"La leucemia mieloide aguda (LMA) representa aproximadamente el 25% de los casos de leucemia pediátrica"
Introducción
La leucemia mieloide aguda (LMA) representa aproximadamente el 25% de los casos de leucemia pediátrica, y afecta aproximadamente a 180 pacientes al año en Japón. El pronóstico para la LMA pediátrica ha mejorado, y con los recientes avances en la quimioterapia, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), y el tratamiento de sostén, la tasa de sobrevida a largo plazo se acerca ahora al 70%. Sin embargo, a pesar de que las tasas de sobrevida global (SG) de los pacientes pediátricos con cáncer se están acercando al 80%, se sigue trabajando para alcanzar una mejora adicional.
En la actualidad, para los pacientes con diagnóstico reciente de LMA, se han llevado a cabo estudios clínicos por separado según los subtipos de la enfermedad: LMA de novo; leucemia promielocítica aguda (LPA); y leucemia mieloide en el síndrome de Down (LM-SD).
En esta revisión, se presenta el estado actual de la LMA pediátrica (LMA de novo, LPA y LM-SD) en Japón, incluyendo la historia de los estudios clínicos y las comparaciones con otros países desarrollados. También se discuten orientaciones futuras para el diagnóstico y tratamiento de la LMA en pediatría.
LMA DE NOVO
Historia de los estudios clínicos japoneses para la LMA pediátrica
Estudio ANLL91
Este ensayo fue el primer estudio prospectivo multicéntrico sobre LMA de novo pediátrica en Japón, con el apoyo de una beca del Ministerio de Salud y Bienestar. Todos los pacientes recibieron etopósido 150 mg/m2 durante 5 días, seguido de citarabina 200 mg/m2 (12 h de infusión) por 7 días y mitoxantrona 5 mg/m2 durante 5 días (terapia de inducción ECM). Los pacientes con un donante familiar HLA compatible recibieron un TCMH alogénico en la primera remisión completa (RC).
Los otros pacientes recibieron ocho ciclos adicionales de terapia de intensificación que incluyeron citarabina continua o a altas dosis (CAD) o TCMH autólogo. En total, se incluyeron 157 pacientes, y las tasas de RC, sobrevida libre de eventos (SLE), y SG fueron del 91%, 55%, y 62%, respectivamente. En el estudio sucesivo realizado por el Grupo de Estudio del Cáncer Infantil de Tokio (TCCSG M96-14), se observaron tasas de SLE (51% en 5 años) y de SG (58% en 5 años) similares, a pesar de la reducción de los ciclos totales de quimioterapia a siete cursos en comparación con los nueve cursos del estudio ANLL91.
Estudio AML99
El estudio AML99 se basó en el estudio ANLL91 y fue llevado a cabo por el Grupo de Estudio Cooperativo Japonés sobre LMA Infantil (formado por el TCCSG, la Asociación Japonesa de Estudio de la Leucemia Infantil [JACLS], y el Grupo de Estudio sobre Cáncer Infantil de Kyushu Yamaguchi [KYCCSG]). Este estudio consistió en un régimen orientado en el riesgo en base a la respuesta al tratamiento con la terapia de inducción, y a las anormalidades cromosómicas de las células leucémicas.
El régimen consistió en seis ciclos de quimioterapia incluyendo CAD o continua. Los pacientes con riesgo intermedio (RI) y con un donante familiar HLA compatible, y todos los pacientes de alto riesgo (AR) recibieron TCMH alogénico en la primera RC. De 1999 a 2003, se incluyeron en total 240 pacientes. Las tasas de RC, SLE a 5 años y SG fueron del 94%, 61% y 75%, respectivamente, uno de los mejores resultados reportados entre países desarrollados.
Estudio CCLSG AML9805
Paralelamente al estudio AML99, el Grupo de Estudio Japonés sobre Cáncer y Leucemia Infantil (CCLSG) realizó otro estudio prospectivo sobre LMA infantil, denominado AML9805, entre 1998 y 2003. El objetivo de este estudio fue mejorar el pronóstico de los niños con LMA mediante terapia estratificada por el riesgo en base a la respuesta morfológica. La terapia de inducción de remisión consistió en dos cursos de pirarrubicina, vincristina y citarabina a dosis continua (AVC1).
Los pacientes que alcanzaron RC fueron tratados con cualquiera de las dos terapias de consolidación de acuerdo con el sistema de clasificación Francés-Americano-Británico (FAB). Los pacientes no respondedores a los cursos iniciales de AVC1 fueron sometidos a un tratamiento de rescate. De los 101 pacientes registrados, 74 lograron la RC con el primer curso de AVC1. Las tasas de SLE y SG a 5 años fueron del 53,4% y 74,2%, respectivamente.
Estudio AML-05 del Grupo de Estudio Japonés sobre Leucemia/Linfoma Pediátrico
Tras los excelentes resultados del estudio AML99, un estudio multicéntrico a nivel nacional (denominado estudio AML-05, UMIN000000511) fue llevado a cabo por una nueva colaboración nacional establecida en 2003, el Grupo de Estudio Japonés sobre Leucemia/Linfoma Pediátrico (JPLSG), para optimizar aún más las terapias estratificadas por el riesgo para la LMA infantil; en éste se congregaron los cuatro grupos de estudio sobre leucemia pediátrica existentes (TCCSG, JACLS, KYCCSG, y CCLSG).
En el estudio JPLSG AML-05, los pacientes fueron estratificados en tres grupos de riesgo de acuerdo a las características citogenéticas específicas y a las respuestas morfológicas al tratamiento después de dos cursos de terapia de inducción común. Los niños de bajo riesgo (BR) se definieron como aquellos con t (8; 21) o inv16 (factor de unión del core, CBF), y una buena respuesta de la médula ósea al primer curso de inducción. Los niños de AR fueron aquellos con anomalías de monosomía 7, 5q-, t (16; 21) (p11; q22), t (9; 22), duplicación en tándem interna del fms relacionado con la tirosina quinasa 3 (FLT3-ITD), y/o mala respuesta al primer curso de inducción. Los niños con RI fueron aquellos que no eran ni BR ni AR.
Sólo los pacientes designados como de AR fueron candidatos a TCMH en la primera RC en el AML-05. Los pacientes en RC después de dos ciclos de terapia de inducción recibieron posteriormente tres cursos de quimioterapia de consolidación, que se intensificaron utilizando CAD, mientras que se administraron cuatro ciclos de terapia de consolidación en el AML99. En particular, las dosis acumuladas de antraciclinas y etopósido se redujeron, con el objetivo de disminuir el riesgo de complicaciones tardías, como la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas para el grupo de BR.
Entre noviembre de 2006 y diciembre de 2010, se registraron 443 pacientes elegibles en el estudio AML-05. Las tasas de SLE y de SG a 3 años fueron del 54,2% y 73,1%, respectivamente, similares a los resultados del estudio AML99. Las principales conclusiones del estudio AML-05 fueron las siguientes:
(i) la SLE para la leucemia CBF fue peor que en el estudio AML99 debido a la excesiva reducción del tratamiento, especialmente de las antraciclinas
(ii) el resultado de la LMA no-CBF fue similar al del estudio AML99, incluso con la reducción de los cursos de tratamiento y la restricción de la indicación de TCMH a la primera remisión
(iii) se produjeron frecuentemente graves complicaciones pulmonares en los recién nacidos durante el tratamiento de inducción y fue necesaria una reducción de la dosis para este grupo
(iv) el resultado para la LMA con cambios relacionados con síndrome mielodisplásico (SMD) fue pobre
(V) el resultado para la LMA FLT3-ITD-positivo no pudo ser mejorado incluso con la escala a AR debido a la mala respuesta terapéutica a la terapia de inducción antes del TCMH.
Terapia acorde a la estratificación del riesgo
Es importante proporcionar una adecuada estratificación del riesgo en pacientes con LMA a fin de diseñar estrategias óptimas de tratamiento, incluyendo el TCMH, debido a que las complicaciones tardías y la mortalidad relacionada con el tratamiento se verían incrementadas por la intensificación uniforme del tratamiento. Al igual que en el estudio JPLSG AML-05 descripto en la sección anterior, la quimioterapia para la LMA consiste en uno o dos ciclos de terapia de inducción, seguida de terapia post-remisión (incluyendo TCMH) con estratificación del riesgo en base a las anomalías cromosómicas de las células leucémicas, y a la respuesta a la terapia de inducción inicial.
Terapia de inducción
El tratamiento de la LMA pediátrica consiste en quimioterapia con múltiples agentes, especialmente con citarabina y antraciclinas. Además, se utiliza a menudo una tercera clase de agentes quimioterapéuticos, como el etopósido, aunque no está claro si esto proporciona beneficios adicionales.
El régimen para la terapia de inducción se basa en un sistema de "3 más 7", que consiste en una infusión continua de citarabina a 100-200mg/m2 durante 7 días y daunorrubicina (DNR) 45-60 mg/m2 durante 3 días, el cual fue establecido en la década del 70. El régimen ADE (citarabina 200 mg/m2 [i.v., cada 12 h] durante 10 días combinada con DNR y etopósido), se convirtió en el estándar para los niños con LMA en el Reino Unido y EE.UU. debido a su eficacia en el estudio MRC AML10.
En Japón, el régimen de ECM se ha utilizado en los estudios ANLL91, AML99 y JPLSG AML-05 y se ha establecido como estándar para la LMA pediátrica.
Terapia de inducción post-remisión (terapia de intensificación)
La terapia de inducción post-remisión, incluyendo el TCMH alogénico, es estratificada por grupo de riesgo de acuerdo a características citogenéticas específicas y a la respuesta al tratamiento de inducción.
Para los pacientes con leucemia CBF, que se considera de buen pronóstico, se realiza sólo quimioterapia.
Para los pacientes con mala respuesta a la terapia de inducción, o con citogenética de AR como monosomía 7, y 5q- entre otros, considerados como de mal pronóstico, se indica TCMH alogénico en la primera remisión.
Para los pacientes con LMA no CBF sin características de AR, el TCMH alogénico es todavía controvertido, pero hay una tendencia a omitir el trasplante en línea con las recientes mejoras en la quimioterapia y las posibles complicaciones agudas y tardías del TCMH.
Además de las anomalías citogenéticas convencionales, los recientes avances en genética molecular han identificado diversas anomalías genéticas novedosas tales como mutaciones de NPM1 o CEBPA, que se presentan como factores de buen pronóstico. Sin embargo, el significado pronóstico de muchas de las otras mutaciones identificadas recientemente sigue siendo controvertido. Por ejemplo, se reportó que la mutación cKIT es un pobre indicador pronóstico de recaída en estudios japoneses (AML99 y AML-05), pero no en los estudios del Grupo de Oncología Infantil (COG) o europeos. Por lo tanto, el impacto pronóstico de las nuevas anomalías genéticas debe evaluarse cuidadosamente antes de su inclusión en los sistemas de estratificación del riesgo.
Al igual que la terapia de inducción, la terapia de intensificación para la LMA pediátrica consiste en quimioterapia con múltiples agentes como citarabina y antraciclinas, que por lo general consta de cuatro a seis cursos incluyendo la terapia de inducción.
Desde la década de 1990, el uso de CAD en ciclos de intensificación ha sido un estándar para el tratamiento de la LMA. Está demostrado que la CAD ha contribuido a una mejor tasa de sobrevida en la leucemia CBF, especialmente en niños y adultos jóvenes. La CAD se utilizó en tres de cinco cursos post-remisión en el grupo de RI y en cuatro de cinco cursos en el grupo de BR para la terapia de intensificación en el estudio AML99. El uso intensivo de CAD en el estudio AML99 parece haber contribuido a un resultado superior, aunque la indicación de TCMH en la primera remisión fue relativamente baja.
Indicación de TCHM
Desde la década de 1980, el TCMH de un donante familiar relacionado HLA compatible ha sido ampliamente utilizado para la LMA pediátrica en primera remisión, pero no hay estudios clínicos aleatorios comparando la quimioterapia y el TCMH alogénico. Hasta la fecha, los únicos estudios disponibles han comparado la quimioterapia y el TCMH alogénico por la disponibilidad de donantes familiares y por análisis de aleatorización mendeliana/genética con intención de tratar.
Pocos informes mostraron resultados superiores para el TCMH de un donante familiar HLA compatible sobre la quimioterapia, pero la mayoría de los estudios realizados recientemente en los EE.UU. y Europa no encuentran ninguna ventaja con el TCMH. Por lo tanto, teniendo en cuenta las recientes mejoras en la quimioterapia y el riesgo potencial de toxicidad aguda y tardía del TCMH, hay una tendencia hacia la restricción del TCMH en la primera remisión sólo a pacientes de AR. Actualmente, se está planeando un estudio clínico para evaluar el papel del acondicionamiento de intensidad reducida en el TCMH para la LMA de novo (FLAMEL-15).
LMA en recaída
Los resultados para los niños con LMA recién diagnosticada están mejorando, pero una vez que vuelven a caer, su pronóstico sigue siendo pobre, con tasas de SG reportadas del 24-36%. En Japón, se analizaron retrospectivamente 71 pacientes que recayeron después del tratamiento de primera línea en el marco del protocolo AML99. Sesenta y seis pacientes recibieron quimioterapia de re-inducción y 33 (50%) lograron RC. Veintinueve pacientes RC2 y 35 pacientes no-RC2 fueron sometidos a trasplante alogénico. La tasa de SG a 5 años después de la recaída fue del 37%.
La tasa de SG a 5 años fue significativamente mayor en los pacientes que se sometieron a TCMH en RC2 en comparación con los de no-RC2. En el análisis multivariado la recaída temprana y la positividad FLT3-ITD fueron factores pronósticos adversos para la sobrevida. Teniendo en cuenta que el resultado para los pacientes con LMA en recaída tratados con quimioterapia convencional con o sin TCMH alogénico es pobre, se requiere con urgencia la introducción de agentes quimioterapéuticos nuevos y más eficaces.
Futuro para la LMA de novo pediátrica
Como se ha mencionado aquí, las tasas de SLE y SG para la LMA infantil se acercan al 60% y 70%, respectivamente. Esto se ha logrado con la intensificación de la quimioterapia con múltiples medicamentos como citarabina y antraciclinas, la indicación óptima para el TCMH por la estratificación del riesgo, y los avances en el tratamiento de sostén. Para mejorar aún más, es necesario el desarrollo de un sistema de estratificación de riesgo más definitivo, la intensificación de la quimioterapia actual para la LMA, y la introducción de nuevas opciones de tratamiento, incluyendo medicamentos dirigidos a nivel molecular.
Nuevas anomalías genéticas han sido descubiertas como resultado de los recientes avances en genética molecular.
En la actualidad, el impacto pronóstico de estas anomalías recientemente descubiertas es objeto de controversia. Sin embargo, una vez que su significación se establezca más claramente, es probable que tengan una influencia importante en la futura estratificación del riesgo de la LMA pediátrica.
Recientemente, se ha puesto mucha atención en la enfermedad residual mínima (ERM) como factor pronóstico en niños con LMA. La detección de ERM implica la búsqueda de transcripciones quiméricas o anomalías genéticas específicas por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o antígenos de superficie específicos por citometría de flujo de las células leucémicas residuales en la remisión morfológica. Para los pacientes con LMA la evaluación de la ERM por PCR es problemática porque sólo el 45-70% de la ERM de los pacientes candidatos puede ser detectada y porque las transcripciones quiméricas residuales, tales como RUNX1-RUNX1T1 y CBFBMYH11, no siempre se correlacionan con el riesgo de recaída.
En contraste, los recientes estudios del Hospital St. Jude de Investigación Infantil (St Jude), del Reino Unido, y del COG mostraron el impacto pronóstico de la detección de la ERM basada en flujo, y ya está siendo utilizada para la estratificación del riesgo en los actuales estudios de St. Jude y COG. Pero dado que el impacto pronóstico de la ERM se correlaciona claramente con el tratamiento previo, el rol de la detección de la ERM en base a citometría de flujo se encuentra en evaluación en el estudio JPLSG AML-12 actualmente en curso, y que se inició en el 2014.
La intensificación de la quimioterapia actual para la LMA, especialmente el aumento del uso de citarabina y antraciclinas, sería otra estrategia clave para mejorar el pronóstico de la LMA pediátrica. La intensificación del uso de antraciclinas en la fase de inducción claramente mejoró los resultados en estudios de adultos. La intensificación del uso de antraciclinas, sin embargo, puede conducir a un aumento de la cardiotoxicidad tardía, lo que no sería aceptable para los niños con LMA, ya que tienen una mayor susceptibilidad a las antraciclinas, y pueden experimentar secuelas significativas toda la vida.
La intensificación de la citarabina, especialmente el uso de CAD, es otra consideración. Como se mencionó aquí, el uso de CAD durante la intensificación ha contribuido a la mejora de los resultados, especialmente en la leucemia CBF, pero la eficacia de su uso en la fase de inducción sigue siendo controversial. En la actualidad, el estudio JPLSG AML-12 (UMIN000013288), un estudio controlado aleatorio de ECM vs. terapia de inducción basada en CAD, está en marcha en Japón.
Por último, el consenso general en el campo es que sólo se logrará una limitada mejoría en el resultado con la intensificación de la quimioterapia convencional con o sin TCMH, destacando la necesidad de la introducción de nuevos fármacos basados en la biología de la LMA.
Varios fármacos candidatos están actualmente en desarrollo para la LMA en adultos y niños, incluyendo: clofarabina, un nuevo análogo nucleósido de las purinas; inhibidores de FLT3; inhibidores de KIT; inhibidores de quinasa tipo Polo; inhibidores de proteasomas; modificadores epigenéticos, tales como agentes desmetilantes e inhibidores de la histona desacetilasa; y nuevas inmunoterapias dirigidas a antígenos de la LMA tales como anticuerpos contra el ligando de células T biespecífico (BiTE) para CD33 y receptor quimérico de antígeno (CAR), y terapia de células T dirigida a CD33, CD123, y otros.
El desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de neoplasias malignas infantiles, sin embargo, sigue siendo un reto importante en Japón debido a que bajo el sistema de atención médica universal japonesa, el uso de medicamentos fuera de prescripción está prohibido; por lo tanto, es crucial el desarrollo de agentes prometedores con el objetivo de obtener la aprobación para su comercialización.
Por desgracia, rara vez se llevan a cabo ensayos iniciados por compañías debido al pequeño número de niños con cáncer, y a la falta de incentivos para alentar a las empresas farmacéuticas a desarrollar medicamentos para el tratamiento de las enfermedades malignas de la infancia. Mientras tanto, se requiere con urgencia el desarrollo de fármacos por los investigadores, así como la recaudación de fondos para estudios en la población pediátrica.
LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA
Descripción general
La leucemia promielocítica aguda es un subtipo de LMA, caracterizada por un trastorno de diferenciación en la etapa de promielocito. Se clasifica como M3 o M3v en el sistema FAB y LPA con t (15; 17) (q22; q12); y PML-RARA según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud del 2008. La LPA en niños representa el 10-15% de los casos de LMA, y se estima que aproximadamente 10 pacientes pediátricos por año desarrollan una LPA en Japón.
Se considera que las características clínicas y la biología de la LPA en la infancia son las mismas que las de los adultos. Los blastos de la LPA tienen una translocación del cromosoma 15 y 17, y el producto de esta translocación, la proteína de fusión PML-RARA, inhibe la transcripción al inhibir competitivamente la unión de la proteína activadora de la transcripción RARA normal al ADN, lo que resulta en una diferenciación mieloide defectuosa. Es sabido que los pacientes con LPA a menudo tienen presentaciones complejas, con coagulación intravascular diseminada (CID) generalmente fatal al inicio o durante la terapia de inducción inicial de la LPA.
En 1988, se reportó desde China la eficacia del ATRA para el tratamiento de la LPA, y posteriormente se demostró que el efecto era el resultado de la diferenciación inducida de las células leucémicas. La introducción del ATRA permitió a los pacientes con LPA lograr la RC sin desarrollar sangrado de órganos debido a CID. Sin embargo, la duración de la remisión con ATRA solo era corta, y recientemente se ha utilizado la combinación de quimioterapia con ATRA y otros agentes anti-leucémicos en los países desarrollados.
La estrategia de tratamiento para la LPA infantil es similar a la de los adultos. Aproximadamente el 95% de los niños con LPA lograron la RC y las tasas de SLE y de SG fueron del 80-90% y de aproximadamente el 90%, respectivamente. El TCMH en niños y adultos no está indicado en la primera remisión, pero especialmente el TCMH autólogo está indicado en los pacientes después de la recidiva. El tratamiento usando nuevos agentes como trióxido de arsénico (TOA) y/o gemtuzumab ozogamicina (GO) ha sido utilizado para pacientes con resistencia al ATRA.
Se han establecido estrategias de tratamiento basadas en terapia de inducción con ATRA y quimioterápicos, terapia de intensificación principalmente con antraciclinas, terapia de mantenimiento con ATRA solo, o ATRA con otros medicamentos contra el cáncer en varios países desarrollados. El Consorcio Internacional para la LPA Infantil (ICC-APL) fue organizado por el grupo BFM Internacional; y el estudio ICC-APL01, como un brazo del estudio AIEOP incluyendo la intervención de ERM, está en curso. PETHEMA (España) está llevando a cabo el estudio LPA2005 con adultos, y el COG ha estado realizando el estudio AAML1331, siguiendo el estudio AAML0631 original.
Historia de los estudios clínicos japoneses para la LPA pediátrica
Estudio AML99-M3
Un estudio prospectivo multi-institucional, el AML99-M3, llevado a cabo por el Grupo de Estudio Cooperativo Japonés sobre LMA, enroló 58 pacientes entre 1999-2004. El régimen de tratamiento incluyó ATRA y antraciclinas combinados con citarabina para las fases de inducción y de consolidación, y ATRA intermitente solo por 1 año para el mantenimiento. Aunque dos pacientes murieron a causa de hemorragia por CID en la inducción, el resto (n = 56) alcanzó la RC. Dos pacientes con RC recayeron en la médula ósea después de 15 y 19 meses, respectivamente. Las tasas de SLE y SG a 7 años fueron del 91,4% y 93,1%, respectivamente, similar a lo observado en ensayos clínicos recientes en los EE.UU. y Europa.
Estudio JPLSG AML-P05
El resultado del estudio AML99-M3 fue excelente, pero la hemorragia severa debido a CID durante la fase de inducción, y la neutropenia prolongada con una incidencia relativamente alta de sepsis debido a una quimioterapia de consolidación más intensiva en comparación con otros estudios, fueron cuestiones problemáticas. En base a estos resultados, el JPLSG realizó un estudio prospectivo a nivel nacional en Japón sobre LPA en la infancia a partir de 2006 (UMIN000000645). Todos los pacientes recibieron al menos 3 días de monoterapia con ATRA, seguido de citarabina y daunorrubicina como primera terapia de inducción. La segunda terapia de inducción y los siguientes tres cursos de terapia de consolidación consistieron en ATRA, citarabina a dosis altas o intermedias, inyección intratecal triple, y una sola dosis de antraciclinas.
Por último, los pacientes recibieron terapia de mantenimiento con ATRA por 15 días cada 3 meses durante 1 año. Entre abril de 2006 y marzo del 2011, 46 niños con LPA recién diagnosticada se inscribieron en el estudio. De los 46 pacientes, tres fueron excluidos debido a la negatividad PML/RARA, y los restantes 43 pacientes, incluyendo dos con variantes moleculares, fueron evaluados. La edad media al diagnóstico fue de 9 años (rango, 11 meses-15 años).
La mediana del periodo de seguimiento fue de 4,47 años (rango, 07,45 años). FLT3-ITD fue positivo en seis de los 40 pacientes examinados. Dos pacientes murieron durante la terapia de inducción: una por coagulopatía en el primer curso, y el otro por infección en el segundo curso. Dos pacientes desarrollaron síndrome de diferenciación, que se resolvió con el cese temporal del ATRA y tratamiento de sostén. Tres pacientes no alcanzaron la RC después de dos ciclos de terapia de inducción, y la tasa general de RC fue del 85,7%.
No se observaron eventos cardíacos adversos ni muertes relacionadas con el tratamiento durante las terapias de consolidación y mantenimiento. Tres pacientes recayeron durante o después de la terapia de mantenimiento, y otro desarrolló leucemia mieloide aguda secundaria. Por consiguiente, las tasas de SLE y SG a 3 años fueron del 83,6% y 90,7%, respectivamente.
La edad < 5 años al momento del diagnóstico, y la médula no-M1 después de la primera terapia de inducción se asociaron con menor SLE. El elevado recuento de glóbulos blancos (RGB) (> 10.000/µl), el bajo recuento de plaquetas (<40.000/µl), la positividad FLT3-ITD, y las anomalías cromosómicas adicionales no influyeron en el riesgo. De acuerdo con el criterio JPLSG de equivalentes de antraciclina, la dosis acumulativa de antraciclina en este estudio fue convertida en 280 mg/m2 de doxorrubicina.
La dosis fue mucho menor que la de los últimos protocolos estadounidenses o europeos, especialmente en los diseñados principalmente para pacientes adultos con LPA para quienes se utilizó > 600 mg/m2 de antraciclinas. En comparación con estos estudios, se lograron buenos resultados equivalentes con dosis mínimas de antraciclinas. Por lo tanto, un solo tratamiento con antraciclinas en cada fase de consolidación parece ser suficiente para el tratamiento de la LPA en la infancia.
Futuro para la LPA pediátrica
Recientemente se informó que el ATRA con TOA fue superior al ATRA con antraciclinas para la LPA recién diagnosticada en adultos. La eficacia y seguridad de estas estrategias, sin embargo, no están claramente comprendidas en los niños. En última instancia, si la dosis de antraciclinas puede ser reducida por el TOA, será útil para la LPA infantil debido a la posibilidad de menor cardiotoxicidad. Además, la detección del gen de fusión PML-RARA es una de las herramientas más eficaces para medir el estado de remisión y predecir la recaída.
Como resultado de los progresos recientes descriptos aquí y en ensayos japoneses previos, un nuevo ensayo prospectivo, llamado JPLSG AML-P13 (UMIN000015348), se está llevando a cabo en la actualidad. En este estudio, la terapia de inducción es la misma que en el anterior estudio AML-P05, pero los tres cursos de intensificación consisten en TOA solamente. Los pacientes que no puedan lograr la RC serán tratados con TOA y/o GO. Por otra parte, la ERM se mide de forma rutinaria, y para los pacientes con ERM positiva después de la intensificación, se iniciará terapia de re-inducción con GO.
LEUCEMIA MIELOIDE CON SÍNDROME DE DOWN
Descripción general
Aunque los números exactos no están disponibles, se estima que 20 a 30 pacientes por año desarrollan LM-SD en Japón. La LM-SD tiene características únicas: un predominio de la leucemia megacarioblástica aguda; tendencia a ocurrir durante los primeros 4 años de vida; y sensibilidad más alta a los agentes quimioterapéuticos. Esto último se traduce en una buena respuesta al tratamiento, con el inconveniente de una mayor toxicidad relacionada con el tratamiento en comparación con los niños con LMA no-SD. Como resultado, en estudios clínicos recientes en varios países, los niños con LM-SD fueron tratados por separado y con menos intensidad que los niños con LMA no-SD.
En Europa, está en curso el estudio LM-SD 2006 realizado por el Grupo Internacional BFM, que se basa en el protocolo BFM98 para la LMA de novo. Este protocolo consiste en cuatro cursos con un régimen conteniendo CAD. El estudio de los EE.UU. AAML0431, llevado a cabo entre 2007 y 2011 por el COG, que también incluyó un régimen de CAD, mostró excelentes resultados (n = 204; tasas de SLE y SG a 3 años del 90% y 92,7%, respectivamente).
Historia de los estudios clínicos japoneses para la LM-SD
Estudio Down AML99
Un estudio prospectivo multi-institucional, denominado estudio Down AML99, enroló 72 pacientes entre 2000 y 2004 y fue llevado a cabo por el Grupo de Estudio Cooperativo Japonés sobre LMA. El estudio evaluó un régimen ligeramente modificado de un ensayo previo utilizando pirarubicina en lugar de daunorrubicina, y un número total reducido de cursos de tratamiento de 6 a 5. Las tasas de SLE y SG a 3 años fueron del 83% y 84%, respectivamente, y la mortalidad relacionada con el tratamiento fue de tan sólo el 1,4%. En este estudio, el fracaso para lograr una médula M1 después de la inducción inicial fue un factor de mal pronóstico.
Estudio del CCLSG Down AML9805
El CCLSG realizó un estudio prospectivo utilizando quimioterapia combinada con dosis continuas o altas de citarabina para los pacientes con LM-SD. De los 24 pacientes incluidos entre 1998-2006, 21 lograron la RC, y tres murieron durante la terapia de inducción de la remisión debido a infección grave. Todos menos un paciente mantuvieron la RC sin complicaciones graves. Las tasas de SLE y SG a 5 años fueron del 83,1%y 87,5%, respectivamente.
Estudio JPLSG AML-D05
Como se muestra en estos estudios previos, la mayoría de los pacientes con LM-SD podría curarse con quimioterapia relativamente suave en comparación con la LMA en niños no-SD, pero los pacientes rara vez son salvables una vez que recaen. En base a estos resultados, el JPLSG llevó a cabo en Japón un estudio prospectivo a nivel nacional sobre LM-SD (UMIN000000989). Entre enero de 2008 y diciembre de 2010, se inscribieron pacientes con LM-SD. Los pacientes recibieron un curso de terapia de inducción con pirarrubicina, citarabina a dosis intermedias y etopósido (PCE), que era la misma inducción que en el estudio Down AML99, y fueron luego estratificados en dos grupos de riesgo: riesgo estándar (RE) o AR, de acuerdo con la respuesta morfológica.
Los pacientes con una buena respuesta (RE: médula M1 después del PCE inicial) recibieron quimioterapia menos intensiva, en la que la dosis total de etopósido se redujo en comparación con el protocolo Down AML99 (omitido en el 2º y 4º cursos). Para aquellos con una mala respuesta (AR: médula M1 no lograda después del PCE inicial), se administró un régimen de rescate con un uso más intensivo de la citarabina ya sea a altas dosis o por infusión continua en 24 horas, que fue utilizado en el estudio Down AML 9805 del CCLSG. No se administró ninguna quimioterapia intratecal.
Se registraron un total de 74 pacientes, y 72 fueron elegibles para el AML-D05. En general, 69 (95,8%) de 72 pacientes lograron la RC después del PCE inicial y se estratificaron al grupo de RE. Dos pacientes que no lograron remisión completa después del tratamiento de inducción con PCE fueron estratificados al grupo de AR, y ambos pacientes alcanzaron la RC con la terapia de inducción de rescate. Un paciente de RE murió de sepsis después del PCE inicial. Un paciente fue retirado del estudio, por solicitud de su médico, con células patológicas en la médula ósea (<5%) durante la terapia de intensificación.
No se observaron muertes relacionadas con el tratamiento durante la terapia de intensificación. Diez pacientes presentaron recaída en la médula ósea. Nueve estaban en el grupo de RE (dos durante la terapia de intensificación); y uno en el grupo de AR que recayó durante la intensificación. No se observó ninguna recaída extramedular, incluyendo el sistema nervioso central. Las tasas de SLE y SG a 3 años fueron del 83,3± 4,4% y 87,5 ± 3,9%, respectivamente.
No se observaron pacientes con cáncer secundario o cardiotoxicidad severa, y la mortalidad relacionada con la terapia en este estudio fue sólo del 1,4%. La edad < 2 años al diagnóstico fue un factor pronóstico favorable significativo en los análisis univariado y multivariado. Otros factores, como el sexo, el RGB alto (> 20.000/µl), las morfologías FAB (no M7), las anormalidades cromosómicas (solo trisomía 21 o monosomía 7), y la ausencia de mutación GATA1 no afectaron negativamente el riesgo de recaída.
Futuro para la LM-SD
Los ensayos japoneses descriptos aquí investigaron la quimioterapia menos intensiva para la LM-SD en comparación con la realizada en países occidentales. Los resultados del tratamiento fueron similares a pesar de la reducción de la dosis de los agentes quimioterapéuticos en comparación con estudios previos, y los resultados generales fueron buenos. En combinación con los resultados del grupo de Toronto en base a un régimen con citarabina a dosis ultra baja, la reducción de la dosis podría ser posible para subgrupos específicos. En contraste, la mayoría de las recaídas se produjeron en el grupo de RE definida por la respuesta morfológica al tratamiento, y los pacientes con recaída rara vez son recuperables, incluso aquellos que reciben TCMH.
En cuanto a los resultados del tratamiento, la LM-SD es una enfermedad heterogénea, por lo que la terapia orientada al riesgo es una estrategia razonable. Inesperadamente, la estratificación del riesgo por la respuesta morfológica al tratamiento en el estudio AML-D05 no funcionó bien, porque hubo pocos pacientes de AR. Para encontrar un método más preciso para la identificación de los subgrupos con mal pronóstico, actualmente se está analizando el rol de la ERM con varios métodos (citometría de flujo, PCR, expresión de WT1, y mutación GATA1) en el curso del estudio AML-D11 del JPLSG (UMIN 000007237), que tiene un protocolo de tratamiento que es el mismo que el del estudio AML-D05. Por otra parte, serán necesarios nuevos enfoques terapéuticos que utilicen fármacos innovadores como el inhibidor Wee 1, el inhibidor de quinasa Aurora y los inhibidores de la histona desacetilasa para los pacientes con recidiva o refractarios al tratamiento.
Comentario
La leucemia mieloide aguda (LMA) representa aproximadamente el 25% de los casos de leucemia pediátrica, y si bien su pronóstico ha mejorado en base a los recientes avances en la quimioterapia, el trasplante de células madre hematopoyéticas, y el tratamiento de sostén, aún quedan muchas cuestiones por dilucidar para mejorar la tasa de sobrevida a largo plazo.
Conocer la evolución de los subtipos de la enfermedad en las distintas poblaciones pediátricas y su respuesta al tratamiento, y fomentar el desarrollo de trabajos de investigación sobre el tema ayudará a optimizar el manejo de estos pacientes a fin mejorar su calidad de vida y alcanzar tasas de sobrevida global mayores a las actuales.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol