► Introducción
El cáncer pancreático (CP) es una amenaza creciente para la salud pública y se anticipa que será responsable por más de 48.000 muertes relacionadas con cáncer para el año 2030, una tasa de mortalidad que será sobrepasada sólo por en cáncer de pulmón [1]. En contraste con las mejoras vistas en los tratamientos oncológicos de muchos cánceres de órganos sólidos, la sobrevida de los pacientes con CP ha permanecido largamente sin cambios en las últimas 3 décadas [2].
Los avances significativos en la técnica quirúrgica han resultado en una disminución de la morbilidad y mortalidad perioperatorias después de la resección pancreática, pero eso no ha mejorado la mediana de la sobrevida global de los pacientes con CP localizado operable [3]. De hecho, una de las razones propuestas para la falta de mejora en la sobrevida entre los pacientes operados ha sido el mayor uso de la cirugía en pacientes considerados previamente de alto riesgo o inoperables [3].
En consecuencia, los avances en la estadificación preoperatoria, incluyendo la detección radiográfica mejorada de la enfermedad metastásica, debe sopesarse frente al uso de la cirugía en pacientes con alto riesgo, con tumores locales más avanzados y comorbilidades médicas. Independientemente de la causa, una mediana de sobrevida de 24 meses para los pacientes tratados con cirugía como primer abordaje, con o sin terapia adyuvante, es inaceptable [3].
Basado en la observación de que la mayoría de los pacientes que son sometidos exitosamente a cirugía desarrollarán una recidiva sistémica, un número creciente de médicos y científicos apoyan ahora la hipótesis de que la mayoría de los pacientes con CP tienen una enfermedad sistémica al momento de hacerse el diagnóstico, aún en ausencia de evidencia radiográfica de metástasis a distancia [4-6].
Uno de los cambios más revolucionarios en el manejo del CP ha sido un mayor reconocimiento del potencial metastásico temprano del CP; la biología del tumor tiene implicaciones importantes para la secuencia del tratamiento [7-9]. Las estrategias de tratamiento han evolucionado para priorizar la terapia sistémica temprana para los pacientes con CP localizado. En esta revisión, los autores destacan la justificación para la secuencia de tratamiento neoadyuvante, identificando nuevos biomarcadores diagnósticos en desarrollo y examinando modalidades terapéuticas alternativas, que se incorporan cada vez más en el tratamiento de los pacientes con CP.
► Secuencia de tratamiento para los pacientes con CP localizado
Como en la mayoría de los tumores sólidos, los tratamientos para los pacientes con CP son específicos por estadios. La estadificación actual está definida por una clasificación radiológica objetiva de la extensión de la enfermedad mediante el uso principalmente de las imágenes por tomografía computada (TC). La TC multiplanar con contraste brinda una evaluación altamente precisa de las asociaciones tumor-vasos, que puede ser usada para definir de manera reproducible el estadio clínico del CP. La clasificación de CP resecable, resecable al límite (RAL) (bordeline) y localmente avanzado, ha sido definida mediante normas del consenso y es esencial para el desarrollo de los planes específicos de tratamiento por estadio [12,13].
Aunque la TC y otros estudios por imágenes con cortes transversales son extremadamente precisos definiendo la extensión del tumor primario, la detección de la enfermedad metastásica continúa siendo un desafío. Al menos el 10% al 20% de los pacientes con CP tendrán metástasis radiográficamente ocultas al momento de la laparoscopía o laparotomía [14,15]; ese número puede ser más alto en algunos centros en todo el mundo [16-18]. Asimismo, dentro de los 6 meses de una cirugía exitosa, hasta el 60% de los pacientes con CP experimenta una recaída de la enfermedad, como fue reportado en el estudio CONKO-001 (Charité Onkologie 001), un ensayo randomizado emblemático que comparó la adyuvancia con gemcitabina con la observación, en pacientes con CP resecado [19]. Además, más del 76% de los pacientes sometidos a resección del tumor primario desarrollarán enfermedad metastásica a distancia como primera evidencia de la recidiva de la enfermedad [5,6].
Debido a la alta probabilidad de recaída de la enfermedad, las normas de consenso recomiendan la terapia sistémica para todos los pacientes con CP localizado [12]. El desafío actual para los pacientes con CP localizado es el tratamiento de las metástasis clínica/radiológicamente ocultas, que están presentes en la mayoría de los pacientes que son elegibles para la resección quirúrgica. Existen 2 enfoques lógicos para abordar la presencia de enfermedad micrometastásica: realizar terapia sistémica en el período postoperatorio (adyuvante) o en el período preoperatorio (neoadyuvante).
Múltiples ensayos clínicos randomizados han evaluado el beneficio de la quimioterapia o de la quimio-radioterapia adyuvantes y han demostrado consistentemente una mejora global en la mediana de la sobrevida con la terapia adyuvante (mediana de la sobrevida global aproximadamente 24 meses), en comparación con la cirugía solamente [19-22]. No obstante, es importante reconocer 2 limitaciones clínicas de ese abordaje. Primero, los ensayos de adyuvancia tienen un desvío inherente de selección porque excluyen a los pacientes que experimentan significativa morbilidad o mortalidad quirúrgicas, haciéndolos no elegibles para el ensayo a las 8 a 12 semanas después de la cirugía.
La mortalidad global dentro de los 90 días después de la pancreatectomía ha sido reportada tan alta como del 7,4% y las complicaciones relacionadas con el procedimiento pueden ocurrir en más del 30% de los pacientes [23,24]. Por lo tanto, las duraciones de sobrevida reportadas en los ensayos de adyuvancia después de la pancreatectomía son superiores a lo que se podría alcanzar en la práctica general, dado que los mismos incluyeron sólo a un subgrupo de todos los pacientes que fueron sometidos a cirugía con intención curativa.
Segundo, la completitud de la terapia adyuvante puede ser desafiante aun cuando fue iniciada exitosamente en el postoperatorio. En el ensayo CONKO-001, el 90% de los pacientes (168/186) recibió una única dosis de terapia, el 87% (138/161) recibió 1 ciclo de terapia y sólo el 62% de los pacientes (111/179) fue capaz de completar todos los 6 ciclos de gemcitabina [25]. Fuera del contexto de un ensayo clínico, el análisis de la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program sugiere que aproximadamente el 50% de los pacientes elegibles recibió terapia adyuvante después de una resección pancreática mayor por cáncer [26]. Dada la limitada factibilidad de brindar terapia adyuvante y la toxicidad aumentada de las terapias sistémicas contemporáneas más efectivas, han evolucionado las estrategias secuenciales de tratamiento alternativo.
► Fundamento para la secuencia de tratamiento neoadyuvante
En contraste con el abordaje adyuvante, la quimioterapia y la quimio-radioterapia pueden brindarse más confiadamente a los pacientes que están siendo considerados para una cirugía curativa en el escenario de la neoadyuvancia. En 2 ensayos de neoadyuvancia, la quimio-radioterapia se completó en 84 de 85 pacientes (99%) y la quimioterapia seguida de quimio-radioterapia fue completada por 79 de 90 pacientes (88%) [27,28]. Además, la terapia neoadyuvante ofrece una ventana de 2-30 meses en la que los pacientes con una biología desfavorable del tumor, que están en riesgo de desarrollar una progresión de enfermedad mestastásica, pueden ser identificados antes de la cirugía.
Entre el 10% al 30% que desarrollan una progresión de la enfermedad, la secuencia de tratamiento neoadyuvante previene una intervención quirúrgica (que podría no tener un efecto oncológico), sin ningún retraso para la exposición a una terapia sistémica adicional/alternativa, lo que es una consideración importante en esta era de agentes múltiples de quimioterapia mejorados. Las preocupaciones iniciales relacionadas con la seguridad y factibilidad de la terapia neoadyuvante han sido largamente infundadas.
Primero fue la preocupación de que los pacientes con CP potencialmente operable pudieran desarrollar una progresión de su enfermedad local, lo que podría impedir una resección quirúrgica potencialmente curativa; podría perderse la “ventana de oportunidad” para la cirugía. Esas preocupaciones relacionadas con la progresión local de la enfermedad no se han cumplido [27-29]. Por ejemplo, entre 176 pacientes que fueron enrolados en 2 ensayos clínicos, se encontró que menos del 1% de los pacientes elegibles tenía una progresión aislada de la enfermedad local al momento de la reestadificación después de la terapia neoadyuvante (antes de la cirugía planificada) [27,28].
En una experiencia contemporánea en la institución en donde actúan los autores del presente trabajo, sólo 4 de 246 pacientes (1,6%) tuvo progresión de su enfermedad local después de la terapia neoadyuvante; todos ellos fueron evaluados como teniendo una enfermedad RAL al momento de hacerse el diagnóstico [30]. Además, las preocupaciones sobre la toxicidad de la terapia neoadyuvante y las consecuencias de los efectos adversos relacionados con el tratamiento sobre la morbilidad y mortalidad operatorias, no fueron observados [27,28,30].
La incidencia de fístula pancreática, la complicación grave asociada más frecuentemente con la pancreatectomía, está reducida después de la terapia neoadyuvante, dado que el páncreas tratado se torna más firme en respuesta a la quimio-radioterapia [31-33]. Un análisis de la base de datos del National Surgical Quality Improvement Program no demostró diferencias en la morbilidad y mortalidad dentro de los 30 días entre los pacientes tratados con terapia neoadyuvante, comparados con los pacientes que recibieron primero la cirugía [34].
Asimismo, la adición de la radiación puede tener implicaciones importantes, dado que varias series han reportado tasas disminuidas de márgenes positivos (R1 o R2) y de ganglios positivos, después de la terapia neoadyuvante [31-33]. Más importante, entre los pacientes que fueron capaces de completar toda la terapia neoadyuvante planificada y la cirugía, la mediana de la sobrevida global mejoró en casi 12 meses (34-45 meses vs 22-26 meses), en comparación con el abordaje quirúrgico en primera instancia [3,27,28,35].
Los intentos para una comparación prospectiva de la terapia neoadyuvante con la cirugía como primer abordaje no han sido exitosos [16,17]. No es sorprendente que tales ensayos clínicos no hayan podido cumplir con sus objetivos, dado que los pacientes y los médicos de derivación son, en general, renuentes a participar en ensayos clínicos (fase II o III) que involucran randomización en 2 ramas de tratamiento notablemente diferentes. Tradicionalmente, los ensayos clínicos randomizados comparten usualmente un tronco común de terapia (considerada frecuentemente como la terapia más efectiva) sobre el cual la nueva terapia es añadida a 1 de las ramas. La diferencia entre las ramas es vista (por el paciente) como pequeña y a menudo la droga única o la terapia nueva en la rama experimental sólo puede ser accedida a través del mecanismo del ensayo.
Para los pacientes con CP localizado operable, la diferencia entre la cirugía inmediata y la terapia neoadyuvante es vista como demasiado grande; los pacientes asumen que sus médicos deben conocer cuál es mejor y, por lo tanto, declinan participar. No obstante, hay múltiples ventajas en usar la secuencia de tratamiento neoadyuvante en el diseño del ensayo clínico, incluyendo la identificación de los pacientes con enfermedad micrometastásica (evitando el error en la clasificación del estadio) y la posibilidad de observar respuestas radiográficas, bioquímicas e histológicas a la terapia (no posible en el escenario de la adyuvancia).
Por esas razones, la terapia neoadyuvante permite también la expansión de la ventana de oportunidad para los pacientes con CP operable (que tienen un sistema inmunológico intacto en ausencia de supresión inmune inducida por la cirugía) y sortea el problema de administrar una terapia sistémica complicada con múltiples agentes (5-fluoruracilo, oxaliplatino, irinotecan y leucovorina [FOLFIRINOX] y gemcitabina dobletes/tripletes) a pacientes desafiados por la recuperación postquirúrgica.
► Secuencia de tratamiento para el cáncer pancreático localizado
Múltiples investigadores han reportado resultados después de tratar pacientes con terapia neoadyuvante. Globalmente, la comparación de series de una única institución es complicada por la variabilidad en las definiciones de estadificación, agentes quimioterapéuticos y planes de radioterapia [41]. En un análisis con intención de tratamiento (incluyendo a todos los pacientes en los que se inició terapia neoadyuvante) el rango de la mediana de sobrevida global fue desde 23 a 33 meses [38,42]. No se ha recomendado universalmente ningún régimen preoperatorio específico y puede variar con la institución y los ensayos clínicos en marcha.
En la institución de los autores de este trabajo, el enrolamiento para el ensayo clínico es fuertemente alentado. Cuando no es posible, el tratamiento neoadyuvante de un CP resecable incorpora gemcitabina sistémica y radioterapia externa. Ese régimen es una leve modificación del esquema de tratamiento neoadyuvante reportado por Evans y col. [27], que resultó en una mediana de sobrevida de casi 3 años en aquellos pacientes que completaron toda la terapia, incluyendo la cirugía. Los ensayos clínicos disponibles en los EEUU están evaluando el uso del FOLFIRINOX y gemcitabina/nab-paclitaxel antes de la cirugía (identificador en clinicaltrials.gov: NCT02243007) [43].
En la institución de los autores de este trabajo, el desarrollo del ensayo clínico para los pacientes con CP resecable ha enfatizado el perfil molecular de la biopsia por aspiración con aguja fina del espécimen, como una guía para la elección de la terapia sistémica previa a la operación (identificador en clinicaltrials.gov: NCT01726582) [44]. La emergencia de ensayos clínicos favorecerá probablemente a la terapia sistémica seguida por quimio-radioterapia, en un esfuerzo por brindar toda la terapia no quirúrgica pretendida antes de la operación; la realización de terapia adyuvante a pacientes que también han recibido tratamiento neoadyuvante (especialmente con terapias contemporáneas) es bastante difícil aún para un equipo médico experimentado en un centro de cáncer con alto volumen de pacientes.
Los pacientes con CP RAL son fundamentalmente diferentes de aquellos con enfermedad resecable, debido al riesgo más alto de albergar enfermedad metastásica a distancia radiográficamente oculta [1,2]; un mayor riesgo de resección con margen positivo debido a la contigüidad tumor-arteria [3]; y la necesidad de una operación más compleja involucrando usualmente una resección vascular y reconstrucción. Por esas razones, en algunas instituciones, la terapia neoadyuvante para los pacientes con CP RAL incluye tanto la terapia sistémica como la quimio-radioterapia. Se ha considerado que la quimio-radioterapia es particularmente importante para facilitar una resección con margen negativo en aquellos pacientes con contigüidad arterial. En la institución de los autores de este trabajo, se realiza 2 meses de quimioterapia neoadyuvante seguida de quimio-radioterapia antes de considerar la cirugía. Ese esquema general de tratamiento ha sido el pilar de la secuencia de tratamiento para aquellos pacientes con CP RAL que son tratados tanto dentro como fuera de un ensayo clínico.
► Importancia de la evaluación de la respuesta al tratamiento
La evaluación de la respuesta al tratamiento es críticamente importante y, en pacientes con CP localizado, definir la respuesta a la terapia puede ser particularmente desafiante. En el Colegio Médico de Wisconsin, la respuesta al tratamiento es evaluada utilizando 3 criterios críticamente importantes: estado funcional; imágenes de corte transversal; y biomarcadores séricos tales como el antígeno carbohidrato (CA) 19-9 [10]. Aunque los regímenes de quimioterapia contemporáneos, tales como el FOLFIRINOX y gemcitabina/nab-paclitaxel, han sido asociados con tasas de respuesta del 30% al 40% entre los pacientes con enfermedad más avanzada, es probable que muchos pacientes con CP localizado tengan cambios radiográficos mínimos a modestos en el tamaño del tumor, aún en el escenario del beneficio clínico y normalización del CA 19-9 [14,36,45,46]. Eso se debe probablemente al denso componente estromal del CP, que permanece sin cambios radiográficos aun cuando la respuesta histológica es significativa [47]. Por otra parte, aun en aquellos tumores que demuestran una disminución global del tamaño/diámetro mayor, la relación del tumor con los vasos sanguíneos adyacentes generalmente no cambia.
Raramente ocurre un cambio en el estadio clínico, reflejando un cambio en la anatomía local tumor-vaso, en respuesta a la terapia neoadyuvante [36]. Por lo tanto, el uso de las imágenes para la reestadificación debería realizarse primariamente para: (1) identificar la progresión local o a distancia de la enfermedad, lo que podría alterar el manejo clínico; y (2) facilitar la planificación quirúrgica. Importante: la atención cuidadosa a los hallazgos radiográficos permite un plan preoperatorio detallado, especialmente cuando se anticipa una reconstrucción vascular. Las resecciones vasculares al momento de la pancreatectomía deberían ocurrir como eventos planificados más que como una respuesta de emergencia ante una lesión vascular. Las lesiones vasculares no esperadas pueden comprometer la completitud de la resección, resultando en márgenes positivos [48,49].
La mejora en el estado funcional y la declinación de los niveles del CA 19-9 son usadas como marcadores subrogantes de respuesta, bajo la asunción de que la enfermedad micromestastásica extrapancreática probablemente ha respondido a la terapia, si la condición del paciente mejora y el nivel de CA 19-9 declina. Aunque la mayoría de los pacientes experimenta un descenso de los niveles de CA 19-9 en respuesta a la terapia neoadyuvante, el 14,4% (27/194) tuvo un aumento en los niveles de CA 19-9; entre ellos, se detectó enfermedad micrometastásica en el 56% (15/27) [50].
Por lo tanto, los médicos deberían tener un umbral bajo para expandir los estudios diagnósticos (resonancia magnética del hígado o tomografía por emisión de positrones) antes de la cirugía, en pacientes que tienen una elevación del nivel de CA 19-9 después de la terapia neoadyuvante. De hecho, cuando otros biomarcadores adicionales más allá del CA 19-9 estén disponibles, los cambios dinámicos de los biomarcadores en respuesta a la terapia neoadyuvante pueden ser capaces de predecir con mayor exactitud los beneficios anticipados de la cirugía. Eso será especialmente importante en aquellos pacientes con edad avanzada o comorbilidades médicas definidas, en quienes la cirugía puede tener un riesgo aumentado.
► Avances terapéuticos
Siguiendo al éxito del FOLFIRINOX y gemcitabina/nab-paclitaxel en el manejo del CP metastásico, ha habido un renovado entusiasmo por el desarrollo de drogas en el CP. Una ventaja única de los ensayos clínicos con neoadyuvancia, comparados con la adyuvancia, es la posibilidad de evaluar la eficacia del tratamiento en el espécimen resecado (respuesta anatomopatológica) después de la terapia de inducción [47]. Los ensayos con neoadyuvancia pueden brindar una oportunidad para evaluar tanto la respuesta anatomopatológica como el monitoreo dinámico de la respuesta del biomarcador al tratamiento, lo que puede – a su vez – facilitar diseños adaptativos de ensayos clínicos más pequeños. A continuación, los autores destacan unos pocos desarrollos novedosos en cada aspecto de la terapia multimodal para los pacientes con CP localizado.
► Terapia sistémica
Siguiendo a la experiencia del FOLFIRINOX y la gemcitabina/nab-paclitaxel en el escenario metastásico, un número creciente de programas han explorado el uso de esos regímenes para el manejo de los pacientes con enfermedad localizada, especialmente aquellos con CP RAL [45,46]. La experiencia temprana con FOLFIRINOX demostró que esa terapia puede ser administrada con seguridad y que puede asociarse con una respuesta anatomopatológica significativa [30]. El reporte inicial de neoadyuvancia con FOLFIRINOX y quimio-radioterapia incluyó a 18 pacientes con CP RAL, de los cuales 12 (67%) completaron toda la terapia neoadyuvante y fueron operados [30].
Para señalar: sólo en 2 (17%) de los 12 pacientes se encontró que tenían enfermedad ganglionar positiva y todos los 12 pacientes tuvieron márgenes negativos (R0). Similarmente, en otra serie de 47 pacientes con RAL y CP localmente avanzado, el FOLFIRINOX neoadyuvante, con o sin radioterapia, se asoció con una tasa de resección del 85% (40/47) y sólo 14 de 40 pacientes (35%) tuvieron enfermedad ganglionar positiva [51]. El ensayo Alliance A021101 Trial investigó el uso de 4 ciclos preoperatorios de FOLFIRINOX seguidos por 50,4 Gy de radioterapia con capecitabina concomitante en pacientes con CP RAL [52].
Se reportó en el congreso de la American Society of Clinical Oncology que 15 de 22 pacientes (68%) completaron toda la terapia neoadyuvante y la cirugía, y que 2 de 22 pacientes (9%) tenían una respuesta anatomopatológica completa. Un estudio de seguimiento utilizando un diseño randomizado de fase II está siendo desarrollado para examinar específicamente el beneficio de la quimio-radioterapia. Además, la terapia neoadyuvante con gemcitabina/nab-paclitaxel está siendo estudiada también en un estudio clínico de fase II prospectivo y randomizado, comparando la gemcitabina/nab-paclitaxel perioperatoria versus gemcitabina/nab-paclitaxel adyuvante, en pacientes con CP resecable (NEONAX Trial; identificador en clinicaltrials.gov: NCT02047513 [53].
► Radioterapia
A medida que aumenta la duración de la sobrevida en los pacientes con CP localizado, el control de la enfermedad local se puede convertir en un problema clínico muy significativo. Las tasas de recidiva local han sido reportadas en un rango del 20% al 60% y la incorporación de la quimio-radioterapia para aumentar el control local parece lógica [54,55]. Los regímenes convencionales de quimio-radioterapia que involucran una radiación conformada tridimensional han sido perfeccionados mediante técnicas que mejoran la progresión de las dosis de radiación, tales como la radioterapia de intensidad modulada lo la irradiación corporal estereotáxica (ICET). En particular, se ha desarrollado interés por la ICET debido a la duración más corta del tratamiento (5 días vs 28 días).
Los reportes iniciales de la ICET de una sola fracción (25 Gy) en el CP localmente avanzado fueron recibidos con poco entusiasmo, debido a las tasas aumentadas de toxicidades gastrointestinales tardías [56]. Otros estudios que utilizaron ICET fraccionada reportaron tasas similares de control local, con toxicidad comparable con la radioterapia de intensidad modulada en pacientes con CP localmente avanzado [57.58]. La extrapolación de la ICET al escenario de la neoadyuvancia ha sido reportada por 2 centros [57,59]. En un reporte retrospectivo sobre 73 pacientes con CP RAL, 3 ciclos de quimioterapia con gemcitabina/taxotere/xeloda fueron seguidos por 5 fracciones de ICET para incluir 25 Gy en el volumen bruto del tumor y 35 Gy en el área de contigüidad tumor-vasos [57]. Después de la terapia neoadyuvante, 31 de 73 pacientes (42%) fueron sometidos a resección.
Las resecciones R0 se alcanzaron en 30 de los 31 pacientes (97%), pero sólo 20 de los 31 tumores (65%) tuvieron ganglios negativos; un número más bajo que en otros reportes con terapia neoadyuvante. Cuatro pacientes que no fueron operados experimentaron toxicidades tardías de grado 3; 3 tuvieron hemorragia gastrointestinal que requirió embolización y 1 paciente no mejoró requiriendo la colocación de un tubo de alimentación. De los 31 pacientes que fueron sometidos a resección, 7 (23%) tuvieron complicaciones, incluyendo: infección de la herida (n = 2), dehiscencia de la herida (n = 1), y filtración anastomotica (n = 4).Otro grupo ha reportado una respuesta anatomopatológica después de la ICER en CP localmente avanzado y CP RAL [59].
La quimioterapia basada en gemcitabina o FOLFIRINOX se efectuó en 11 pacientes, seguida por ICER a una dosis de 24 Gy en 1 fracción o 36 Gy en 3 fracciones. Se logró una resección R0 en 10 de los 11 pacientes y 3 tuvieron respuestas anatomopatológicas completas. Hubo 1 muerte perioperatoria relacionada con un sangrado postoperatorio y fístula pancreática. Además, 2 pacientes desarrollaron pseudoaneurismas tardíos que fueron atribuidos a la ICER y que ocurrieron a los 4,5 y 6,6 meses después de la cirugía. Ambos requirieron embolización y 1 paciente falleció por complicaciones relacionadas con la embolización. Los proponentes de la ICER ensalzan la liberación expeditiva de una dosis alta de radiación, lo que minimiza el tiempo global que toma la terapia y puede facilitar un período más prolongado de quimioterapia sistémica. A medida que madure la experiencia con la ICER, será importante caracterizar la incidencia de toxicidades tardías, complicaciones quirúrgicas, y la posibilidad de lograr un control local, antes de que pueda ser aceptada como un equivalente al estándar de la radioterapia fraccionada con intensidad modulada.
► Cirugía en el escenario de CP localmente avanzado
Dada la mejora en la tasa de respuesta vista con las terapias sistémicas actuales, los pacientes en los que se pensó previamente que no tenían una enfermedad quirúrgica están siendo reconsiderados para la cirugía. Esos pacientes han recibido frecuentemente un curso prolongado (≥ 4 meses) de terapia sistémica, seguida a menudo de quimio-radioterapia y se ha encontrado luego que tenían un buen estado funcional con niveles bajos o normalizados de CA 19-9 [60]. Después de esa terapia extendida, los pacientes sin progresión de la enfermedad tienen 3 opciones: una pausa en el tratamiento (raramente preferida por los pacientes asintomáticos con un nivel de CA 19-9 normalizado), el mantenimiento de la quimioterapia, o la cirugía.
La cirugía es considerada a menudo porque hay pocas opciones atractivas, las respuestas anatomopatológicas completas son raras con la terapia sistémica y la quimio-radioterapia y se considera que la resección quirúrgica del tumor primario ofrece la única opción de posible curación o sobrevida a largo plazo. No obstante, es importante considerar que los pacientes que responden tendrán probablemente un beneficio significativo en la sobrevida aún sin la cirugía, dado que han sido preseleccionados con base en la respuesta a la terapia de inducción. Por lo tanto, es críticamente importante que la cirugía sea aplicada sólo a pacientes cuidadosamente seleccionados utilizando criterios objetivos y no porque se hayan agotado otras terapias y el equipo médico no esté seguro qué hacer a continuación.
► Conclusiones
Las ganancias limitadas y clínicamente insuficientes en la sobrevida para los pacientes con CP localizado en las últimas 3 décadas se han debido, en gran parte, a la aplicación de una terapia local (cirugía) a una enfermedad sistémica. En contraste con la estrategia de la cirugía primero, la secuencia de tratamiento neoadyuvante asegurará la recepción de una terapia sistémica para todos los pacientes y mejorará la discriminación entre los pacientes que se beneficiaran o no con la cirugía. Con la mayor aceptación, la terapia neoadyuvante será la columna vertebral para la mayoría de los estudios futuros de terapia multimodal en el CP localizado, que incorporarán cada vez más, novedosas terapias con drogas de investigación, técnicas evolucionadas y esquemas de fraccionamiento para la realización de la radioterapia.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi.