36,5 ° C o inestabilidad de la temperatura, taquicardia o bradicardia, apnea, relleno capilar enlentecido, acidosis metabólica, hiperglucemia, otros signos de sepsis como la apatía;
- Y sin infección aparente en otro sitio;
- Y un médico que comience el tratamiento para la ITS.

Enterocolitis necrotizante
- Al menos 1 característica: anormalidad radiográfica (neumoperitoneo, pneumatosis intestinal, asas inmutables "fijas" de intestino delgado)
- Además al menos 2 de los siguientes sin otra explicación: vómitos, distensión abdominal, residuo pre alimentación, sangre microscópica o macroscópica persistente en las heces;
- O evidencia histopatológica de enterocolitis necrotizante.

Los autores analizaron la influencia de 3 eventos en la mortalidad: ITS (diagnosticada clínicamente y confirmada por laboratorio); ITS CL (no SCoN), debido a la especificidad del diagnóstico ITS cuando es confirmada mediante la identificación de patógenos diferentes a SCoN; y NEC, ya que también se consideró como un importante contribuyente a la mortalidad en niños de MBPN.

Recolección de Datos
Se consideraron los siguientes factores de riesgo del paciente y factores de confusión en el análisis: peso al nacer (pasos de 250 g: <500 / 500-749 / 750-999 / 1000-1249 / 1250-1499 g), EG (semana terminada de embarazo: <27 / 27-28 / 29-30 /> 30 semanas), sexo (varón/ mujer),  tipo de parto (cesárea planificada / cesárea de urgencia / parto vaginal), parto múltiple (simple/ ≥ gemelar), lugar de nacimiento ( hogar / internado ≤ 72 h después del nacimiento / internado > 72 h después del nacimiento / faltante).

Pequeño para la EG (PEG) se definió como el peso al nacer < a percentilo 10; peso adecuado para la EG (PAEG) entre percentilo 10% a 90%, y grande para la EG (GEG) como > al percentilo 90 basado en percentilos para la población, por separado para varones / mujeres y para los hijos únicos / gemelares. Los percentiles gemelares se utilizaron para todos los nacimientos múltiples. Además, se utilizaron para el análisis los siguientes factores de riesgo y de confusión asociados al departamento: nivel del centro (I /II / centro neonatal, hospital obstétrico), tipo de hospital (hospital universitario, otro hospital de enseñanza, otros), tamaño del departamento ( Sólo los pacientes con la información completa sobre todos los factores de riesgo relevantes fueron incluidos en el análisis.

Tipo de estudio y análisis estadístico

Estudio de Cohorte
Los análisis con toda la cohorte se realizaron como estudios de cohorte retrospectivos para 3 eventos: ITS (clínicamente diagnosticadas y confirmadas por laboratorio), ITS CL (no SCoN) y NEC. En la cohorte de estudio, el crudo y el análisis de regresión de Hazard (ARH) con IC del 95% para las variables dependientes de tiempo de ITS y NEC se calcularon por regresión de riesgos proporcionales de Cox.

Para los pacientes con menos de 1 ITS, la variable tiempo-dependiente "T_ITS" se definió como "libre de infección" hasta el día antes de la fecha de la infección (del primer caso de ITS) y como "infección" desde la fecha del primer caso ITS hasta el final de la vigilancia (hasta lograr 1.800 g de peso / traslado / muerte), independientemente de la duración real de la infección.  Lo mismo se hizo para NEC.

El ARH se calculó en 2 etapas: en primer lugar, mediante el uso de una técnica de selección de variables secuenciales paso a paso hacia adelante y considerando los factores de riesgo paciente- asociados y departamento-asociados  / factores de confusión (tiempo independiente) para la mortalidad. El nivel de significación para la introducción de una variable en el modelo fue P = 0,05 y para la eliminación de P = 0,06. En segundo lugar, la variable dependiente del tiempo (ITS o NEC, respectivamente) se incluyó en el modelo con los parámetros significativos.

Estudio de casos y controles
Se llevaron a cabo otros análisis como los estudios de casos y controles para 3 eventos: ITS (Clínicamente diagnosticadas y confirmadas por laboratorio), ITS CL (no SCoN) y NEC. Para cada uno de los 3 tipos de infección (ITS, ITS CL (no SCoN) y NEC), se realizó un estudio de casos y controles.

Los pacientes con ITS fueron pareados con los pacientes sin ITS, los pacientes con ITS CL (no SCoN) fueron pareados con los pacientes sin ITS CL (no SCoN) y los pacientes con NEC fueron pareados con los pacientes sin NEC utilizando los siguientes criterios coincidentes:

- Departamento (el mismo),
- EG (± 7 días),
- Duración de la estadía de control del paciente ≥ duración de la estadía desde el inicio de la infección del paciente caso,
- Inicio de vigilancia (± 365 días),
- El sexo (el mismo),
- Modo parto (el mismo).

El pareado se realizó 1:1. Más allá del emparejamiento por tipo de infección, no se aplicaron restricciones adicionales con respecto a otras infecciones. Se utilizó la prueba de χ2 para comparar los pacientes de casos y controles.

Se calculó odds ratio ajustado (ORA) y crudo por pares con IC del 95%, mediante regresión logística condicional. Los ORAs fueron calculados por pasos hacia adelante considerando la selección de variables y factores paciente- asociadas y departamento- asociados, que no eran los mismos que los criterios de coincidencia.

La tasa de mortalidad atribuible se definió como la diferencia en el porcentaje de pacientes de casos fallecidos y pacientes de control fallecidos, por 100 pares. El nivel de significación se fijó en 0,05. Todos los resultados de las pruebas estadísticas se consideraron significativos con una P <0,05.
Los análisis estadísticos se realizaron con SAS (SAS Institute, Cary, NC) y SPSS (estadísticas de IBM SPSS, Somer, NY).

Resultados:

Un total de 44.316 niños de MBPN admitidos en una UCIN en el período comprendido entre el 1 enero 2000 al 31 diciembre 2011 se registraron en la base de datos NEO-KISS (al 2 de mayo de 2012). Un total de 1.200 pacientes (2,7%) con información incompleta acerca de todos los factores de riesgo relevantes fueron excluidos del análisis. Un total de 43.116 niños de MBPN de 229 departamentos neonatales fueron incluidos en el análisis.

Mortalidad general

La mortalidad global en este grupo de pacientes fue de 6,6% y no cambió sustancialmente durante el período de estudio. Hubo una fuerte asociación entre el peso al nacer y la EG (en semanas) y la mortalidad.
Un total de 6.911 pacientes tenían al menos 1 ITS y una mortalidad del 5,6%. El subgrupo de 1.806 pacientes con al menos 1 ITS CL tuvo una mortalidad del 10,5%, y el grupo de 1.271 pacientes con NEC tuvo una mortalidad de 19,2%. La duración media de la estadía de los pacientes que murieron en la UCIN fue de 6 días. La duración media de la estadía hasta el desarrollo de ITS fue de 15 días y hasta el desarrollo de NEC fue de 16 días.

Estudio de Cohorte

El análisis separado de regresión de Cox de toda la cohorte de varias complicaciones de la atención mostró un aumento significativo de la mortalidad con un cociente de riesgo de 1,83 (IC 95%: 1,61 a 2,08, Modelo I) para las ITS, de 3,24 (IC 95%: 2,76 -3,82, Modelo II) para ITS CL (no ECoN) y de 6,48 (IC del 95%: 5,47 a 7,38, Modelo III) para NEC.

Estudio de casos y controles

Un total de 5.187 (75,1%) pacientes con ITS fueron comparados con los pacientes. La mortalidad cruda fue de 4,9% entre los casos y 3,5% entre los pacientes del grupo control (es decir, menor que en toda la cohorte). La mortalidad atribuible fue de 1,4% (IC del 95%: 0,7 a 2,2). El análisis de regresión logística de los Odds ratio ajustados (ORA) fue de 1,28 (1,00-1,64), ajustado por el peso al nacer. Esto fue posible para emparejar con los 1.511 (83,7%) pacientes con ITS CL (no SCoN).

La mortalidad atribuible fue de 6,5% (IC del 95%: 4.9 a 8.1). El ORA fue de 3,97 (IC del 95: 2,71 a 5,82), y no se identificaron otros factores de riesgo independientes / factores de confusión importantes. Para 1092 (85,9%) pacientes pareados con NEC, la mortalidad bruta fue de 18,2% entre los casos y 3,6% entre los controles (es decir, menor que en la cohorte entera). La mortalidad atribuible fue de 14,7% (IC del 95%: 12,2-17,1). El ORA fue de 7,96 (IC del 95%: 5,2 a 12,3), y no fueron identificados otros factores de riesgo / factores de confusión importantes.

Discusión

Incluyendo más de 40.000 pacientes de 229 departamentos neonatales, este es probablemente el mayor estudio hasta la fecha que investigó el  mayor riesgo de mortalidad y mortalidad atribuible, debido a ITS primaria y NEC en neonatos con MBPN.

En contraste con estudios anteriores, la mortalidad global fue más baja en este estudio, con una tasa media de 6,6%. Por ejemplo, los datos de la red de Oxford Vermont informaron tasas de mortalidad general para los niños de MBPN entre 14,3% y 12,4% en el período 2000 a 2009, la red neonatal suiza describió una mortalidad estable del 13% en el grupo de recién nacidos de MBPN en el período de 1996-2008.

Otra red alemana reportó una mortalidad infantil global en niños de MBPN del 10% para el año 2010. La incidencia máxima de ITS nosocomial y NEC se produjo del día 15 a 16, mientras que el pico de incidencia de muerte ocurrió el día 6 con un rango intercuartílico de 2 a 15. Esto pone de relieve el hecho de que la mejora de la supervivencia de los lactantes vulnerables podrían incrementar las tasas de IASN en las UCIN.

El estudio se centró en 2 factores de riesgo de muerte: ITS y NEC. Según un estudio alemán reciente, la mayoría de los lactantes de MBPN que murió en la sala de neonatología sufría de enfermedades inflamatorias incluyendo sepsis y NEC.

En cuanto al riesgo de mortalidad de las ITS primaria, este estudio investigó 2 grupos de ITS, el número total de las ITS y las ITS CL (excluyendo las ITS asociadas a SCoN). El número total permite incluir un mayor número de casos, pero el diagnóstico de ITS no es fácil, sobre todo en este grupo de pacientes. En el caso de una ITS CL, se puede estar relativamente seguro de contar ITS verdaderas.

Esto también puede explicar por qué el aumento de la mortalidad es dos veces más alto para ITS CL en comparación con todas las ITS (1,8 frente a 3,2). Pero en ambos casos, este aumento es significativo.
Un gran estudio de cohorte de Estados Unidos, que incluyó 108.000 niños de MBPN de 313 UCIN identificó un 1,3 mayor riesgo de muerte para los niños con sepsis de aparición tardía OR 1,30 (IC del 95%: 1,21 a 1,40). Un estudio centrado en la infección por Stafilococo Aureus Meticilino Resistente (SAMR) en la UCI neonatal describió que las infecciones por SAMR no se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad (HR 1,2; IC del 95%: 0,7 a 1,9). Un estudio de la República Eslovaca también encontró que las infecciones en los recién nacidos prematuros no se asociaron con mayor mortalidad atribuible.

Sin embargo, estudios más antiguos que investigaron la mortalidad atribuible encontraron mortalidad atribuible sustancial en este grupo de pacientes. Townsend y Wenzel describen una mortalidad atribuible del 21% en su estudio realizado en 1981. Un estudio retrospectivo pareado de cohortes también fue realizado por Pessoa-Silva y colaboradores. Cincuenta pares de casos y controles fueron comparados y la mortalidad atribuible global asociada a sepsis tardía fue de 24% (IC 95%: 9% -39% P <0,01).

Makhoul investigó una cohorte nacional de 5555 niños de MBPN nacidos en Israel de 1995 a 1998. En comparación con los que no tuvieron sepsis de aparición tardía, los lactantes con sepsis de aparición tardía tuvieron una tasa de mortalidad significativamente mayor (16,9% vs 8,6%). Sin embargo, un reciente estudio publicado desde Israel identificó sólo una mortalidad atribuible de 3,9% en un grupo de 198 niños de MBPN.
El presente estudio incluyó muchos más niños de MBPN en comparación con la mayoría de los otros estudios y utilizó 2 métodos para describir la influencia de las ITS sobre la mortalidad.

En general, hay 2 grandes diseños de estudio para determinar la influencia de las IASN en la mortalidad: Los estudios de cohorte con la variable "infección" que describe el aumento del índice de riesgo de mortalidad en el caso de la infección, y los estudios de casos y controles que determinan la mortalidad atribuible. Para esta investigación, se utilizaron dos diseños de estudio.

Sin embargo, ambos métodos tienen sus ventajas y desventajas. El estudio de cohorte incluyó todos los pacientes y esto fue posible para considerar un gran número de otros factores de riesgo para determinar la ARH. Además, el tiempo hasta el evento fue considerado utilizando adecuadamente regresión proporcional Cox de riesgos con las variables dependientes del tiempo ITS y NEC.  Sin embargo, no permite calcular la mortalidad atribuible. Por lo tanto, fue necesario concentrarse en un grupo de pacientes de caso y hacerlo coincidir con el grupo control.

Sin embargo, para alrededor del 25% de los pacientes con ITS y el 16% de los pacientes ITS CL, fue imposible identificar a los pares que coincidieran adecuadamente. Al final, la mortalidad global de los casos pareados fue menor en comparación con los pacientes no pareados. Este problema también fue confirmado por la relación de probabilidades más bajas de 1,28 como resultado de la regresión logística condicional ajustada en el estudio de casos y controles, en comparación con el índice de riesgo de 1,83 como resultado de los análisis de regresión de Cox ajustado en el estudio de cohortes para todos ITS.

Para los pacientes con NEC, los resultados del índice de riesgo del estudio de cohorte y los odds ratio del estudio de casos y controles son similares.

La mortalidad atribuible a NEC del 14,6% fue mucho mayor en comparación con ITS. La mortalidad bruta de niños de MBPN con NEC fue del 19%. En comparación con otros estudios, se trató de una menor mortalidad. Por ejemplo, un estudio realizado en el Reino Unido, que incluyó  205 pacientes con NEC proporcionó una mortalidad de 32% para NEC avanzada. Un estudio de casos y controles de EE.UU. confirmó que la NEC aumenta el riesgo de muerte.

Deben considerarse una serie de limitaciones del estudio. En primer lugar, los pacientes sólo se observaron hasta el día que llegaron a los 1.800 g de peso, hasta el alta o la muerte. La mortalidad hospitalaria real es superior. Sin embargo, el tiempo de observación hasta 1800 g o al alta tuvo una mediana de 34 días (24-51) de duración.

En segundo lugar, solo fue considerada la mortalidad atribuible a ITS y NEC nosocomial (asociada a cuidados de salud); es decir, el impacto de inicio temprano ITS (<72 h) no pudo ser evaluado en este estudio.
En tercer lugar, en los estudios de casos y controles, el pareado no fue posible para todos los pacientes. Pacientes sin parear tuvieron una mayor mortalidad.

El estudio demuestra que la mortalidad atribuible a ITS es relativamente baja en comparación con la alta mortalidad atribuible debido a NEC, pero muchos niños de MBPN desarrollaron ITS, así que más esfuerzos de prevención deben centrarse en los dos tipos de complicaciones para prevenir la mortalidad.

Comentario:

Este gran estudio aborda las infecciones asociadas a la salud neonatal, evaluando la mortalidad debida a infección nosocomial del torrente sanguíneo (ITS) y la enterocolitis necrotizante (NEC) en lactantes de muy bajo peso al nacer (MBPN). Abarca 11 años de experiencia en múltiples departamentos neonatales que participan del sistema de vigilancia de infección en Alemania.

Incluyó muchos más niños de MBPN en comparación con otros estudios y utilizó 2 métodos para describir la influencia de las ITS sobre la mortalidad (estudio retrospectivo de cohortes y  estudio de casos y controles), analizándose un total de 43.116 niños de MBPN.

Los estudios de cohortes revelaron que las ITS se asociaron de forma independiente con una mayor mortalidad. En el estudio de casos y controles para ITS, se demostró una mortalidad atribuible de 1,4%. Para el caso de NEC, la mortalidad atribuible fue de 14,7%.

Se concluyó que las ITS nosocomiales y la NEC aumentaron la mortalidad en lactantes de MBPN. Las ITS, sin embargo, se asociaron con una parte más pequeña de la mortalidad atribuible que la NEC.

El estudio demuestra que la mortalidad atribuible a ITS es relativamente baja en comparación con la alta mortalidad atribuible debido a NEC, pero muchos niños de MBPN desarrollaron ITS, con lo cual queda demostrado que los esfuerzos de prevención deben centrarse en los dos tipos de complicaciones para disminuir la mortalidad.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo