► Introducción y objetivos
En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST) que se sometieron a una intervención coronaria percutánea primaria (ICPP) es esencial la inhibición de los receptores P2Y12 de manera rápida, fiable y potente con el fin de reducir los eventos isquémicos, entre ellos, la trombosis del stent.
Para ello, las guías de la American Heart Association (AHA) 2013 determinaron como recomendación clase IB a los fármacos clopidogrel (Cp), prasugrel (Pr) y ticagrelor (Ti), mientras que las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (2012) recomiendan como los agentes de primera línea (clase IB) a Ti y Pr y, como alternativa, dosis altas de Cp (clase IC).
La administración de una dosis de carga elevada de Cp (600 mg) se asocia con buenos resultados; sin embargo, su inicio de acción es lento y la inhibición plaquetaria, variable. Investigaciones previas sugieren que Pr y Ti logran una inhibición plaquetaria más rápida y potente que se traduce en mejor eficacia clínica en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). Además, los análisis de sujetos pacientes con IAMEST han demostrado mejores resultados clínicos con Pr y Ti que con Cp.
No existen ensayos clínicos aleatorizados de gran tamaño que evalúen los resultados clínicos de pacientes con IAMEST tratados con diversos inhibidores P2Y12. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue comparar, mediante un metanálisis en red, los resultados de los pacientes que presentaron un IAMEST, que fueron sometidos a una ICPP y en quienes se administró un inhibidor de P2Y12.
► Pacientes y métodos
Se realizó un metanálisis en red, el cual se utiliza para comparar múltiples tratamientos de manera directa dentro de cada estudio y de manera indirecta entre los diferentes ensayos, con base en un comparador común. Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura; los trabajos seleccionados fueron luego analizados por dos investigadores independientes.
El objetivo primario fue comparar los resultados de los distintos fármacos inhibidores de P2Y12 en pacientes con un IAMEST y que fueron sometidos a una ICPP.
Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados y no aleatorizados que incorporaron pacientes con IAMEST sometidos a ICPP y que recibieran inhibidores P2Y12 periprocedimiento. Se excluyeron los estudios en los que no estuvieran disponibles los resultados clasificados por tipo de inhibidor.
Se evaluó la utilidad del Cp en dosis estándar (300 mg de carga), dosis alta (600 mg de carga) y dosis ascendente; el Ti en dosis estándar (dos diarias de 90 mg o 180 mg en dosis de carga) y dosis ascendente, y el Pr 10 mg/día (o 60 mg de carga).
Se obtuvieron datos referidos a edad, sexo, hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, enfermedad renal crónica, tabaquismo, infarto o intervención percutánea previa, cirugía de revascularización coronaria previa, infarto de cara anterior, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, porcentaje de pacientes con IAMEST y con ICPP, intervalo de seguimiento, dosis y tiempo de utilización del inhibidor P2Y12, empleo de bivalirudina e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (GPI), acceso radial, tipo de stent, realización de angioplastia con balón únicamente o asociada con cirugía de revascularización coronaria, eventos adversos cardiovasculares graves (EACG) y sangrados.
Los resultados analizados fueron: mortalidad por todas las causas, episodio de IAM y revascularización del vaso diana (RVD), donde estos tres ítems constituyeron el grupo de EACG; mortalidad de causa cardiovascular, trombosis del stent definitiva o probable, episodio de accidente cerebrovascular (ACV) y sangrados graves o leves en el hospital (2 a 10 días), al mes o luego del año de seguimiento (12 a 36 meses).
Los estudios luego fueron estratificados según la duración del seguimiento, el acceso transradial, la utilización de bivalirudina y de GPI y la aplicación de un stent metálico básico (SMB) o de un stent liberador de fármacos (SLF).
El análisis estadístico se realizó con el programa WinBUGS versión 1.4.3 para la comparación de los tratamientos mixtos que utilizaron el método bayesiano. Los resultados dicotómicos se compararon utilizando los odds ratio promedio con su intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Las distribuciones posteriores y las estimaciones en red se realizaron por el muestreo de Gibbs por medio de la simulación Markov Chain Monte Carlo.
Tres cadenas fueron ajustadas y comprobada la convergencia, garantizando un error de Monte Carlo ≤ 5% de desviación estándar de efecto estimado y varianza entre estudios. La convergencia y la falta de autocorrelación fueron confirmadas con el test de Brooks-Gelman-Rubin. Un modelo de efecto ajustado se utilizó para minimizar la influencia en el tamaño del efecto por los ensayos clínicos pequeños no aleatorizados y para reducir el impacto de la falta previa de información. Se emplearon diagramas de Forest para ilustrar el efecto medio estimado y su IC 95%.
► Resultados
Se obtuvieron 37 estudios que cumplieron con los criterios de inclusión, de los cuales 29 admitieron únicamente pacientes con IAMEST y 8 incluyeron a otros participantes pero informaron separadamente los resultados de los pacientes con IAMEST. El total de pacientes incluidos fue de 88 402 y se constataron 5077 episodios de EACG.
► Resultados en el hospital
El Pr presentó menor mortalidad y EACG que una dosis estándar o alta de Cp; asimismo, el cangrelor (Can) mostró una tendencia a menor mortalidad intrahospitalaria que dosis estándar de Cp. El Pr expuso menor cantidad de EACG que dosis ascendentes de Cp y que el Can, mientras que no fue comparado con Ti. Este último demostró una tendencia a menores EACG que el Can.
► Resultados al mes de seguimiento
El Pr presentó menor mortalidad, IAM y EACG que el Cp en dosis estándar, alta y ascendente y que el Ti en dosis estándar. Además, generó menor mortalidad y EACG que dosis ascendentes de Ti y menor riesgo de ACV que el Ti en cualquier dosis y que el Cp en dosis estándar. También produjo menor trombosis del stent que el Cp en dosis estándar o ascendente. A su vez, el Ti mostró una tendencia a menor mortalidad y EACG que dosis estándar de Cp. Se informaron pocos resultados referidos al Can al mes de seguimiento.En cuanto a la tasa de mortalidad y los sangrados graves, no hubo diferencias significativas entre el Pr y los demás inhibidores P2Y12.
► Resultados al año de seguimiento
El Pr demostró menor mortalidad, IAM, EACG y tasa de RVD que el Cp en dosis estándar y alta, y menor mortalidad y EACG que el Ti en dosis estándar, además de una tendencia a menores EACG que las dosis ascendentes de Cp. A su vez, el Ti presentó menor mortalidad, IAM, ST y EACM que dosis estándar de Cp. El Pr expuso menor trombosis del stentque dosis estándar y ascendentes de Cp, pero esto no se observó al compararlo con el Ti. El Can no registró datos a largo plazo. En cuanto a las tasas de sangrado grave no hubo diferencias significativas entre los distintos inhibidores P2Y12.
► Ensayos clínicos aleatorizados y otros análisis de subgrupo
Se analizaron 14 estudios aleatorizados en los que el Pr se asoció con menores EACG que dosis estándar y altas de Cp y dosis estándar de Ti al mes de tratamiento. Se estratificó a los EACG al mes de seguimiento según el acceso radial, la utilización de bivalirudina o de GPI, de stent metálico básico o stent liberador de fármacos. El Pr se asoció con menores EACG que el Cp en dosis estándar en todos los grupos, y que dosis altas de Cp y dosis estándar de Ti en los estudios en los que había mayoría de pacientes que recibieron bivalirudina, no utilizaron GPI y con stent liberadores de fármacos.
► Discusión
Existen pocos ensayos clínicos, controlados y aleatorizados que contrasten exclusivamente inhibidores de P2Y12 en pacientes con IAMEST. Este metanálisis en red es el mayor estudio que comparó la eficacia relativa y el perfil de seguridad de varios inhibidores de P2Y12 en pacientes con IAMEST y que fueron sometidos a ICPP.
Los principales resultados de la investigación se resumieron en que, al mes y al año de seguimiento, el Pr se asoció con menores tasas de mortalidad, IAM y EACG que el Cp en dosis estándar y altas, menor mortalidad y EACG que el Ti y menor trombosis del stent que el Cp en dosis estándar y ascendentes. El Ti se vinculó con menor mortalidad al año, IAM, trombosis del stent y EACG que el Cp en dosis estándar y altas. El Pr mostró menores EACG al mes de seguimiento en pacientes que recibieron bivalirudina, stentliberadores de fármacos, pero no GPI que en quienes utilizaron Ti o Cp. No hubo diferencias significativas en las tasas de sangrados graves entre los distintos inhibidores P2Y12 en pacientes con IAMEST.
Los polimorfismos de CYP2C19 reducen la eficacia del Cp en inducir la inhibición plaquetaria y retrasa su inicio de acción, lo cual podría ser mejorado parcialmente al administrar dosis ascendentes o mayores. De todos modos, dosis ascendentes de inhibidores P2Y12 no son aplicables en todos los pacientes con IAMEST. El Pr y el Ti alcanzan una inhibición plaquetaria más potente y rápida que el Cp. Luego de una dosis de carga de 60 mg de Pr, el 90% de los pacientes con SCA alcanzan una inhibición plaquetaria del 50% a la hora de administrada independientemente del genotipo CYP2C19; sin embargo, en pacientes con IAMEST, la reactividad plaquetaria residual es mayor que en aquellos con enfermedad coronaria estable posiblemente debido a la escasa absorción de la droga. En pacientes con IAMEST, luego de 2 horas de la administración de Ti en dosis de carga se logra una inhibición del 12%, en comparación con un 48% con Pr, en ambos casos con un efecto máximo luego de las 3 horas. Por lo tanto, existe un período de ventana en el cual la antiagregación es subóptima. El Can ofrece un tiempo de acción instantáneo con su administración intravenosa; sin embargo, la información al respecto es escasa ya que sólo existen 2 ensayos clínicos y no lo comparan con otros inhibidores P2Y12.
Los resultados de la presente investigación demuestran un beneficio del Pr en comparación con otros inhibidores P2Y12, sin aumentar de manera significativa la tasa de sangrados graves. Los aparentes mejores resultados del Ti sobre el Pr, obtenidos en otros estudios en el tratamiento del SCA, no pueden extenderse necesariamente a los pacientes con IAMST. Por lo tanto, son necesarios ensayos clínicos aleatorizados que comparen a los inhibidores de P2Y12 en pacientes con IAMEST, con el fin de esclarecer estas dudas.
Las limitaciones del presente estudio se relacionan con las de cada publicación evaluada. Además, los metanálisis en red asumen que los pacientes reclutados conformaron una muestra de la misma población teórica y que los diversos fármacos tendrían una relación riesgo-beneficio constante durante los ensayos; sin embargo, los estudios presentan diversas variables que los hacen muy heterogéneos entre sí.
► Conclusiones
Este metanálisis en red sugiere que, en pacientes con IAMEST que fueron sometidos a ICPP, el Pr se asocia con mejores resultados clínicos que el Cp en dosis estándar o altas al mes y al año de seguimiento; por su parte, el Ti se vincula con mejores efectos que dosis estándar o altas de Cp al año, mientras que el Pr aparenta ser superior que el Ti al mes y al año de evaluación. El Pr es particularmente más eficaz en pacientes que reciben bivalirudina y en quienes se coloca un stent liberador de fármacos.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica