Introducción

El tratamiento óptimo para el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMeST) es la intervención coronaria percutánea (ICP) con la colocación de stent, con el fin de restaurar el flujo circulatorio de la arteria afectada. No obstante, por el riesgo de trombosis del stent, es necesario instaurar un tratamiento antitrombótico intensivo. Según las recomendaciones actuales se indica, además de la aspirina, ticagrelor o prasugrel, antes que clopidogrel. Excepto en pacientes con un accidente cerebrovascular (ACV) previo, en quienes el prasugrel está contraindicado, cualquiera de los dos puede utilizarse.

Solo se llevó a cabo un estudio aleatorizado sobre cada uno de estos inhibidores de la P2Y12, que mostraron su superioridad con respecto al clopidogrel. A pesar de que ambos agentes tienen eficacia similar, en la práctica clínica muchas veces se ve favorecido el uso de uno sobre el otro. Es posible que el costo sea uno de los factores determinantes de la elección, dado que existen alternativas de medicamentos genéricos para el clopidogrel. 

Los autores del presente estudio efectuaron una comparación directa entre el prasugrel y el ticagrelor. Se trató de un ensayo aleatorizado y multicéntrico diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad del prasugrel y el ticagrelor en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) tratados con ICP. En este trabajo se evaluaron los resultados a los 7 y a los 30 días, mientras que el seguimiento al año se completará en mayo de 2017.

Métodos

El PRAGUE-18 fue un estudio en fase IV, aleatorizado, multicéntrico, controlado y sin enmascaramiento, llevado a cabo en 14 centros de derivación de cardiología de la República Checa, con capacidad para realizar ICP durante las 24 horas. Fue diseñado y proyectado por centros académicos, de manera independiente y sin financiamiento de la industria farmacéutica.

Los investigadores participaron de manera voluntaria, sin compensación económica. Los datos de los pacientes se ingresaron a la base de datos de manera anónima para proteger su identidad. El protocolo fue aprobado por el comité de ética del University Hospital Kralovske Vinohrady de Praga y por el comité institucional de cada centro participante.

Se incluyeron en el estudio todos los pacientes con IAM tratados con ICP primaria, incluso aquellos hemodinámicamente inestables. Los criterios de exclusión abarcaron el antecedente de ACV, sangrado de gravedad en los últimos 6 meses, indicación de tratamiento anticoagulante crónico por vía oral, uso de 300 mg o más de clopidogrel antes de la aleatorización, edad mayor de 75 años junto con un peso menor de 60 kg, alteración significativa de la función hepática, tratamiento concomitante con un inhibidor de la CYP3A4 e hipersensibilidad conocida al prasugrel o al ticagrelor. 

Los pacientes fueron aleatorizados inmediatamente luego de llegar al hospital y firmar el consentimiento. La dosis de carga de prasugrel fue de 60 mg y la de mantenimiento de 10 mg diarios, o de 5 mg en los pacientes mayores de 75 años o con peso de menos de 60 kg. La dosis de carga del ticagrelor fue de 180 mg, con una dosis de mantenimiento de 90 mg, dos veces por día. La administración del tratamiento antiplaquetario se demoró luego de la angiografía si el médico tratante consideró que podría ser necesario el tratamiento quirúrgico urgente. 

Se recomendó a los pacientes continuar con el tratamiento asignado por 12 meses, junto con 100 mg de aspirina por día. El estudio permitió que los pacientes que no pudieran costear el tratamiento asignado cambiaran a clopidogrel. Se realizaron consultas de seguimiento a los 7, a los 30 días y al año luego de la aleatorización.

El criterio principal de valoración estuvo compuesto por la mortalidad por todas las causas, un nuevo IAM, ACV, sangrado que requiera transfusión o la prolongación de la internación y la necesidad de revascularización en los 7 primeros días. El criterio secundario de valoración fue la suma de la mortaidad cardiovascular, el IAM no fatal y el ACV. También se tuvo en cuenta la trombosis del stent en los primeros 30 días, el sangrado según los criterios TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) o BARC (Bleeding Academic Research Consortium) y la aparición del criterio principal en los pacientes con clasificación Killip II o IV y en los sujetos diabéticos. 

El cálculo de poder para el análisis estadístico determinó que con 1250 pacientes se podría detectar una diferencia del 2.5% del criterio principal de valoración, con un 80% de probabilidad. Luego de un análisis al haber reclutado 1130 pacientes, el estudio se finalizó prematuramente debido a su futilidad. Las diferencias entre los grupos se evaluaron con la prueba de chi al cuadrado o exacta de Fisher en el caso de variables cualitativas, y con la prueba de Mann-Whitney para las variables cuantitativas. También se llevó a cabo un análisis de regresión logística para comparar el uso del prasugrel o el ticagrelor con respecto al criterio principal de valoración.

Resultados

Desde abril de 2013 hasta mayo de 2016 se incluyeron 1230 pacientes. Las características basales fueron similares entre los grupos de ticagrelor y prasugrel. Se llevó a cabo una ICP primaria en el 94.6% de los pacientes, con una vía de acceso radial en dos tercios de los casos. Se colocó al menos un stent en el 96% de los casos y el 68.1% recibió stents liberadores de fármacos.

En el 95% de los pacientes se logró un flujo TIMI 3 de la arteria relacionada con el infarto. El 4% de los sujetos se presentó en el hospital con shock cardiogénico y el 5.2% requirió ventilación mecánica. Solo 5 pacientes no concurrieron a la visita de seguimiento a los 30 días, pero se contó con la información de supervivencia de la totalidad de los participantes. 

El criterio principal de valoración no fue significativamente diferente en los dos grupos comparados (4.0% con prasugrel y 4.1% con ticagrelor; p = 0.939). Tampoco hubo diferencias para cada uno de los componentes del criterio de valoración. El criterio secundario de valoración se produjo en el 2.7% del grupo que recibió prasugrel y en el 2.5% del grupo tratado con ticagrelor (p = 0.864). Con respecto a la seguridad de los tratamientos, no se encontró una diferencia significativa en la incidencia de sangrado.

Discusión y conclusión

Al momento del presente estudio no existían datos provenientes de estudios aleatorizados que compararan el prasugrel con el ticagrelor en el tratamiento del IAMeST. Los análisis de subgrupos y los resultados de los estudios TRITON-TIMI 38 y PLATO solo proporcionaron información limitada. En estos estudios, la incidencia de eventos isquémicos fue diferente para cada una de las drogas, por lo cual se diseñó un estudio para demostrar la superioridad de una sobre la otra.

En el presente estudio, los resultados de eficacia y seguridad fueron similares para los dos fármacos, aunque con intervalos amplios de confianza. En estudios previos de laboratorio ya se había determinado que su capacidad antiplaquetaria es similar. 

En los estudios TRITON-TIMI 38 y PLATO, que compararon el prasugrel y el ticagrelor con clopidogrel, respectivamente, se halló una incidencia similar de muerte cardiovascular, eventos isquémicos, trombosis del stent y sangrado. Sin embargo, la comparación del análisis de subgrupos, llevada a cabo en poblaciones diferentes, pudo dar lugar a sesgos. También se encontraron incidencias similares en estudios retrospectivos, pero las diferencias en las características basales de los pacientes no permitieron extraer conclusiones definitivas. 

El PRAGUE-18 fue un estudio aleatorizado, con características basales similares de los grupos. Los resultados fueron consistentes con la práctica clínica habitual en pacientes con IAMeST, con un porcentaje alto de tratamiento con ICP primaria y mortalidad menor al 3%. 

Este estudio no excluyó a los pacientes con shock cardiogénico, grupo que tuvo una mortalidad 7 veces mayor que aquellos que no lo presentaron, sin diferencias entre los grupos. No obstante, es necesario tener en cuenta que la cantidad reducida de pacientes no permitió obtener el poder suficiente para lograr conclusiones definitivas.

Aunque se debate acerca del mayor riesgo de sangrado con el prasugrel, en este estudio no se detectó mayor incidencia en comparación con el ticagrelor. Doce estudios europeos alcanzaron las mismas conclusiones. En los pacientes mayores de 75 años, el riesgo de sangrado puede ser mayor, pero en el análisis no superó el riesgo con el ticagrelor. 

Según los investigadores, este estudio tuvo varias limitaciones: por un lado, no hubo enmascaramiento, por lo cual los médicos tratantes y los pacientes conocían el fármaco que recibieron. No obstante, los eventos fueron adjudicados por comités independientes que no conocían los fármacos utilizados, lo cual redujo la probabilidad de sesgos. Por otro lado, el estudio debió terminarse prematuramente debido a un análisis que demostró la futilidad de continuar, lo que resultó en intervalos amplios de confianza. Dada la diferencia mínima en términos absolutos (0.1%), su significado clínico sería irrelevante.   

Debido a los resultados del presente estudio, lo autores proponen que se debería llevar a cabo un ensayo de no inferioridad que compare el prasugrel con el ticagrelor. Sin embargo, dada la cantidad de pacientes que sería necesario analizar y los costos, es poco probable que un estudio de esas características sea financiado por la industria farmacéutica. Este trabajo fue el único puramente académico, realizado para comparar los dos tratamientos, luego de 7 años desde la publicación del PLATO y el TRITON-TIMI 38. A pesar de sus limitaciones, los expertos esperan que sus resultados sean útiles para tomar decisiones en la práctica clínica.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica