► Introducción

La diverticulosis es una enfermedad común, especialmente en los países de occidente, con una prevalencia reportada del 19% al 66%, que aumenta con la edad [1,2]. Se ha estimado que el 10% al 25% de la población con diverticulosis desarrollará una diverticulitis [3].

La asociación entre cáncer e inflamación es ampliamente aceptada y varios estímulos inflamatorios han sido reconocidos como causa de cáncer; por ejemplo, el papilomavirus humano y el Helicobacter pylori [4-6]. La asociación entre inflamación y cáncer ha sido descrita en el cáncer gástrico, pulmonar, ovárico y pancreático, entre otros [7-10]. Se ha hipotetizado que existe una conexión entre la diverticulitis y el desarrollo del cáncer de colon, y varios estudios pequeños han investigado eso, con resultados inconsistentes [11-16]. La hipótesis involucra la promoción de carcinogénesis por inflamación. No obstante, el mecanismo posible permanece oscuro.

Para comparar si el riesgo de desarrollar cáncer está aumentado en pacientes con diverticulitis, es necesaria una muestra de gran tamaño con un largo período de seguimiento alejado. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el cáncer de colon y la diverticulitis en un estudio de cohorte a nivel nacional.

► Métodos

♦ Diseño del estudio y origen de los datos

Se llevó a cabo un estudio de cohorte basado en población utilizando los registros longitudinales nacionales daneses, con datos del período entre 1995 y 2012. El Danish Civil Registration System (CRS) y el Danish National Inpatient Register (DNPR) fueron usados para este estudio. A todos los ciudadanos viviendo en Dinamarca a partir de1968 y en adelante, se les dio al nacer un número único de 10 dígitos de identificación personal (PIN) que es archivado en el CRS, junto con la información sobre sexo, fecha de nacimiento, estado de vida y relaciones familiares (padres y hermanos) [17,18].

El DNPR fue establecido en 1977 y contiene información relacionada con todas las admisiones de urgencia y electivas a los hospitales públicos y privados, y detalles de diagnósticos y operaciones. Desde 1995 se incluyeron todas las visitas ambulatorias [19]. El PIN es usado en todos los registros de Dinamarca, lo que permite una vinculación segura entre todas las bases de datos y registros a un nivel individual.

En Dinamarca, el sistema de clasificación diagnóstica cambió en 1994 de la International Classification of Diseases 8th revisión (ICD-8) a la 10th revisión (ICD-10). Este estudio incluye códigos de diagnóstico de la ICD-8 e ICD-10. Los procedimientos quirúrgicos fueron clasificados de acuerdo con la Nordic Classification of Surgical Procedures desde el 1 de enero de 1996 [16]. Antes de ello, los procedimientos fueron registrados de acuerdo a clasificaciones nacionales.

♦ Población en estudio

La cohorte fue muestreada de todos los ciudadanos daneses vivos en cualquier momento entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2013. Fue posible extraer datos desde el 1 de enero de 1995 hasta el 1 de enero de 2013, relacionados con nacimiento, diagnósticos clínicos, emigración, inmigración, operaciones y muerte. La fecha de muerte se registra a través del CRS y es casi 100% completa con una muy alta validez [17].

El estado de diagnóstico de los miembros de la cohorte en relación con la diverticulitis y, por lo tanto, la inclusión en la cohorte, se basó en los códigos 56211 y 56212 del ICD-8, y en los códigos DK572 (incluyendo todos los subgrupos) y DK573 (incluyendo los subgrupo A-C) del ICD-10. Se incluyó sólo a los pacientes hospitalizados por diverticulitis sintomática en el período en estudio. Los criterios de exclusión fueron: inmigración o emigración después del 1 de enero de 1995, o la pérdida de datos sobre fecha de nacimiento, PIN o sexo.

Los códigos de clasificación para la diverticulitis y enfermedad diverticular son idénticos y, en consecuencia, inespecíficos. Se excluyó a los pacientes cuyos diagnósticos de diverticulitis no fueron registrados como primarios o si los registros de diverticulitis eran de clínicas ambulatorias. La intención fue excluir a los pacientes que tenían enfermedad diverticular pero no diverticulitis.

La cohorte de diverticulitis fue emparejada a un nivel individual en una proporción de 1:10, por sexo y fecha de nacimiento (± 1 año), con personas en el DNPR que no estaban registradas con códigos de diverticulosis o diverticulitis en ningún momento durante el período en estudio.

Usando la función RANUNI del programa SAS, a las personas que concordaban los criterios para un paciente dado con diverticulitis, se les entregaba a cada uno un número al azar entre 0 y 1, con el cual eran sorteados. Las 10 personas con los números más bajos fueron luego seleccionadas como concordantes no expuestos para el paciente con diverticulitis. Cada persona incluida en la población no expuesta fue emparejada sólo una vez.

♦ Resultados y estadísticas

El objetivo primario del estudio fue la ocurrencia del primer diagnóstico de cáncer de colon en la cohorte de diverticulitis y en la cohorte de emparejados no expuestos. El primer cáncer de colon fue incluido independientemente de la relación temporal con el diagnóstico de la primera diverticulitis registrada.

Los pacientes con cáncer de colon fueron identificados en el DNRP durante el período en estudio, mediante los códigos relevantes del ICD-8 (15301, 15302, 15319, 15329, 15339, 15380 y 15389) y del ICD-10 (DC18 a DC189, excluyendo los códigos para cáncer de la válvula ileocecal y el apéndice, y el cáncer colorrectal no hereditario no polipósico; DC180A, DC181 y DC188A).

El objetivo secundario fue el tiempo entre el diagnóstico de diverticulitis y cáncer de colon en la cohorte de diverticulitis. Se tomaron en cuenta, a priori, factores seleccionados de confusión para el desarrollo del cáncer de colon, incluyendo la enfermedad de Crohn, diabetes mellitus y colitis ulcerosa, y aquellas enfermedades que están todas asociadas con un riesgo aumentado de cáncer colorrectal [20-22].

Las enfermedades de confusión fueron identificadas como diagnósticos (primario o secundario en relación con las admisiones hospitalarias o visitas ambulatorias) en el DNPR, usando los códigos ICD-8 (24900, 24908, 24909, 25000, 25008, 25009, 56301 y 56319) y de la ICD-10 (DK50, DK501, DK508A, DK509, DK51, DK510, DK513, DK515, DK518, DK518A, DK519, DE10 a DE109A, DE11 a 119A).

Se efectuó un análisis de subgrupo en la cohorte, excluyendo a aquellos en la cohorte de diverticulitis que tenían un registro de cáncer de colon antes de su primer registro de diverticulitis. La frecuencia de las colonoscopías y la edad del primer registro de cáncer de colon fueron calculadas. Se realizó un segundo análisis de subgrupo sólo en la cohorte de diverticulitis del primer subgrupo. Aquí, la cohorte fue dividida en 2 grupos: aquellos que tenían un registro de resección colónica dentro de los 3 meses desde su primer registro de diverticulitis, y el resto en el otro grupo.

Las frecuencias del cáncer de colon en general y del colon sigmoides en particular fueron comparadas en los 2 grupos, también en relación con la diverticulitis recidivada. Se definió a la recurrencia de la diverticulitis como un nuevo registro de internación por diverticulitis después de un período de 3 meses o más desde la admisión primaria.

El manejo de los datos y los análisis estadísticos fueron realizados con el programa SAS, versión 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC). La prueba de chi-cuadrado [23] fue usada para brindar una tasa de riesgo univariado (TR) de los estimados de cáncer de colon en pacientes con diverticulitis y sin diverticulitis, en relación con el estatus colonoscópico y en los pacientes con diverticulitis tratada con y sin resección colónica.

La regresión logística múltiple [24] fue realizada y reportada como odds ratio (OR) con intervalos de confianza (IC) de 95%, estimando la asociación ente diverticulitis y cáncer de colon en los casos en que las siguientes covariables seleccionadas a priori se ajustaron: tiempo de observación por persona, diabetes mellitus, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

El nivel de significación fue fijado en P < 0,05. Para los análisis de subgrupo se efectuó una regresión logística múltiple similar, incluyendo la interacción entre diagnóstico de diverticulitis y una variable dicotómica describiendo si el paciente tenía un registro de colonoscopía. Ese análisis se realizó para investigar el efecto de la colonoscopía sobre la tasa de cáncer de colon.

La incidencia del cáncer de colon fue comparada entre la gente con y sin diverticulitis mediante el cálculo de la tasa de incidencia (TI). Los años de la persona fueron calculados desde la fecha de inclusión hasta el final del seguimiento alejado (presentado como el tiempo medio de observación [rango intercuartilar {RIC}]). El final del seguimiento para los no expuestos fue definido según lo que ocurriera primero: el primer diagnóstico reportado de cáncer de colon, colectomía total, muerte o finalización del estudio el 1 de enero de 2013.

♦ Conducción del estudio

De acuerdo con la ley danesa, no se requirió permiso de un comité de ética para la realización de este estudio. El permiso para utilizar los datos fue concedido por la Danish Protection Agency (HEH-2013-056).

► Resultados

Se incluyeron 40.496 personas en la cohorte diverticular y 404.960 personas no expuestas emparejadas. Fueron extraídas de la población total basal de 6.641.672 que incluye a todos los ciudadanos daneses que estaban vivos en cualquier momento dado durante el período entre 2000 y 2012.

En la cohorte de diverticulitis, 1.723 (4,3%) tuvieron un diagnóstico de cáncer de colon durante el período en estudio. El diagnóstico de cáncer de colon fue registrado en 9.127 (2,3%) de la cohorte de no expuestos. Las incidencias de cáncer de colon entre los expuestos y no expuestos fueron de 27,3 por 10.000 años y 14,6 por 10.000 años, respectivamente, con una TI de 1,86 (95% IC: 1,77-1,96) (P < 0,001).

El análisis no ajustado brindó una asociación significativa entre un diagnóstico de diverticulitis y un diagnóstico de cáncer de colon, con una TR de 1,88 (95% IC: 1,80-1,99) (P < 0,001). El análisis ajustado confirmó ese resultado, con una OR de 2,20 (95% IC: 2,08-2,32) (P < 0,001).

De los 1.723 expuestos que tuvieron un diagnóstico de cáncer de colon, 585 (34%) tuvieron su primer diagnóstico de cáncer de colon antes de su primer diagnóstico de diverticulitis, 87 (5%) tuvieron los 2 diagnósticos simultáneamente, y 1.051 (61%) tuvieron su diagnóstico de cáncer de colon después de su primer diagnóstico de diverticulitis. De los 1.723 pacientes, 977 (57%) tuvieron el diagnóstico de cáncer de colon dentro de 1 año del diagnóstico de diverticulitis.

En el primer análisis de subgrupo, 404.960 no expuestos y 39.911 expuestos, fueron incluidos. Los dos grupos fueron comparables con respecto al sexo y edad. La mediana de la edad para el primer registro de cáncer de colon fue de 76 años en ambos grupos, con un RIC de 67-82 y 70-82 en los grupos expuesto y no expuesto, respectivamente. La frecuencia de colonoscopías fue de 22.646 (57%) en el grupo expuesto, y de 40.777 (10%) en el grupo no expuesto, TR = 5,64 (95% IC: 5,57-5,71) (P < 0,001).

La distribución de las colonoscopías fue diferente en los dos grupos en relación con el diagnóstico de cáncer de colon.  Entre los pacientes que tuvieron una colonoscopía, los no expuestos tuvieron un riesgo significativamente más grande de cáncer de colon, TR = 3,16 (95% IC: 2,89-3,46) (P < 0,001).

Contrariamente, en el grupo que no tuvo una colonoscopía, los expuestos tuvieron un riesgo significativamente mayor de cáncer de colon, TR = 2,08 (95% IC: 1,92-2,26) (P < 0,001). El análisis ajustado mostró una asociación significativa entre cáncer de colon y la interacción de la variable dicotómica colonoscópica y la diverticulitis.

El segundo análisis de subgrupo incluyó a 39.911 pacientes expuestos. Se registró la cirugía dentro de los 3 meses del primer evento de diverticulitis en 4.670 (11,7%). La frecuencia de cáncer de colon en el grupo tratado con resección colónica fue de 89 (1,9%), comparado con la frecuencia de 1.049 (3,0%) del grupo sin resección.

El análisis no ajustado mostró un riesgo significativamente aumentado con una TR de 1,56 (95% IC: 1,26-1.94) (P < 0,001) para los pacientes sin resección. En el grupo con resección, ocho (9,0%) de los cánceres de colon estaban localizados en el colon sigmoides. En el otro grupo, el número fue de 81 (7,7%), lo que fue significativo, TR =         0,86 (95% IC: 0,43-1,72) (P = 0,75). No hubo diferencia significativa en la tasa de cáncer de colon en el grupo no quirúrgico cuando se lo comparó a aquellos con una recidiva de la diverticulitis (1,3%) con aquellos sin recurrencia (3,0%), TR = 0,45 (95% IC: 0,17-1,18) (P = 0,1).

► Discusión

Se encontró una asociación significativa entre la diverticulitis y el cáncer de colon

En este estudio nacional de cohorte, se encontró una asociación significativa entre la diverticulitis y el cáncer de colon, que fue confirmada en un análisis ajustado. Esa asociación sigue siendo significativa después de ajustar por la colonoscopía. También se halló que aproximadamente el 57% de los cánceres de colon fue diagnosticado dentro del año del diagnóstico de diverticulitis. Asimismo, se encontró una diferencia significativa en la tasa del cáncer de colon en el grupo expuesto, entre los pacientes que fueron tratados con resección colónica y los que no lo fueron.

Estudios previos investigando la asociación entre cáncer de colon y diverticulitis han tenido hallazgos conflictivos. Los resultados del presente trabajo están en contrate con los hallazgos de esos estudios, que encontraron que no había asociación entre la diverticulitis y el cáncer de colon [11-13]. No obstante, esos estudios fueron ensayos de centros únicos e incluyeron un pequeño número de casos, esto es, menos de 500.

Otros estudios produjeron hallazgos concordantes con el presente trabajo, dos de los cuales incluyeron más de 1.000 casos y recibieron datos de distintos hospitales [14-16]. Un estudio más grande halló un riesgo aumentado de cáncer de colon el primer año después del diagnóstico de enfermedad diverticular, lo que se correlaciona bien con la relación temporal que encontraron los autores de este trabajo entre el cáncer de colon y la diverticulitis [25]. Sin embargo, el estudio en cuestión investigó la enfermedad diverticular en general y no la diverticulitis exclusivamente y, por lo tanto, los resultados no son fácilmente comparables con los presentes.

Varios estudios han encontrado un nexo entre cáncer e inflamación. El factor de necrosis tumoral, interleucinas, quimiocinas y el factor de transcripción NF-kB, son algunos de los mediadores inflamatorios que han sido vinculados con la génesis tumoral [26,27]. El factor de necrosis tumoral induce angiogénesis, proliferación y transformación celular, e invasión y promoción del tumor [28-31].

Las interleucinas inducen la angiogénesis y promueven el crecimiento del tumor y las metástasis [32.33]. Las quimiocinas y sus receptores estimulan la angiogénesis y el crecimiento del tumor y juegan un rol crucial en la migración tumoral [26]. El factor proinflamatorio NF-kB regula tanto al factor de necrosis tumoral como a las interleucinas y quimiocinas entre otros y, por lo tanto, media en todos los pasos de la carcinogénesis. El NF-kB es activado por los estímulos inflamatorios y carcinógenos [34,35].  En consecuencia, la tasa aumentada del cáncer de colon en el grupo expuesto, comparado con el no expuesto, puede ser el resultado de la naturaleza inflamatoria de la diverticulitis, aunque la patogénesis detallada aún no es clara.

La mayor fortaleza de este estudio en la gran población que fue recolectada de una única base comprehensiva de datos nacionales. El sistema CRS cubre aproximadamente al 99,7% de la población danesa [18], y el DNPR cubre más del 95% de todos los procedimientos, operaciones y visitas de hospitales y clínicas públicos y privados, y el registro es considerado como el más inclusivo de su tipo [19]. Los autores pudieron incluir y seguir a 445.456 pacientes sobre un período de 18 años sin pérdida de datos. Además, la selección al azar de apareados no expuestos y los ajustes en el análisis de regresión logística múltiple para los posibles factores de confusión, redujeron el riesgo de desvíos.

La limitación más importante de este estudio fue la dependencia del uso correcto de la codificación diagnóstica. Los códigos para diverticulosis y diverticulitis se superponen, lo que hace difícil extraer a los pacientes sólo con diverticulitis. Para evitar ese problema, todos los registros únicos de diverticulitis que fueron clasificados como ambulatorios o diagnóstico no primario fueron excluidos. Haciendo eso, se pudo haber subestimado el número de pacientes expuestos, en particular aquellos con casos leves de diverticulitis.

Además, el estudio fue limitado como resultado de su diseño, dado que los datos no estuvieron disponibles antes de 1995. No obstante, para identificar a alguno de los pacientes con cáncer de colon que fueron diagnosticados antes del comienzo del estudio, se incluyeron a los pacientes con cáncer de colon aun cuando el cáncer fue registrado como diagnóstico secundario o ambulatorio.

El diseño del estudio hace que, por defecto, sea difícil evaluar las relaciones temporales. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes con diverticulitis y cáncer tuvo los dos diagnósticos dentro del año. La distribución de la enfermedad podría implicar una causalidad estrechamente relacionada, un desvío con respecto al diagnóstico equivocado, o un número grande de cánceres de colon diagnosticados debido a la investigación endoscópica después del diagnóstico de diverticulitis. En Dinamarca, las normas para el seguimiento de la diverticulitis incluyen la endoscopía durante el período libre de síntomas [36].

El análisis multivariado mostró la asociación entre el cáncer de colon y la diverticulitis interactuando con y sin la colonoscopía. Se vio una mayor asociación cuando la colonoscopía estuvo presente, lo que sugiere que la endoscopía influencia la tasa de cánceres de colon diagnosticados. No obstante, esa asociación también estuvo presente en el grupo sin colonoscopía, indicando una asociación           entre diverticulitis y cáncer de colon. De este estudio no es posible concluir el efecto individual de las colonoscopías o la diverticulitis.

No existe en la actualidad un consenso internacional sobre un programa de seguimiento para los pacientes diagnosticados con diverticulitis. Una guía de Holanda desalienta la colonoscopía de rutina después de la diverticulitis [37]. Una guía americana recomienda la colonoscopía [38]. Mientras que otras reservan la recomendación para los pacientes que no habían tenido una colonoscopía reciente [39].

Una revisión de autores canadienses sugiere la colonoscopía de rutina después de diverticulitis complicada y una decisión más individual para los pacientes con diverticulitis no complicada [40]. Una guía del Reino Unido recomienda a la colonoscopía, enema de bario y colonografía por tomografía computada por igual, como método de investigación [41]. Basado en los hallazgos del presente estudio, los autores sugieren una vigilancia endoscópica después del diagnóstico de diverticulitis, con una colonoscopía completa y quizás también con un seguimiento parecido al de los adenomas de colon.

Una tasa significativamente más alta de cáncer de colon fue detectada en aquellos con diverticulitis que no fueron tratados con resección colónica. Hay varias causas posibles para esa diferencia. Primero, la resección del colon es de por sí preventiva del desarrollo del cáncer de colon, dado que queda menos tejido colónico y cualquier lesión precancerosa presente en el segmento afectado será removida. Segundo, el desvío de selección puede influenciar el resultado; los grupos con tratamiento pueden diferir en varios factores influenciando el riesgo de cáncer como, por ejemplo, edad y comorbilidades.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi