Introducción y objetivos

El consumo de cocaína se asocia con complicaciones cardiovasculares (CV) debido a la estimulación del sistema nervioso simpático. A nivel periférico, la estimulación simpática inhibe la recaptación de serotonina y catecolaminas. Esto se vincula con bradicardia transitoria, taquicardia, hipertensión arterial y trombosis coronaria aguda. No obstante, se desconoce si el mecanismo responsable de la trombosis es la hiperreactividad plaquetaria provocada por las catecolaminas.

La aparición de trastornos CV relacionados con el consumo de cocaína no sólo tiene lugar en individuos con enfermedad CV preexistente. De hecho, la cocaína predispone la aparición de trombosis coronaria aguda, aunque el mecanismo implicado en dicho efecto no se comprende en su totalidad. Se sabe que la cocaína es un agonista potente de los transportadores de serotonina (SERT), noradrenalina (NET) y dopamina (DAT). Este último es el blanco principal de la cocaína.

La membrana plaquetaria posee principalmente transportadores SERT. En menor medida pueden observarse transportadores NET, en tanto que la captación plaquetaria de DAT no fue definida con precisión. En cambio, el transportador DAT se encuentra en el estómago, el páncreas y los linfocitos, sitios en los cuales es inhibido por la cocaína. Al unirse al SERT, la cocaína disminuye la recaptación celular de serotonina.

Debe considerarse que el nivel plasmático de serotonina se encuentra determinado principalmente por la actividad del SERT plaquetario implicado en la terminación de la acción de la dopamina. Lo antedicho permite suponer la importancia del SERT como regulador del nivel de serotonina plasmático y plaquetario y de la acción de la dopamina a nivel cardiovascular.

La serotonina es un factor de riesgo independiente de agregación plaquetaria y formación de trombos. La administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) disminuye el índice de recaptación de serotonina a nivel de las plaquetas y predispone la disfunción plaquetaria y la aparición de hemorragias. Los receptores 5-HT2A están implicados en dicho efecto.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el papel de la serotonina en la activación plaquetaria mediada por la cocaína. Los autores evaluaron las plaquetas de ratones que poseían un transportador dopaminérgico insensible a la cocaína (DAT-KI).

La cocaína aumenta el riesgo de complicaciones CV vinculadas con la trombosis y la aterosclerosis coronaria

Resultados

Los ratones fueron inyectados con diferentes dosis de cocaína, lo cual generó un aumento de la actividad locomotora en comparación con los ratones que recibieron placebo. Luego de 30 minutos de la inyección de cocaína, se aislaron las plaquetas de los ratones y se midieron los índices de recaptación de serotonina. El índice de captación de serotonina disminuyó en paralelo con el aumento de la concentración de cocaína inyectada a los ratones.

El mayor nivel de disminución del índice de captación tuvo lugar en las plaquetas de los ratones tratados con 30 mg/kg de cocaína y fue un 86% inferior en comparación con el grupo control.

La concentración plasmática de serotonina en ratones tratados con paroxetina fue 3.4 veces mayor en comparación con lo observado en el grupo control. Esto coincidió con una disminución del índice de captación de serotonina en las plaquetas de los animales tratados con paroxetina o cocaína en comparación con el grupo control. La evaluación de la agregación plaquetaria en respuesta a la estimulación con colágeno indicó una disminución de la agregación del 46% ante el tratamiento con paroxetina y un aumento del 34% de la agregación ante la administración de cocaína.

La evaluación del nivel de P-selectina sobre la superficie de las plaquetas es un indicador de actividad. En coincidencia con lo antedicho, la exposición a la cocaína coincidió con un aumento de dicho marcador y de la actividad plaquetaria, en tanto que las plaquetas de los ratones tratados con paroxetina presentaron una disminución de los niveles de P-selectina y de la agregación en comparación con el grupo control.

El recuento plaquetario no difirió en forma significativa entre los ratones tratados con solución salina o con serotonina. Los ratones fueron tratados con paroxetina, un inhibidor del SERT, y con sarpogrelato, un antagonista 5-HT2A, antes de la infusión de serotonina y después de ésta. Los índices de captación de serotonina en las plaquetas tratadas con paroxetina o con serotonina disminuyeron un 37% y 60%, respectivamente, en comparación con las plaquetas de los ratones que recibieron solución salina.

En cambio, las plaquetas expuestas al sarpogrelato presentaron un aumento de la captación de serotonina del 20%. La inyección de paroxetina o sarpogrelato antes de la infusión de serotonina se asoció con una disminución de la captación de serotonina ante la administración de paroxetina, hasta alcanzar un nivel similar al observado en ratones expuestos a la cocaína. En cambio, la inyección de paroxetina o sarpogrelato al final de la infusión de serotonina no se asoció con un efecto significativamente diferente de las drogas en comparación con el grupo control.  

Los índices de agregación de las plaquetas aisladas de los ratones tratados con sarpogrelato o paroxetina y perfundidos con serotonina fueron similares en comparación con el grupo control. No obstante, tanto los índices de agregación como los niveles de P-selectina fueron significativamente superiores en los ratones perfundidos con serotonina. Tanto la paroxetina como el sarpogrelato disminuyeron los índices de agregación y el nivel de P-selectina en la superficie plaquetaria.  

Luego, los autores evaluaron los efectos de las drogas sobre la fisiología plaquetaria. Los índices de agregación se correlacionaron in vitro con los índices de captación de serotonina. El pretratamiento de las plaquetas con ISRS y un bloqueante 5-HT2A se asoció con un efecto similar sobre los índices de captación de serotonina y de agregación plaquetaria, en comparación con lo observado in vivo. En el sistemain vitro, el tratamiento con cocaína no aumentó los índices de agregación plaquetaria.

La participación de la serotonina plasmática en la función de las plaquetas expuestas a la cocaína fue evaluada en ratones transgénicos sin serotonina en sangre o con transportadores dopaminérgicos insensibles a la cocaína (DAT-KI). Los ratones DAT-KI no presentaron cambios de la actividad locomotora luego de la inyección de cocaína. En cambio, dicha actividad en los ratones DAT-KI inyectados con solución salina fue 2 veces mayor en comparación con lo observado en ratones sin triptófano hidroxilasa (TPH-KO) y con el grupo control.

La inyección de cocaína disminuyó los índices de captación de serotonina en las plaquetas. No obstante, los índices de captación de las plaquetas aisladas de los ratones DAT-KI fueron un 25% y 12% superiores en comparación con lo observado en las plaquetas de los ratones control y TPH1-KO, respectivamente. La concentración plasmática de serotonina fue 6 veces superior en los ratones DAT-KI tratados con cocaína, en comparación con lo observado en los ratones DAT-KI pertenecientes al grupo control.

Por último, los niveles plasmáticos de serotonina en los ratones TPH1-KO o tratados con cocaína fueron indetectables. La inyección de cocaína aumentó el nivel de agregación plaquetaria un 30% en los ratones TPH1-KO.

Discusión

La cocaína aumenta el riesgo de complicaciones CV vinculadas con la trombosis y la aterosclerosis coronaria. Según lo observado, las plaquetas aisladas de ratones expuestos a la cocaína fueron más reactivas y formaron más trombos en comparación con las plaquetas no expuestas a la cocaína. Esto se observa en ausencia de antecedente de enfermedad CV. Hasta el momento se desconoce el mecanismo implicado en el aumento de la formación de trombos favorecido por la cocaína. Es posible que dicho mecanismo se vincule con la señalización serotoninérgica iniciada en los receptores 5-HT2Aacoplados a la proteína G.

En coincidencia, los antagonistas 5-HT2A aumentan la captación de serotonina pero disminuyen los niveles de agregación plaquetaria. Otro mecanismo implicado es el aumento del nivel plasmático de serotonina generado por el bloqueo de los transportadores de serotonina (SERT). Lo antedicho permite destacar la importancia del nivel de serotonina plasmático y plaquetario en términos de fisiología plaquetaria.

A diferencia de los ISRS, la cocaína aumentó los índices de agregación plaquetaria. En ratones DAT-KI, la cocaína disminuyó los índices de captación de serotonina plaquetaria, lo cual generó un aumento del nivel plasmático de serotonina. No obstante, no modificó los índices de agregación plaquetaria de los ratones DAT-KI. Es posible que el sistema nervioso simpático esté involucrado en el proceso de agregación plaquetaria mediado por la cocaína.

Los autores concluyen que los inhibidores de la recaptación de serotonina contrarrestan los efectos protrombóticos del aumento del nivel de serotonina al disminuir la captación plaquetaria del neurotransmisor. La cocaína también disminuyó la captación plaquetaria de serotonina en el grupo control.

En presencia de cocaína se observó un aumento del nivel plasmático de serotonina y del nivel plaquetario de P-selectina, además de un aumento de la agregación plaquetaria in vitro ante la exposición al colágeno tipo I. En ratones DAT-KI, la inyección de cocaína disminuyó los índices plaquetarios de captación de serotonina sin modificar la agregación. Puede concluirse que la cocaína simula el efecto del aumento del nivel plasmático de serotonina sobre las plaquetas y los receptores y transportadores serotoninérgicos.

SIIC