Introducción

El cáncer pancreático sigue siendo una enfermedad particularmente difícil de tratar, porque los pacientes son atendidos tardíamente en el curso de su enfermedad, relativamente pocos de ellos son sometidos a operaciones potencialmente curativas y son cánceres que generalmente se comportan agresivamente [1]. No obstante, en los últimos 20 años han ocurrido mejoras en el diagnóstico y estadificación del cáncer del páncreas, en la preparación y cuidados perioperatorios y en la conducta y resultados inmediatos con las resecciones pancreáticas. La mortalidad operatoria ha caído a una fracción de lo que era y, con esto, las operaciones son consideradas actualmente como más cortas, con menor pérdida de sangre y poco requerimiento de transfusiones, y conllevan menos morbilidad, con hospitalizaciones más cortas [2-4]. Los avances técnicos en diagnóstico por imágenes y su uso frecuente, han identificado más pacientes con enfermedad resecable en etapas más tempranas. Por lo tanto, más pacientes son posicionados para ser sometidos a resecciones, más resecciones son exitosamente realizadas y más pacientes son elegibles para recibir terapia neoadyuvante y adyuvante.

Notablemente, muchos algoritmos de atención actuales involucran terapia neoadyuvante y/o adyuvante y, en consecuencia, oscurecen las posibles mejoras en la sobrevida después de la resección, las que podrían ser el resultado de una multitud de factores, incluyendo mejor selección de los pacientes y mejores técnicas operatorias y cuidados en el seguimiento a largo plazo. Con un pobre entendimiento del estado actual de la historia natural del cáncer pancreático resecado, es imposible determinar el grado de impacto de las mejoras en imágenes, atención quirúrgica, cuidados en el seguimiento y/o terapias o procedimientos coadyuvantes.

Este estudio fue realizado para establecer el estado actual de la evolución natural del cáncer pancreático resecado sin terapias neoadyuvantes o adyuvantes. Específicamente, al efectuar este estudio en pacientes sometidos a pancreatectomía con los estándares actuales de atención, sin terapias neoadyuvantes o adyuvantes, los autores tuvieron la esperanza de hacerse una idea de la sobrevida después de la resección, de los patrones de recidiva después de la misma y su impacto sobre la sobrevida, y cómo el estadio de la clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) impacta sobre la recurrencia y la sobrevida. La hipótesis de la que partió el estudio fue que unos pocos pacientes estarían curados después de la resección, pero que podrían – en general – vivir un tiempo relativamente más largo que en años anteriores, después de la resección, sin terapia neoadyuvante o adyuvante. Adicionalmente, los autores consideraron que la mayoría de los pacientes podría inicialmente recidivar locorregionalmente y que el estadio AJCC, tamaño del tumor y estado de los ganglios linfáticos se correlacionaría con la sobrevida.

Métodos

Desde 1997 hasta el año 2002, 61 pacientes fueron sometidos a pancreatectomía con intención curativa, sin radiación ni quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, como la rama control de un gran estudio multi-institucional y multinacional, evaluando un nuevo agente quimioterápico oral. Se obtuvo el diagnóstico histológico de adenocarcinoma del páncreas en cada paciente. Todos los pacientes fueron seguidos prospectivamente con la aprobación del Comité de Revisión Institucional; el seguimiento alejado fue del 100%. Los procedimientos realizados incluyeron duodenopancreatectomía, pancreatectomía distal o pancreatectomía total.

Los pacientes fueron estadificados después de la resección de acuerdo con la 6º edición de los criterios de la AJCC. Todos los pacientes sometidos a resección tenían cánceres en estadios IA, IB, IIA o IIB, según la clasificación de la AJCC. Los pacientes con enfermedad residual macroscópica o los que tuvieron una cirugía paliativa fueron excluidos. También fueron excluidos cuando tenían antecedentes de cáncer o habían recibido quimiorradioterapia por cáncer de páncreas.

Los pacientes fueron ingresados en el protocolo y, en consecuencia, seguidos con base en el mismo dentro de las 6 semanas de la resección. Todos los pacientes fueron monitoreados estrechamente y fueron vistos al menos cada 3 meses, hasta su fallecimiento. Las tomografías computadas (TC) fueron obtenidas cada 3 meses a partir del momento del ingreso en el estudio. La TC obtenida en el momento del ingreso al estudio fue usada como línea de base contra la que se compararon las TC subsiguientes, para evaluar la recidiva de la enfermedad.

La sobrevida global fue definida como el tiempo desde la resección hasta la muerte por cualquier causa. La sobrevida libre de enfermedad fue definida como el tiempo desde la resección hasta la “evidencia objetiva” de recidiva o metástasis o hasta la “progresión clínica”. La “progresión objetiva” de la enfermedad fue definida como la aparición radiológica de una nueva lesión en cualquier lugar distante del lecho tumoral o la evidencia radiológica inequívoca de recidiva de la enfermedad en el lecho tumoral. La “progresión clínica” fue definida como una reducción del 10% del peso corporal total ocurriendo en cualquier período consecutivo de 3 meses; el desarrollo de ictericia obstructiva; la presencia de síntomas abdominales serios, sostenidos, consistentes con recidiva o el desarrollo de ascitis maligna. Los pacientes que murieron antes de documentarse la enfermedad activa fueron considerados como teniendo una progresión de la enfermedad al momento del fallecimiento. Los sitios de recidiva fueron clasificados como: hígado solamente, local, a distancia, múltiple o clínica.

Los datos de sobrevida fueron analizados utilizando el programa Graphpad Prism 5.0 y el Graphpad Instat 3.0 (Graphpad Software, San Diego, CA). El análisis de regresión fue efectuado empleando la regresión de Spearman. El análisis de la curva de sobrevida usó la prueba de log-rank para la sobrevida libre de enfermedad y la global.  La prueba exacta de Fisher y la de X² fueron utilizadas para la comparación de contingencias entre grupos. Los datos fueron presentados como medianas (media ± desvío estándar [DE]). La significación se aceptó con una confianza del 95%. Los análisis univariados (pruebas de Fisher y X²) fueron realizados para identificar los potenciales predictores de los sitios de recidiva, para ser usados en los análisis multivariados. Los análisis multivariados fueron efectuados usando regresión logística multinomial. Los factores incluidos en el modelo multivariado fueron el estado de los bordes, el estadio T, el estado de los ganglios linfáticos y el grado histológico. El estadio AJCC no fue incluido en el análisis multivariado, como resultado de similitudes con el estadio T y el estado de los ganglios linfáticos. Los cálculos se realizaron empleando el paquete de programas estadísticos SPSS 17.0 (SPSS, Chicago, IL).

Resultados

Se realizaron resecciones pancreáticas por adenocarcinoma en 61 pacientes, sin terapia neoadyuvante o adyuvante. Los datos demográficos y específicos del tumor son mostrados en la Tabla 1.

TABLA 1: Datos demográficos de los pacientes

La sobrevida media global después de la pancreatectomía fue de 12 meses (19 ± 14,2 meses) durante un período de seguimiento de 39 meses (39 ± 8,8 meses). El cáncer recidivó en 51 pacientes (84%); la sobrevida libre de enfermedad en esos pacientes fue de 5 meses (9 ± 10.2 meses). Cuarenta y ocho de los 51 pacientes con recidiva murieron por la enfermedad en 10 meses (19 ± 14,2 meses). Diez pacientes (16%) estaba vivos, sin evidencia de enfermedad al final del estudio. Tres pacientes estaban vivos con evidencia de enfermedad recidivada.

Recidiva y sobrevida

Los pacientes con recidiva clínica estuvieron libres de enfermedad y sobrevivieron más tiempo que los pacientes con evidencia radiográfica de recurrencia (P < 0,02, prueba de log-rank). Entre los pacientes con evidencia radiográfica de recidiva, el sitio radiográfico de la misma no impactó sobre la sobrevida libre de enfermedad o la global, con la excepción de los pacientes que tuvieron recidivas en localizaciones múltiples. Los pacientes que experimentaron enfermedad recidivada en múltiples ubicaciones anatómicas, tuvieron un intervalo abreviado libre de enfermedad en comparación con aquellos con recidiva local (P < 0,03, prueba de log-rank) y tuvieron una sobrevida global disminuida en comparación con aquellos que presentaron recidiva en una única localización (P < 0,03, log-rank) (Tabla 2).

TABLA 2: Sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global según ubicación de la recidiva

Estadificación de la AJCC

Los pacientes con estadios avanzados (IIA y IIB) tendieron a experimentar progresión de la enfermedad en múltiples ubicaciones, en comparación con los pacientes con cánceres tempranos (estadios IA y IB), aunque no alcanzó significación estadística (P = 0,08, prueba de Fisher). Los estadios más avanzados de la AJCC se correlacionaron con sobrevida libre de enfermedad más corta (P < 0,01, análisis de regresión de Spearman) y una sobrevida global menor (P < 0,04, análisis de regresión de Spearman) (Tabla 2). Los pacientes con enfermedad en estadio I (IA y IB) tuvieron una sobrevida global más prolongada que aquellos con enfermedad en estadio II (IIA y IIB) (P < 0, 05, prueba de log-rank) (Tabla 3).

TABLA 3: Sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global según estadio de la AJCC

Tamaño del tumor

Diez pacientes tuvieron tumores T1, 36 tuvieron tumores T2 y 15 tuvieron tumores T3. Los pacientes con tumores T1 vivieron más que aquellos con tumores T3 (P = 0,05, prueba de log-rank). El análisis de regresión de Spearman, sin embargo, no halló correlación entre el tamaño del tumor y la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global (Tabla 3).

Estado de los ganglios linfáticos

En 27 pacientes no hubo evidencia de metástasis en los ganglios linfáticos al momento de la resección; 34 pacientes (55%) tuvieron metástasis ganglionares. El estado de los ganglios linfáticos no impactó ni se correlacionó con la sobrevida global (Tablas 4 y 5). Los pacientes sin evidencia de diseminación linfática tuvieron un intervalo libre de enfermedad más largo que los pacientes con compromiso linfático (P < 0,03, análisis de regresión de Spearman). No obstante, la sobrevida global no fue impactada por la presencia de metástasis ganglionares linfáticas (P = no significativa, prueba de log-rank) (Tabla 5).

TABLA 4: Análisis de regresión de Spearman sobre los predictores de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global

NA: no aplicable. NS: no significativo

TABLA 5: Sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global según el estado de los ganglios linfáticos (AJCC)

Predictores de los patrones de recidiva

El análisis univariado falló en identificar los factores significativos asociados con cualquier patrón de recidiva (datos no mostrados). Usando la regresión logística multinomial, los autores hallaron que la pobre diferenciación tumoral predijo la recidiva local (P = 0,047). No se identificaron otros predictores de recurrencia.

Discusión

Casi todos los 32.000 pacientes diagnosticados con cáncer pancreático este año morirán por su enfermedad [5]. Aunque la cirugía sigue siendo la única esperanza de curación, menos del 20% de los pacientes serán elegibles para ser sometidos a una resección y muchos menos serán evaluados por un cirujano [6]. A menudo, el nihilismo de los proveedores de atención médica lleva a que pacientes con tumores resecables no reciban atención quirúrgica. Sin embargo, los resultados a corto plazo de los pacientes que son candidatos para la resección ha mejorado notoriamente en las últimas dos décadas [7]. En consonancia, parece que la sobrevida a largo plazo también ha mejorado en los últimos 20 años. En 1985, la tasa de sobrevida a 5 años después de la duodenopancreatectomía era del 3%, mientras que varias series grandes recientes de instituciones aisladas, mencionan tasas de sobrevida a 5 años aproximándose o sobrepasando el 20% [8-10]. ¿Ha evolucionado la técnica quirúrgica en los últimos 20 años de manera que, en la actualidad, 1 de cada 5 pacientes puede esperar vivir 5 o más años después de la resección? De ser así, ¿pueden estos resultados ser extrapolados a todos los pacientes sometidos a resección en la sociedad occidental? La sobrevida de los pacientes en este ensayo, un estudio multi-institucional que documenta los resultados en pacientes a través del hemisferio occidental, denota que, cuanto más, 1 de cada 6 pacientes sometidos a resección puede esperar vivir más de 3 años sin terapia adyuvante. La abrumadora mayoría de los pacientes sometidos a pancreatectomía por adenocarcinoma, sin embargo, experimentarán recidiva de la enfermedad dentro de los primeros 6-9 meses después de la resección y la mitad morirá como resultado de sus cánceres, dentro de los 12 meses de la resección.

Los pacientes evaluados en este estudio provienen de Europa y América del Norte. El paciente promedio se hallaba en la séptima década de la vida y no hubo predominio del género, lo que es concordante con las normas demográficas para los pacientes con cáncer del páncreas. Además, la mayoría de los pacientes tenían tumores en estadios avanzados (IIB) al momento del diagnóstico, también típico de los pacientes con adenocarcinoma pancreático. La población está libre de los desvíos de selección que pueden ser inherentes a las series de instituciones aisladas y abarca un rango amplio de experiencia institucional y de los cirujanos; por lo tanto, refleja certeramente la experiencia promedio a través de una amplia área geográfica. En consecuencia, este estudio refleja equitativamente la historia natural del cáncer pancreático resecado, en el mundo occidental.

La estadificación permite la categorización de los pacientes y de sus tumores con propósito comparativo y pronóstico. Brinda un medio por el que se pueden hacer inferencias relacionadas con la probabilidad relativa de curación sin tratamiento ulterior. El sistema ideal de estadificación debería brindar un último ítem simple e importante de información: ¿la operación ha curado al paciente o éste morirá sin una intervención adicional? A este respecto, el sistema TNM de estadificación para el cáncer del páncreas carece de sentido. Aunque los pacientes con adenocarcinoma pancreático en estadio I viven más tiempo que aquellos con enfermedad en estadio II, ninguno de ellos tiene un pronóstico favorable después de la pancreatectomía, porque es improbable la curación. No obstante, tanto los autores de este trabajo como otros autores demostraron que existe una correlación entre el estadio AJCC y la sobrevida global; los pacientes con cánceres en estadio temprano viven más que los pacientes con cánceres en estadios avanzados [11,12]. Está claro que la mayoría de los pacientes, aún con enfermedad en estadio IA, es probable que experimente una recidiva de la enfermedad y muera como resultado de sus tumores. En la actualidad, la pequeña subpoblación de pacientes que se prevé que experimenten una sobrevida extendida o una curación, después de la pancreatectomía sin terapia neoadyuvante o adyuvante, no pudo ser identificada. Por lo tanto, cada paciente con cáncer pancreático cae dentro de la misma categoría: la de aquellos en los que se espera que mueran por causa de su enfermedad, aunque agradecidamente signifique que la sobrevida ocurre.

Los autores del presente trabajo hallaron que la ausencia de evidencia radiográfica objetiva de recidiva tumoral se correlacionó con una sobrevida mejorada. Este resultado es intuitivo, dada la creencia general de que la masa del tumor se correlaciona inversamente con la sobrevida. No obstante, la localización de la recidiva no impactó en la sobrevida, a menos que afectara sitios múltiples, en cuyo caso, la sobrevida  fue particularmente pobre. Desafortunadamente, los autores no identificaron ningún factor predictivo de recidiva simultánea en sitios múltiples. Estos pacientes pueden ser mejor asistidos sin intervención quirúrgica, dado el estadio avanzado de su enfermedad y la sobrevida particularmente pobre después de la resección. Los pacientes con una recidiva solitaria en el hígado, lecho pancreático o en un sitio distante, experimentaron una sobrevida global similar. La falta de diferencia en la sobrevida entre los pacientes con enfermedad local, regional o a distancia, lleva por sí misma a la conclusión que cualquier extensión de la resección estándar actual es improbable que  mejore la sobrevida a largo plazo. Sin embargo, los autores han identificado que los pacientes con tumores pobremente diferenciados tienen un riesgo aumentado de recidiva local y, por lo tanto, pueden beneficiarse con terapias adicionales, tales como la radioterapia neoadyuvante o adyuvante. El papel de las resecciones extendidas ha sido evaluado varias veces por los investigadores que examinaron el rol de la linfadenectomía extendida versus la estándar, durante la duodenopancreatectomía [13-16]. Nunca se demostró una ventaja en la sobrevida con la linfadenectomía extendida. Los autores del presente trabajo no encontraron correlación entre las metástasis ganglionares y la sobrevida global, sugiriendo nuevamente que es la enfermedad oculta sistémica la que determina en último término la sobrevida.

Aunque los resultados de varias series provenientes de instituciones aisladas demostraron más de un 20% de pacientes sometidos a resección por cáncer de páncreas vivos a los 5 años, los resultados de este trabajo muestran que, de los pacientes sometidos a resección sin terapia adyuvante, en un corte transversal en centros prominentes a través del mundo occidental, sólo en uno de cada seis puede esperarse que esté vivo a los 3 años después de la resección. Los autores han mostrado que el estadio se correlaciona con la sobrevida global, aunque generalmente en todos los pacientes será pobre, y que es imposible predecir qué pacientes en particular experimentarán sobrevida a largo plazo después de la resección. Asimismo, no es posible predecir la ubicación de la recidiva. Consideran que sus datos de sobrevida apoyan el concepto del cáncer pancreático como una enfermedad regional y/o sistémica al momento del diagnóstico y creen que los pacientes deberían ser tratados de acuerdo con ello.

Una revisión reciente de la base nacional de datos sobre cáncer, halló que el número de pacientes sometidos a terapia adyuvante después de la resección es actualmente menor al 50% [17]. Tomado en el contexto de los datos del presente trabajo, estos números son abrumadores e incongruentes con las consideraciones sobre recidiva y sobrevida. Los datos obtenidos por los autores apoyarían el enrolamiento de todos los pacientes en protocolos o ensayos de terapia neoadyuvante o adyuvante. Se está volviendo cada vez más claro que  los resultados de las duodenopancreatectomías son mejores cuando son realizadas por cirujanos experimentados, en hospitales con alto volumen de casos y que el entendimiento de la necesidad de terapias coadyuvantes es el próximo paso necesario para mejorar ampliamente la sobrevida después de la resección.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

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