Desde que en Inglaterra se comenzó a utilizar el Cervical Screening Progamme, la incidencia de cáncer de cuello uterino ha disminuido en un 44% y el número de muertes por la enfermedad en un 70%. Este efecto también ha sido observado en otros países.

El descubrimiento del ADN del virus del papiloma humano (VPH) en el cáncer de cuello uterino y en los estudios de la biología molecular y epidemiológicos posteriores muestra que la infección cervical persistente con los tipos de VPH de "alto riesgo" es una causa necesaria del cáncer cervical. Este hallazgo ha llevado a dos importantes avances en el control del cáncer cervical: la inmunización como un medio de prevención primaria y la incorporación del test del VPH en los programas de cribado del cuello uterino, el que está a punto de reemplazar a la citología como modalidad principal de detección.

¿Quiénes están en riesgo de cáncer del cuello uterino?

Los factores de riesgo del cáncer cervical son la poca edad en el primer coito, el uso de anticonceptivos que no son de barrera, las parejas múltiples y el bajo nivel socioeconómico, los cuales se asocian con un riesgo mayor de contraer la infección genital por VPH.

Otros factores de riesgo—particularmente el tabaquismo y el uso de anticonceptivos orales combinados—probablemente reflejan una menor capacidad para depurar una infección por el VPH. La infección cervical por el VPH es común en las mujeres jóvenes sexualmente activas.

Un estudio aleatorizado prospectivo inglés halló que el 40% de las mujeres de 20 a 24 años era VPH positiva. La infección por VPH se hace cada vez menos frecuente con la edad, como resultado de la depuración y la menor oportunidad de reinfección.

La mayoría de las infecciones son inocuas y de corta duración, pero algunas persisten y podrían causar una neoplasia intraepitelial cervical (NIC) y cáncer invasivo del cuello uterino. El cáncer cervical es una consecuencia relativamente infrecuente de la infección persistente por VPH de alto riesgo, y lleva ≥10 años en desarrollarse.

Como causantes de cáncer del cuello uterino se conocen 13 tipos de VPH de alto riesgo incluyendo los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 y 58, pero los más importantes son los tipos 16 y 18, responsables de más del 70% de los cánceres en todo el mundo. Una proporción de NIC, principalmente de bajo grado, regresa espontáneamente durante un período de 12 a 24 meses.

El mayor riesgo de cáncer, particularmente de NIC de alto grado, es el fundamento del cribado y del tratamiento de las lesiones precancerosas, aunque actualmente no es posible determinar cuáles lesiones regresarán, o cuáles evolucionarán al cáncer.

En la actualidad, en los países con programas de control cervical organizado, el factor de riesgo más importante para el cáncer de cuello uterino es la no asistencia a los exámenes regulares para la realización de la citología del  cuello uterino. Aunque en los próximos años se va a tener que considerar el cumplimiento de la vacunación contra el VPH.

¿Qué efectividad tiene el cribado cervical?

La eficacia del cribado cervical varía, sin duda, y está influenciada por los siguientes factores: la presencia de un programa organizado, una alta cobertura de la población, la repetición del cribado, el intervalo de la aplicación del cribado, la capacitación y el control de la calidad del personal en todas las disciplinas, y la eficacia del tratamiento de las anomalías detectadas.

La sensibilidad de un solo frotis cervical es difícil de calcular, pero el estudio HART, que utiliza la citología convencional, mostró una sensibilidad de 76% para la detección de NIC de alto grado. Sin embargo, la sensibilidad global del cribado del cuello uterino depende en gran medida de la repetición a intervalos regulares.

Aunque no se ha comprobado que la citología en base líquida sea más sensible o específica que la citología convencional, su introducción en el Reino Unido, destinada a reducir la tasa de frotis inadecuados, significa que ahora la citología y las pruebas de VPH se pueden realizar en la misma muestra.

Peto y col. han calculado que en Inglaterra, la citología de cuello de útero ha evitado el 80% de las muertes por cáncer del cuello uterino. Desde hace décadas, el pilar del cribado cervical ha sido la citología, y aunque ningún programa de selección nacional organizado ha sido aplicado plenamente por cualquier otro sistema, es posible que con el tiempo, la prueba del VPH reemplace a la citología.

¿Qué mejoras puede ofrecer el test del VPH?

La citología cervical es laboriosa y requiere clasificar desde los cuadros borderline hasta la discariosis leve (grado bajo) a moderada y la discariosis grave (grado alto). Estas categorías son más o menos equivalentes a las células atípicas de importancia indeterminada, a las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado y a las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado de la clasificación de Bethesda, ampliamente utilizada fuera del Reino Unido. Aunque no es difícil distinguir entre la citología normal y la anormalidad de alto grado, la diferenciación entre un cuadro citológico normal y las alteraciones borderline tiene más variación.

Por el contrario, los resultados positivos o negativos del test del VPH dependen menos del operador, especialmente cuando se utilizan plataformas automatizadas de alto rendimiento. La citología cervical básica permite identificar a un gran número de mujeres con anormalidades de grado bajo, mientras que el test del VPH puede utilizarse como un análisis automatizado para identificar las anomalías acompañadas de VPH negativo, que son de carácter benigno. Por lo tanto, el valor clínico del test del VPH se basa tanto en la sensibilidad de un test positivo como del elevado valor predictivo cuando el test negativo, lo que distingue a las mujeres que pueden necesitar completar otros estudios de aquellas que pueden ser controladas mediante exámenes de rutina.

Estrategias para el aprovechamiento del test del VPH en los programas de cribado cervical

Test del VPH Secundario (clasificación) para anormalidades de bajo grado identificadas mediante la citología básica, antes de solicitar la colposcopia
Un gran ensayo aleatorizado de Estados Unidos demostró que el test del VPH es más eficaz que la repetición de la citología, y ha sido implementado después de haber hecho el control inicial y antes de hacer la clasificación de la citología borderline y leve, lo cual comenzó en Inglaterra en abril de 2012.

La evaluación piloto mostró que el 53% de las mujeres con citología borderline y el 83% de las mujeres con discariosis leve tenían VPH positivo de alto riesgo, el 16,3% de las cuales tenía NIC de alto grado Por lo tanto, la gran proporción de mujeres con VPH de alto riesgo negativo puede volver en forma segura a recibir los controles de rutina, incluso en presencia de anormalidades citológicas de bajo grado, así como las mujeres VPH positivas cuya colposcopia fue satisfactoria y negativa. Esta estrategia evita la necesidad de la repetición múltiple de la citología y la dificultad creada por el incumplimiento.

El test del VPH como prueba de curación después del tratamiento del NIC
Tradicionalmente, después de tratamiento del NIC, las mujeres han sido examinadas con mayor frecuencia  durante períodos prolongados debido al riesgo de fracaso terapéutico. Varios estudios, incluyendo un gran estudio prospectivo del Reino Unido, han demostrado que el resultado negativo de un test del VPH de alto riesgo después del tratamiento, aunque sigan presentes las anomalías citológicas de grado bajo, indica un bajo riesgo de recurrencia de la enfermedad, de manera que los intervalos habituales para la repetición de los controles siguen siendo apropiados.

Este enfoque tiene la gran ventaja de reducir el período en el que una mujer se etiqueta como "anormal" y "en riesgo" desde más de 10 años a menos de 1 año. En un estudio piloto posterior más grande de la "vida real", alrededor del 85% de las mujeres tratadas era VPH negativa a los 6 meses posteriores al tratamiento.

Test del VPH como prueba de detección primaria
Debido a las preocupaciones sobre la variable sensibilidad de la citología, la mayor y constante sensibilidad del test del VPH de alto riesgo ha llevado a considerarla apta como prueba para el cribado primario. El problema es que la infección con VPH es común, especialmente entre las mujeres más jóvenes, y por lo tanto la especificidad de dicho test por sí sola es demasiado baja para considerarla de utilidad clínica.

En efecto, algunas guías internacionales establecen que el test no debe ser utilizado para el cribado primario de menores de 30 años. La prevalencia de la infección por VPH es elevada entre las adolescentes y al comienzo de la década de los 20 años y disminuye en forma constante hasta los 50 años.

Sin embargo, el valor predictivo negativo de test del VPH negativo es muy elevado en todas las edades, lo que indica no solo un riesgo muy bajo de NIC de alto grado sino también un riesgo bajo  de desarrollarlo en el futuro. La duración de esta protección se extiende probablemente 6 años o más, y es en esta área en particular que el test del VPH supera a la citología.

Los modelos actuales del test de VPH y la modalidad del cribado requieren estudios secundarios citológicos para las mujeres VPH positivas de alto riesgo, lo cual combina la mayor especificidad de la citología para las anormalidades de alto grado con la mayor sensibilidad del test VPH.

Ensayos controlados aleatorizados sobre 2 rondas de cribado en varios escenarios europeos han validado este enfoque. En un gran estudio aleatorizado del programa de cribado de Finlandia, el seguimiento después de una sola ronda de cribado mostró que la detección del VPH mediante la clasificación citológica detectó más casos de NIC de grado III que la citología convencional. Recientemente, en Inglaterra se ha iniciado un estudio piloto de aplicación del cribado primario del VPH, el cual permitirá identificar las cuestiones prácticas de la conversión.

El aspecto más difícil de esta estrategia es el manejo de las mujeres VPH positivas con citología negativa. Estas mujeres tienen el doble de riesgo de estar infectadas con el VPH en comparación con el conjunto de la población, y por lo tanto necesitan una nueva evaluación temprana.

Si la infección por VPH persiste durante 1 año, probablemente esté justificada la indicación de una colposcopia. Algunos estudios han mostrado que podría tener valor la genotipificación y la posterior derivación de las mujeres que son positivas para el VPH tipo 16 o 18; además del resultado positivo genérico para el VPH de alto riesgo, algunos de los equipos de tests de VPH pueden ofrecer la lectura de los tipos 16 o 18.

Aunque los estudios han puesto de manifiesto algunas actitudes negativas ante la recepción de un resultado positivo, sobre esta base no parece haber ningún sentimiento de rechazo del test de parte del público.

¿Se debe hacer el cribado en las mujeres menores de 25 años?

El cribado cervical eficaz requiere una prueba de detección que tenga un equilibrio entre la sensibilidad y la especificidad para detectar el NIC de alto grado, cuyo tratamiento previene el cáncer. Por otra parte, la citología exfoliativa alcanza este objetivo, con una reducción en la incidencia de cáncer del cuello uterino. Sin embargo, en las mujeres de 20 a 24 años, la prevalencia del NIC de grados bajo y alto es elevada, en comparación con otros grupos de edad, pero la incidencia de cáncer es muy baja, alrededor de 1:30.000 por año. Por otro lado, en Inglaterra, la aceptación del cribado cervical por este grupo de edad a principios de la década de 2000 fue inferior al 50%.

Un estudio de casos y controles 2003 mostró claramente que el cribado brinda menos protección contra el cáncer de cuello uterino en las mujeres <40 años, y que esta menor sensibilidad motivó que en este grupo de mujeres el cribado se repita por lo menos cada 3 años.

También mostró que la mayor parte de un pequeño número de cánceres en las mujeres <25 años había ocurrido a pesar del estudio de detección previo. Los mismos autores publicaron un estudio similar en 2009 en el que se confirmó que las mujeres <25 años no estaban protegidas del cáncer por la aplicación del cribado.

Sobre la base de estos datos, el cribado cervical en el Programa Nacional de Inglaterra desde 2004 excluye a las mujeres <25 años, pero desde esa fecha no ha habido un aumento del cáncer cervical en ese grupo etario. Lo que ha sido evidente es que cuando esos cánceres ocurren, el examen  pélvico no se había hecho con demasiada frecuencia en atención primaria, resultando en una inaceptable demora de la derivación al especialista. Las nuevas normas para la práctica clínica publicadas en 2010 recomiendan hacer un examen con espéculo a las mujeres jóvenes con sangrado vaginal persistente anormal.

¿Cuáles son las vacunas contra el VPH y por qué son importantes?

Las vacunas profilácticas contra el VPH generan anticuerpos específicos que se unen al virus y evitan la infección de las células epiteliales cervicales. . Aunque son eficaces contra la infección incidental por el VPH en los Individuos no vírgenes, las respuestas de los anticuerpos no pueden borrar la enfermedad ya establecida.

Existen 2 vacunas contra el VPH profilácticas aprobadas para la prevención del cáncer de cuello uterino, Gardasil y Cervarix. Estas vacunas se hacen con proteínas recombinantes específicas de la cubierta viral, ensambladas en partículas similares al virus (PSV) que imitan la estructura del virus pero no contienen ADN viral (y no pueden causar la enfermedad contra la cual protegen).

Ambas vacunas contienen PSV para los VPH tipo 16 y 18. El Gardasil contiene también PSV de los VPH tipo 6 y 11, los cuales causan verrugas genitales. Grandes ensayos clínicos aleatorizados internacionales han demostrado que ambas vacunas, administradas en 3 dosis por vía intramuscular a los 12 meses, tienen más del 99% de efectividad en la prevención de las lesiones precancerosas asociadas a los tipos 16 o 18 del VPH en las mujeres jóvenes sin evidencia de infección previa.

Estas vacunas ofrecen cierta protección cruzada contra tipos de alto riesgo estrechamente relacionados. La eficacia es menor en las mujeres con infección existente y contra  el punto final de todas las lesiones, independientemente de los tipos de VPH. Hasta el momento no ha quedado definida la correlación entre la efectividad inmunológica y la protección que se obtiene. En la actualidad se están conociendo datos que indican que 2 dosis de la vacuna pueden ser tan protectoras como 3 dosis.

Estudios de modelos matemáticos combinados estimaron la eficacia de la vacuna, la prevalencia del VPH y el comportamiento sexual junto con parámetros de la historia natural y datos del cribado cervical, y hallaron variaciones en la eficacia y la rentabilidad, que podrían esperarse de los programas de vacunación dirigidos a diferentes edades y diferentes poblaciones.

Muchos países que tienen programas de inmunización han comenzado a hacer la vacunación dirigida a las niñas al final de la infancia y en la adolescencia temprana, antes de que aparezca la actividad sexual. En el Reino Unido, sobre la base de una cuidadosa atención a la salud pública, con información y logística, la captación del programa en las escuelas ha sido de alrededor del 85%.

Varios países ya han observado una disminución esperada en las tasas de infección entre los individuos y poblaciones inmunizados. Los estudios de modelización también muestran que la inclusión de los varones jóvenes en los programas de inmunización probablemente podría aumentar la velocidad y la magnitud de la reducción del cáncer cervical, pero con una relación costo beneficio mucho más elevada.

La relación costo efectividad de incluir a niños es especialmente sensible para cubrir a las niñas y beneficiar la prevención de los cánceres que se producen en los niños (como los orofaríngeos y anales) como así las verrugas genitales. En 2011 y 2012, EE.UU. y Australia incluyeron niños en los programas de inmunización financiados con fondos públicos (usando la vacuna tetravalente).

Los efectos protectores directos de la inmunización y el cribado son similares, y cada uno tiene una eficacia potencial del 70-80% contra el cáncer del cuello uterino en el largo plazo. Sin embargo, la prevención principal ofrecida por la inmunización trae mejoras importantes a la prevención secundaria ofrecida por el cribado cervical, incluso con los beneficios obvios de una mayor duración de la protección.

Un número creciente de estudios de observación confirma que los programas de inmunización en las escuelas del Reino Unido, con una captación de alrededor del 85%, son capaces de alcanzar una protección más equitativa en todas las clases sociales, en comparación con el cribado cervical.

Los estudios epidemiológicos han comenzado a mostrar evidencia de la inmunidad grupal, resultante de la prevención de la transmisión de la infección en los individuos vacunados y brindando un beneficio a los individuos no vacunados. Los datos australianos muestran que la incidencia de las verrugas genitales en hombres heterosexuales está disminuyendo como consecuencia de una elevada cobertura de la vacunación en las mujeres. Por otra parte, es probable que la vacunación proporcione una protección en las mujeres <30 años, en quienes la citología es menos efectiva.

¿La vacunación convertirá en innecesario al cribado?

La inmunización contra el VPH antes del inicio de la actividad sexual, combinada con el cribado cervical en los años en que las anomalías cervicales se hacen comunes, puede ser considerada como una continuidad en términos de prevención del cáncer del cuello uterino.

En el futuro, las vacunas profilácticas que se administran a las personas no infectadas reducirán el VPH asociado a la enfermedad cervical, pero este efecto será reducido para las mujeres que ya han sido expuestos al VPH.

En las mujeres mayores, por encima de la edad elegible para la vacunación o vacunadas después de la exposición al VPH tipo 16 o 18, la prevención del cáncer cervical seguirá dependiendo solamente del cribado. Incluso en aquellas adolescentes que han sido vacunadas contra los tipos 16 y 18, el cáncer del cuello uterino puede estar causado por otro tipo de alto riesgo, lo que la actualidad corresponde a casi el 30% de los casos.

Es posible que en los próximos años se disponga de vacunas polivalentes contra más tipos de HPV asociados con el cáncer cervical. Hasta entonces, el cribado cervical continuará ofreciendo una reducción significativa del riesgo de cáncer del cuello uterino en las poblaciones vacunadas, a menos que los estudios de vigilancia pos vacunación muestren una reducción mucho mayor de lo esperado del NIC de alto grado.

Los estudios de costo-efectividad han recomendado la inmunización contra el VPH como un complemento y no como un sustituto del cribado cervical. Los beneficios del cribado en la población luego de la implementación de un programa de vacunación dependerán en parte de los factores todavía desconocidos, como la duración de la protección, la aceptación de la inmunización y la aceptación del cribado.

Se ha expresado el temor de que las mujeres vacunadas se consideren protegidas y no se sometan al cribado. El seguimiento después de la vacunación de las mujeres jóvenes que cumplieron con el cribado será importante para evaluar el efecto de la aceptación de la vacunación y la prevención de las enfermedades.

En un momento en que el cribado se puede basar en el VPH, disponer de una vacuna terapéutica que pueda eliminar la infección por el VPH en presencia de una citología anormal—o aún normal—podría ser muy beneficioso para reducir las desventajas derivadas del examen físico y psicológico.

Durante algún tiempo se han desarrollado vacunas terapéuticas pero ninguna ha alcanzado todavía la práctica clínica. Uno de los problemas es a cuál de los antígenos del VPH dirigirse, cuál es la mejor manera de liberar los antígenos al sistema inmunológico, cuál es la opción de adyuvante más adecuada y, cómo medir las respuestas inmunológicas y la eficacia clínica.

¿Cómo pueden las estrategias basadas en el VPH beneficiar a las mujeres del mundo en desarrollo?

Los países más pobres del mundo no solo tienen la  mayor carga de cáncer cervicouterino sino que también tienen sistemas de salud menos equipados para tratar la enfermedad y poca capacidad de cribado. Gran parte del mundo no desarrollado no goza de los beneficios derivados del cribado citológico.

Un ensayo clínico aleatorizado indio de una población no sometida a un cribado previo ha comprobado que el cribado basado en el VPH redujo la mortalidad por cáncer del cuello uterino dentro de los 5 años. El rápido desarrollo de los test de VPH permitiría la aplicación de un solo algoritmo, ofreciendo a las mujeres con VPH de alto riesgo positivo el acceso rápido a la colposcopia o la evaluación visual después de la aplicación de ácido acético, y el tratamiento de cualquier anormalidad.

El cribado basado en el VPH también parece ser más factible en los países de bajos recursos, evitando la complejidad logística y la experiencia requeridas por la citología. Los costos de la vacunación profiláctica podrían ser parcialmente mitigados por el uso de 2 dosis de vacuna,  especialmente ahora que la GAVI Allance ha facilitado el acceso de los países más pobres a un suministro sostenible de vacunas contra el VPH, con un costo muy bajo ($ 4,5 dólares o 3,4 euros) por dosis.

En los próximos 50 años, la vacunación puede prevenir muertes en todo el mundo, pero requiere la voluntad política y la determinación de hacer frente a lo que hoy es uno de los asesinos más comunes de las mujeres en los países empobrecidos.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti