► Epidemiología

La prevalencia de la EF corresponde al 1 a 10% de todas las endocarditis y su incidencia va en aumento, siendo la mortalidad superior al 50%. La tasa de infección fúngica en los dispositivos cardiovasculares, marcapasos y desfibriladores cardioversores implantables y dispositivos de asistencia ventricular es de 2-10%, 4.5% y 35-39%, respectivamente. En el 53-68% de las EF se aísla Candida spp. siendo las más común C. albicans. Cándida spp. no albicans asociada a endocarditis Incluye C. parapsilosis, C. glabrata y C. tropicalis. Aspergillus spp. es responsable del 20-25% de las EF, que se producen principalmente en las válvulas cardíacas protésicas.

Otras especies de hongos menos frecuentes son: Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma y Blastomyces. La EF es más prevalente en pacientes inmunocomprometidos, drogadictos intravenosos; pacientes bajo tratamiento prolongado con antibióticos; nutrición parenteral; válvulas cardíacas protésicas o aquellos que han sido sometidos a una cirugía cardíaca reconstructiva. A pesar del advenimiento de agentes antifúngicos eficaces nuevos, la EF sigue siendo una enfermedad devastadora.

► Presentación clínica

Se presenta como una forma de endocarditis subaguda con fiebre prolongada (≥2 semanas).

Los pacientes pueden presentar fiebre, soplos cardíacos nuevos o cambiantes, dolor torácico, disnea o hemoptisis, Los fenómenos embólicos pueden implicar cualquier parte del cuerpo, incluyendo las extremidades, el cerebro, el pulmón y el tracto gastrointestinal. La mayoría de los pacientes también presenta síntomas como escalofríos, fatiga, náuseas, vómitos, debilidad, pérdida de peso y anorexia.

La EF generalmente se presenta como una forma de endocarditis subaguda con fiebre prolongada (≥2 semanas). La presentación clínica es indistinguible de la endocarditis bacteriana, pero hay ciertas características que son más comunes en la EF como las lesiones cutáneas hemorrágicas negras con endocarditis por Aspergillus, y pérdida de la agudeza visual o nódulos cutáneos como en la endocarditis causada por Candida.

La embolización cerebral con vegetaciones de gran volumen y complicaciones neurológicas son más frecuentes en la EF y en la endocarditis por Staphylococcus Aureus. Las complicaciones neurológicas incluyen los accidentes cerebrovasculares embólico e isquémico, las hemorragias intracraneal y subaracnoidea y los aneurismas micóticos. Los émbolos pulmonares son comunes en los pacientes con endocarditis derecha (tricúspide o pulmonar) y predominan en los drogadictos intravenosos.

► Diagnóstico

El perfil evolutivo y las diversas características de la EF la convierten en un dilema diagnóstico. En una minoría de casos la historia es consistente y hay hallazgos clínicos característicos como las vegetaciones valvulares, el fenómeno vascular o las embolias periféricas. A veces, los pacientes presentan estos cuadros muy precozmente en el curso del proceso de la enfermedad o tienen una evolución demasiado rápida, con el desarrollo del fenómeno vascular inmunológico.

La presentación inconsistente e inespecífica de la EF requiere un elevado índice de sospecha diagnóstica. Los criterios de Duke modificados están bien establecidos para el diagnóstico de endocarditis infecciosa, pero esos criterios se desarrollaron sobre la base de los datos de la endocarditis bacteriana. Todavía no se han desarrollado criterios diagnósticos específicos para la EF.

El diagnóstico de EF debe hacerse lo más pronto posible para iniciar cuanto antes la terapia antimicótica apropiada y también para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse con la cirugía. Lamentablemente, el diagnóstico de EF suele retrasarse ya que los hongos son organismos de crecimiento lento y tardan mucho tiempo en aislarse en los hemocultivos. A pesar de que los hemocultivos son positivos solo en el 50% de los pacientes con EF, siguen siendo la indicación más importante en la endocarditis. La sensibilidad de la detección de Candida spp. del hemocultivo es de aproximadamente 50-75% mientras que el rendimiento del hemocultivo para Aspergillus en la endocarditis se estima que es solo del 4%.

La identificación en el hemocultivo depende de la tasa de crecimiento de los organismos in vitro, la cual se ve afectada por diversos parámetros como el número de organismos que circulan en la sangre periférica. Por otra parte, la detección se convierte en un problema cuando el organismo es de crecimiento lento. A veces, el diagnóstico de EF se realiza solo a nivel del examen histopatológico de la válvula explantada o del émbolo periférico. Más de la mitad (63%) de los émbolos periféricos grandes eran de origen fúngico por el examen histopatológico. Algunos hongos crecen en los hemocultivos regulares mientras que los hemocultivos de hongos son útiles para identificar ciertos hongos como Histoplasma capsulatum.

Como en los hemocultivos el tiempo de incubación es largo, se han utilizado con éxito ciertas pruebas que no están basadas en el cultivo. Para el diagnóstico de endocarditis por Candida es útil la determinación del antígeno manan y los anticuerpos antimanan. Las pruebas combinadas tienen una sensibilidad del 83% y una especificidad del 86%. Manan es un constituyente importante de la pared celular de Candida spp. y por lo tanto sirve como un antígeno importante que circula en el torrente sanguíneo durante la candidemia.

El 1,3 β-D-glucano es un polisacárido que está presente en la pared celular de casi todos los hongos. Su detección en el suero es una prueba prometedora para el diagnóstico de EF. Con un valor de corte de 60 pg/ml, la sensibilidad y la especificidad en los pacientes candidémicos es 69,9% y 87,1%, respectivamente. La elevada especificidad del 1,3 β-D-glucano lo convierte en un complemento diagnóstico para la enfermedad fúngica invasiva en los pacientes con probabilidades pretest apropiadas y un síndrome clínico sugestivo. Sin embargo, a diferencia del test de manan y la determinación de los anticuerpos antimanan, la exposición del paciente a los antifúngicos no disminuye los niveles de 1,3 β-D-glucano.

El galactomanano es un constituyente importante de la pared celular de Aspergillus. El antígeno galactomanano se libera durante su proliferación y puede detectarse junto con el 1,3 β-D-glucano en la endocarditis por Aspergillus y así facilitar el diagnóstico. El índice de galactomanano ≥0,5 es indicativo de infección por Aspergillus. En los pacientes de alto riesgo de endocarditis por Aspergillus (como los pacientes con neutropenia prolongada o post trasplante), su sensibilidad y especificidad es 100% y 97,5%, respectivamente.

Existen varios factores que afectan la exactitud del antígeno galactomanano. Las causas de los resultados positivos falsos son la Infección por otros hongos que reaccionan en forma cruzada con el galactomanano; la contaminación de la sangre con algodón y, la  alimentación enteral con ciertas proteínas. El tratamiento con antifúngicos disminuye la sensibilidad del antígeno galactomanano. Dada la dificultad del diagnóstico de Aspergillus, los beneficios de utilizar esta prueba pueden superar los riesgos de resultados positivos falsos ante cuadros clínicos apropiados.

Los métodos moleculares ayudan a la identificación rápida de los organismos, en pocas horas e incluso si hay un número pequeño de organismos en la sangre. La detección del ADN fúngico en la sangre y el material cardiaco explantado es un método innovador que utiliza técnicas biológicas moleculares, aplicando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar los hongos.

Varios informes de casos apoyan el uso de la PCR como método de detección en la EF. Especialmente en casos de endocarditis infecciosa con cultivo negativo (Candida albicans y Aspergillus spp). Los diagnósticos moleculares son muy complejos, caros y tienen sus propias limitaciones, por lo tanto; no están disponibles en la mayoría de los laboratorios de diagnóstico.

► Tratamiento

El tratamiento consiste en el uso combinado de ambas terapéuticas, médica y quirúrgica

La EF requiere una estrategia terapéutica agresiva. Se impone un equipo multidisciplinario con cardiólogos, cirujanos cardiotorácicos, especialistas en enfermedades infecciosas y farmacéuticos. La tasa de mortalidad elevada y la complejidad de los pacientes con EF pueden haber dado lugar a la falta de ensayos clínicos que son importantes para determinar el mejor curso del tratamiento. En casi todos pacientes con EF es obligatorio el reemplazo quirúrgico de la válvula infectada (indicación Clase I), además, deben prescribirse agentes fungicidas tan pronto como sea posible.

El tratamiento de la EF consiste en el uso combinado de ambas terapéuticas, médica y quirúrgica, con intención de curar. Después del tratamiento médico y quirúrgico es razonable utilizar el tratamiento supresor prolongado con antifúngicos ya que la EF tiene una tasa de recaída elevada así como un prolongado retraso en la respuesta; también se puede utilizar la terapia supresora en aquellos pacientes que son malos candidatos para la cirugía después de la fase de inducción de fungicidas.

⇒ A) Tratamiento médico:

El pilar de la terapia antifúngica parenteral es la amfotericina B (AmB), que es un agente fungicida perteneciente a la clase antifúngicos polienos. La AmB convencional (desoxicolato) tiene numerosos efectos secundarios tóxicos: fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, anorexia, cefalea y nefrotoxicidad. Los preparados de AmB a base de lípidos tienen un mejor perfil de efectos secundarios que permite prescribir dosis más elevadas durante más tiempo, lo que puede ser necesario en la EF. Por otra parte, las formulaciones basadas en lípidos de AmB intensifican la actividad fungicida contra los biofilms que pueden formarse sobre las válvulas protésicas. Sin embargo, tales formulaciones son muy costosas.

Es importante señalar que Candida lusitaniae es inherentemente resistente a los polienos. En general, la duración de la terapia antimicótica es de 6-8 semanas dependiendo de la mejoría clínica. Ha habido informes que sugieren que la terapia antimicótica doble, AmB más flucitosina, disminuye la tasa de mortalidad en comparación con la AmB sola. La flucitosina tiene una buena actividad antifúngica contra la mayoría de Candida spp. excepto C. krusei. Cuando se usa en dosis elevadas y a largo plazo, su principal efecto secundario es la toxicidad de la médula ósea.

Las equinocandinas como la micafungina son alternativas a los polienos (AmB y sus derivados). Tienen actividad fungicida contra la mayoría de Candida spp. debido a su óptima penetración en los biofilms de Candida, excepto para Candida parapsilosis, que a veces es resistente a las equinocandinas. Su excelente perfil de efectos secundarios se acompaña de una mejor tolerancia, incluso en dosis elevadas a largo plazo.

Los azoles son fungistáticos; no son la elección primaria para el tratamiento médico pero representan un papel importante en los pacientes que requieren terapia supresora durante toda la vida. Esto es especialmente Importante en los pacientes que son malos candidatos quirúrgicos y tienen dispositivos cardíacos que no pueden ser extraídos.

La endocarditis por Histoplasma capsulatum se trata con una formulación lipídica de AmB seguida de itraconazol, con la posterior reducción escalonada durante al menos 12 meses. El voriconazol se usa tanto como fármaco de primera línea como de inducción y terapia de supresión a largo plazo para el tratamiento de la endocarditis por Aspergillus. La AmB es la elección de segunda línea, pero puede utilizarse como de primera línea si hay Intolerancia a los azoles (lesión hepática grave). Sin embargo, la AmB no debe utilizarse en infecciones por A. terreus y A. nidulans dadas las elevadas tasas de resistencia.

⇒ B) Manejo quirúrgico

La decisión de operar a los pacientes con EF es compleja y requiere la consideración de muchos factores. Varias guías recomiendan la cirugía como tratamiento de primera línea parra los pacientes EF. Las guías europeas recomiendan que la cirugía para la endocarditis por Candida spp. se haga dentro de la semana para los pacientes con endocarditis por Candida en válvula nativa y en días para aquellos con endocarditis por Candida en válvula protésica, con Intención de curar. También recomiendan la extracción de dispositivos intracardíacos o marcapasos en pacientes con EF. Históricamente, la endocarditis por Candida siempre ha requerido el tratamiento quirúrgico.

Sin embargo, con los agentes antifúngicos nuevos, hay estudios que muestran algún éxito con el tratamiento médico solo, para los pacientes que no son buenos candidatos para la cirugía. Uno de los problemas quirúrgicos en el tratamiento de la EF es la mayor prevalencia de embolia que tiene la EF, lo que complica al 60% de los casos y conduce al accidente cerebrovascular (ACV) hemorrágico o isquémico. La anticoagulación utilizada durante el bypass cardiopulmonar puede conducir a la conversión hemorrágica de estas áreas y al aumento del tamaño del ACV hemorrágico. La hipotensión intraoperatoria también puede empeorar la circulación cerebral ya comprometida.

► Conclusión

La EF es una enfermedad rara de mal pronóstico. La presentación es inconsistente e inespecífica y constituye un desafío diagnóstico. Requiere un elevado índice de sospecha diagnóstica precoz y una intervención oportuna. La cirugía es el tratamiento final de la EF. Sin embargo, en los pacientes que no son candidatos quirúrgicos se puede considerar la terapia médica sola. Para el manejo óptimo de la EF es esencial un enfoque multidisciplinario.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti