Introducción

El concepto de que el cribado del cáncer salva vidas se basa en el menor número de muertes por el cáncer en cuestión. Vinay Prasad y col. sostienen que el punto de referencia debe ser la reducción de la mortalidad general, y esperan contar con estándares de evidencias para el cribado del cáncer más elevados.

A pesar de la creciente apreciación de los daños que ocasiona el cribado del cáncer, sus defensores siguen afirmando que el cribado "salva vidas." Sin embargo, esta afirmación se apoya en la reducción de la mortalidad específica de la enfermedad más que en la reducción de la mortalidad general.

El uso de la mortalidad específica de la enfermedad en lugar de la mortalidad general priva a las personas de la información sobre su principal preocupación: la reducción de su riesgo de muerte. Aunque algunas personas pueden tener razones personales para querer evitar un diagnóstico específico, la responsabilidad recae en los prestadores, quienes deben proporcionar información clara sobre la enfermedad específica y la mortalidad global, y asegurar que se tiene siempre en cuenta el objetivo general de la asistencia sanitaria que es mejorar la cantidad y calidad de vida.

En este artículo se argumenta que el punto de referencia para juzgar y discutir el cribado es la mortalidad general, para poder establecer la manera de mejorar las evidencias en las que se basa.

¿Por qué el cribado del cáncer podría no reducir la mortalidad general?

"La detección del cáncer podría reducir la mortalidad específica sin reducir significativamente la mortalidad general"

Las discrepancias entre la mortalidad específica de la enfermedad y la mortalidad general surgieron de las conclusiones de 7 de 12 ensayos aleatorizados sobre el cribado del cáncer. A pesar de que en la mayoría de los estudios la mortalidad específica de la enfermedad se redujo, la mortalidad general no mostró cambios e incluso aumentó. En los casos en los que se observaron reducciones tanto en las tasas de mortalidad específica como general, la mejoría fue mayor en esta última.

Esto revela un desequilibrio entre las muertes específicas no relacionadas con la enfermedad, lo cual requiere su análisis y explicación. Una revisión sistemática de metaanálisis de ensayos sobre el cribado de cáncer halló que 3 de 10 ensayos (33%) mostraron reducciones de la mortalidad específica de la enfermedad en pero en ninguno se halló una reducción de la mortalidad general.

Hay 2 razones principales por las cuales la detección del cáncer podría reducir la mortalidad específica de la enfermedad sin reducir significativamente la mortalidad general. En primer lugar, los estudios pueden ser insuficientes para detectar un beneficio pequeño en la mortalidad general. Segundo, la reducción de la mortalidad específica de la enfermedad puede estar compensada por las muertes debidas a los efectos posteriores del cribado.

Estudios de poca potencia conducen a la duda y a suponer beneficios más que a obtener evidencia científica de los beneficios. En los 30 años de seguimiento del Minnesota Colon Cancer Control Study, que analizó anualmente la sangre oculta en la materia fecal, hubo 128 muertes por cáncer de colon/10.000 participantes en el grupo de cribado y 192/10.000 en el grupo control─una diferencia estadísticamente significativa de 64 muertes/10.000.

Pero hubo una diferencia de solo 2 muertes en general entre el grupo de cribado (7,111 muertes/10.000) y el grupo control (7.109 muertes/10.000). Los cocientes de riesgo y las curvas de Kaplan Meier corroboran este hallazgo de ninguna diferencia en la mortalidad. Para tener una potencia del 80% para detectar una diferencia en la mortalidad general de 64 muertes/10.000 (suponiendo que el beneficio específico para la enfermedad no fue compensado por otras muertes) el trabajo hubiera necesitado ser casi 5 veces más grande. 

Sin embargo, los metaanálisis del cribado del test de sangre oculta en la materia  fecal mostraron un ligero incremento de las muertes asociadas al cribado del cáncer colorrectal, lo que implica que los efectos posteriores del cribado pueden invalidar parcial o totalmente cualquier beneficio específico para la enfermedad.

Es particularmente probable que tales "muertes fuera de objetivo" se encuentren entre las pruebas del cribado asociadas a los resultados positivos falsos, al sobrediagnóstico de cánceres no dañinos y a la detección de hallazgos incidentales.

Por ejemplo, el antígeno prostático específico (PSA) ocasiona numerosos resultados positivos falsos que motivan más de un millón de biopsias de próstata anuales. Las  biopsias de próstata se asocian con daños graves, como hospitalizaciones y muerte. Por otra parte, los hombres que reciben el diagnóstico de cáncer de próstata son más propensos a tener un ataque cardíaco o cometer suicidio en el año posterior al diagnóstico, o a morir por las complicaciones del tratamiento para el cáncer, el que posiblemente nunca se manifiesta sintomáticamente.

El efecto del cribado del cáncer en la mortalidad general es más complejo de lo que el punto final específico de la enfermedad pueda capturar, debido a los daños de los estudios posteriores, el sobrediagnóstico y el sobretratamiento. La realización de esto ha dado lugar a la reversión o el abandono de un número de campañas de detección, incluyendo la radiografía de tórax para el cáncer de pulmón, los análisis de orina para el neuroblastoma y el PSA para el cáncer de próstata.

El cribado del cáncer de pulmón y del neuroblastoma aumentó los diagnósticos y los daños sin disminuir la mortalidad específica de la enfermedad. El cribado del PSA aumentó los daños sin cambiar la mortalidad genera mientras que la mortalidad específica de la enfermedad continúa siendo tema de debate.

Los beneficios en la mortalidad derivados del cribado requieren una estrecha vigilancia

Se podría decir que la evidencia más potente de que el cribado solo puede salvar vidas proviene del National Lung Cancer Screening Trial (NLST), que asignó al azar a 53.454 fumadores empedernidos para hacerse una tomografía computarizada (TC) con dosis bajas o una radiografía de tórax. Se informó que mayormente la TC mostró un 20% de reducción relativa de muertes por cáncer de pulmón y una reducción relativa del 6,7% en la mortalidad general. Sin embargo, la reducción del riesgo absoluto de mortalidad general fue solo del 0,46%, pero las limitaciones que socavaron aun este margen estrecho fueron varias.

En primer lugar, la radiografía de tórax para detectar el cáncer de pulmón no es un estándar de atención ─es bien sabido que no mejora la mortalidad específica de la enfermedad o la mortalidad general. Hay evidencia limitada que muestra que el cribado con radiografía de tórax puede incluso aumentar la mortalidad por cáncer de pulmón, pero esto puede deberse al sesgo de diagnósticos aglutinados, en el que algunas muertes se atribuyen erróneamente al cáncer detectado.

Una comparación más apropiada habría sido sin el cribado (atención de rutina). Cuando s el Danish Lung Cancer Screening Trial (n=4104) comparó la TC con la atención habitual se observó una tendencia hacia una mayor mortalidad en el grupo de cribado (61 muertes; 2,97%) en comparación con el grupo control (42 muertes, 2,05%). En segundo lugar, en el grupo de TC, la mejoría de la mortalidad general superó los aumentos de la mortalidad por cáncer de pulmón en 36 muertes (87 menos muertes por cáncer de pulmón y 123 menos muertes totales). Pero la TC no pareció reducir las muertes debidas a otros cánceres ni mejoró la supervivencia cardiovascular como para dar cuenta de esas 36 muertes menos.

Si se asume que la mejoría en la mortalidad por cáncer no pulmonar fue casual y se elimina esta diferencia, el beneficio general en la mortalidad desaparece. Para observar un beneficio en la mortalidad específica de la enfermedad los autores esperarían que sea lo suficientemente grande como para brindar un beneficio en la mortalidad general, pero este no fue el caso.

En tercer lugar, el beneficio en la mortalidad por el cribado del cáncer de pulmón mediante la TC (estimado para evitar más de 12.000 muertes anuales por cáncer de pulmón en los EE.UU.) debe ser calculado versus  las 27.034 complicaciones mayores (tales como colapso pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte) que siguen a una prueba de detección positiva (investigadores del NLST, comunicación personal, 2015).

Por último, el NLST puede ser anómalo, como lo mostró una revisión sistemática de 60.000 participantes en ensayos aleatorizados, la cual halló que las personas sometidas a la TC no viven más que las personas de los grupos control.

Percepción pública del cribado

Una revisión sistemática ha demostrado que el público tiene un concepto exagerado de los beneficios del cribado y que desestima los daños que generan la mamografía, el estudio del frotis cervical y la prueba de detección del PSA.

Un estudio mostró que el 68% de las mujeres cree que la mamografía podría reducir el riesgo de contraer cáncer de mama, el 62% que el cribado reduce la tasa de cáncer de mama por lo menos a la mitad y el 75% que 10 años de cribado podrían prevenir 10 muertes por cáncer de mama/1.000 mujeres. Sin embargo, la mayoría de las estimaciones más optimistas del cribado no se acercan a estos números.

La revisión de Cochrane de ensayos aleatorizados y controlados más reciente de la medición del PSA no halló una reducción de la muerte específica por la enfermedad. Una vez analizados adecuadamente los ensayos aleatorizados, la revisión de Cochrane no halló que la mamografía disminuyera las muertes por cáncer de mama.

Los defensores del cribado han hecho hincapié en sus beneficios, a veces rayando en el miedo. Otros, incluidos los autores, piensan que el objetivo debe ser la toma de decisiones compartida. Pero, dicen, “mientras no estemos seguros de los beneficios del cribado para la mortalidad no podemos brindar a las personas la información que necesitan para que puedan hacer una elección informada. Tenemos que ser honestos acerca de esta incertidumbre.”

Un resumen de las decisiones de la Swiss Medical Boardm que recomendó no hacer la mamografía, muestra que por cada 1.000 mujeres sometidas al cribado del cáncer de mama solo se evitó 1 muerte (de 5 a 4) mientras que las muertes por cáncer no de mama siguieron siendo 39 o bien aumentaron a 40. Si se mantienen las mismas muertes por cáncer no de mama, una mujer debe estimar el beneficio neto contra los daños.

Si el cribado aumenta las muertes por cáncer no de mama, las mujeres simplemente estarían cambiando un tipo de muerte por otro, al precio de una morbilidad grave, ansiedad y gastos. Las mujeres deben ser informadas de que hasta la fecha, con más de 600.000 mujeres estudiadas, no hay una clara evidencia de la reducción de la mortalidad general por el cribado con mamografía.

Daños

La consideración de los daños se vuelve más importante en ausencia de un beneficio claro en la mortalidad general. Los análisis empíricos muestran que los estudios de detección primaria prestan poca atención a los daños del cribado─de 57 estudios, solo el 7% informó sobrediagnóstico cuantificado y solo el 4% reportó una tasa de resultados positivos falsos. Cuando los investigadores examinan los daños del cribado, los resultados suelen ser aleccionadores.

Los resultados positivos falsos de la detección del cáncer de mama, a los 6 meses del evento se asociaron con trastornos psicosociales tan grandes como el diagnóstico del cáncer de mama. Los resultados positivos falsos afectan a más del 60% de las mujeres sometidas a la mamografía de cribado, durante 1 o más décadas, y al 12-13% de todos los hombres que han sido sometidos a 3-4 rondas de cribado con PSA. En el NLST, el 39,1% de las personas tuvo al menos un resultado positivo de la prueba, de los cuales el 96,4% eran falsos.

En el NLST, el sobrediagnóstico afectó al 18% de las personas con diagnóstico de cáncer de pulmón detectado por la TC con dosis baja, y los investigadores han comprobado que hasta 1 de cada 3 diagnósticos de cáncer de mama invasivo (o 1 de cada 2 de cáncer invasivo y carcinoma in situ) mediante la mamografía fueron sobrediagnósticos. Estos números son casi equivalentes a los que se encuentran con pruebas de cribado más importantes.

¿Qué sigue?

“¿Cómo podemos saber si el cribado salva vidas?” se preguntan los autores –“necesitamos ensayos de mortalidad general que sean 10 veces más grandes y potentes” afirman. Basados en un trabajo de cáncer colorrectal, los investigadores han postulado que sería necesario que 4,1 millones de participantes mostraran una reducción de la mortalidad general comparados con 150.000 muertes específicas por la enfermedad. Se estima que los estudios de este tamaño pueden costar más de 1.000 millones de dólares, pero la realización de estos ensayos en grandes registros de observación nacionales reduciría drásticamente el costo. Se hizo un ensayo aleatorizado y controlado basado en los registros por solo 50 dólares por participante, haciendo que el costo de un ensayo con 4 millones de participantes sea comparable al costo de los estudios del cribado actual.

Los estudios grandes deben ser pragmáticos, con inclusión de criterios que representen a la población mundial real, en quienes se aplica la intervención. “Estamos de acuerdo con la propuesta de que la forma más segura de introducir o cambiar los programas de detección a nivel nacional sea mediante la incorporación de la aleatorización.” Dichos ensayos valen el gasto cuando se los compara con el costo continuo de apoyar campañas de detección generalizadas sin saber si realmente benefician a la sociedad.” Se ha estimado que el costo de la TC para detectar el cáncer de pulmón en la población, adoptado por Medicare, es superior a los 6.000 millones de dólares anuales.

Para reducir los costos, los ensayos podrían apuntar solo a los grupos de mayor riesgo, con resultados exitosos que motivarían la realización de ensayos en grupos de menor riesgo. Por ejemplo, los beneficios potenciales de la TC para el cáncer de pulmón varían según la edad y el antecedente de tabaquismo de los participantes.

Los estudios de cribado también pueden detectar todas las causas de muerte entre todos los participantes para monitorear cualquier aumento de las muertes fuera de objetivo. Esto mejoraría los estándares actuales pero no atenúa la mayoría de las preocupaciones que han sido identificadas. Los datos de los estudios primarios deben estar disponibles en un formato utilizable para que puedan volver a analizarse.

Barreras para los ensayos destinados al estudio de la mortalidad general

La voluntad política, los recursos financieros y la percepción pública son obstáculos comunes para lograr el apoyo de la gran cantidad de recursos que requieren las actividades científicas. Por otra parte, el desarrollo de un consenso sobre estas cuestiones tomará tiempo y esfuerzo. Los datos de población indican que algunos programas de cribado de cáncer pueden asociarse a reducciones de la mortalidad específica de la enfermedad.

No se han realizado  ensayos aleatorizados y controlados para demostrar que el cribado del cáncer del cuello uterino reduce la mortalidad general, pero las tendencias epidemiológicas muestras beneficios (aunque no hay pruebas de ello). Del mismo modo, el uso de la sigmoidesocopia ha mostrado una tendencia sugestiva de beneficios en la mortalidad específica de la enfermedad y la mortalidad general.

No está claro cuáles son las tendencias de la mortalidad específica de la enfermedad por cáncer de próstata y de mama en la población y si esas tendencias se asocian al cribado. El aumento del cribado precoz del cáncer de mama no se ha acompañado de una disminución proporcional de la enfermedad avanzada. Dado que en el metaanálisis de cáncer de próstata los intervalos de confianza fueron estrechos para las diferencias en la supervivencia general, es poco probable que las prácticas actuales para el cribado puedan mostrar beneficios. Así, sería mejor destinar la inversión de tiempo y dinero a las nuevas estrategias para el cribado del cáncer de próstata.

Conclusión

“Alentamos a los prestadores de salud a ser honestos acerca de las limitaciones del cribado─ los daños del cribado son ciertos, pero los beneficios en la mortalidad general no lo son”, dicen los autores. Y agregan: “La disminución del cribado puede ser una opción razonable y prudente para muchas personas. Los prestadores también deben fomentar la participación en estudios abiertos. Pedimos estándares de evidencia más elevados, no para satisfacer una norma esotérica, sino para permitir la toma de decisiones racional y compartida entre los médicos y los pacientes.”

Finalmente, los autores recuerdan una cita habitual de Otis Brawley, director científico y oficial médico de la American Society of Cancer: "Tenemos que ser honestos acerca de lo que sabemos, lo que no sabemos y lo que simplemente creemos."

Fuente: Division of Hematology and Medical Oncology, Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239, USA ; New York, USA; Department of Emergency Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti