► Introducción

Junto al resfrío común, la otitis media aguda (OMA) es la enfermedad diagnosticada más frecuentemente en niños en los Estados Unidos y la indicación más comúnmente citada de tratamiento antimicrobiano. Las preocupaciones acerca del posible estímulo de resistencia a los antimicrobianos han llevado a diversos clínicos a recomendar omitir los antibióticos en grandes subgrupos de niños con otitis aguda, a menos que los síntomas persistan o empeoren.

Sin embargo, dos estudios dan apoyo al tratamiento antimicrobiano de rutina en niños pequeños, ya que los participantes afectados menores de 3 años de edad que recibieron tratamiento antimicrobiano por 7 o 10 días tuvieron resultados más favorables que los que recibieron placebo.

Una posible estrategia para reducir el riesgo de resistencia antimicrobiana es limitar la duración del tratamiento antibiótico. Ensayos clínicos que han comparado el tratamiento de duración reducida con el tratamiento de duración estándar en niños con OMA han demostrado que no hay diferencias en los resultados o a lo sumo diferencias modestas que favorezcan al tratamiento de duración estándar (número compuesto necesario para tratar de prevenir el fracaso clínico, 28).

Dadas las  limitaciones metodológicas en las publicaciones disponibles, los autores emprendieron el presente estudio en niños de 6 a 23 meses de edad para determinar si la limitación del tratamiento antimicrobiano a 5 días en lugar de utilizar el régimen estándar de 10 días permitiría obtener resultados equivalentes, y si hacerlo también para los episodios posteriores conduciría a una reducción del uso general de antibióticos, con la consiguiente reducción del desarrollo de resistencia antimicrobiana.

► Métodos

♦ Elegibilidad y enrolamiento

Este estudio se llevó a cabo de enero del 2012 a septiembre del 2015 en el Hospital de Niños de Pittsburgh, en las prácticas pediátricas afiliadas, y en el Centro de Investigación en Adultos y Niños de Kentucky. El protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional en cada sitio. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de un padre de cada niño inscripto, y los autores dieron fe que el estudio se realizó de acuerdo con el protocolo, incluyendo el plan de análisis estadístico. No hubo apoyo comercial para este estudio.

Los niños elegibles, de 6 a 23 meses de edad, requirieron haber recibido por lo menos dos dosis de vacuna antineumocóccica conjugada y haber tenido OMA que fuera diagnosticada en base a tres criterios: inicio de los síntomas en las últimas 48 horas calificados por los padres con una puntuación total de 3 o más en la escala semi-cuantitativa de siete ítems de Otitis Media Aguda - Severidad de los Síntomas (OMA-SOS), presencia de efusión en el oído medio y abombamiento moderado o marcado de la membrana timpánica, ligero abultamiento acompañado de otalgia aparente o marcado eritema de la membrana timpánica.

La escala OMA-SOS consta de siete puntos discretos - tracción de las orejas, llanto, irritabilidad, dificultad para dormir, disminución de la actividad, disminución del apetito y fiebre. Se les pide a los padres que califiquen estos síntomas, en comparación con el estado habitual del niño, como "nada", "un poco", o "mucho", con las correspondientes puntuaciones de 0, 1 y 2.

Así, las puntuaciones totales oscilan entre 0 y 14, con las puntuaciones más altas indicando mayor gravedad de los síntomas. Se excluyeron los niños con perforación de membrana timpánica u otra enfermedad, con alergia a la amoxicilina, o los que habían recibido más de una dosis de antibiótico dentro de las 96 horas previas.

♦ Aleatorización

Los niños se estratificaron de acuerdo a la edad (6 a 11 meses, 12 a 17 meses y 18 a 23 meses) y según su exposición o no exposición a tres o más niños durante 10 o más horas por semana. En cada sitio de estudio, dentro de cada estrato, los niños se asignaron al azar en bloques de cuatro para recibir un curso de 10 días de amoxicilina-clavulanato a una dosis diaria total de 90 mg de amoxicilina y 6,4 mg de ácido clavulánico por kilogramo de peso corporal, en dos frascos (para los días 1 a 5 y los días 6 a 10), o un curso de 5 días de amoxicilina-clavulanato (proporcionado en un frasco) seguido por un curso de 5 días de placebo (proporcionado en un segundo frasco).

El placebo fue preparado por el Centro Médico de Investigación de Drogas de la Universidad de Pittsburgh y fue similar al producto activo en color, textura, olor y sabor. Todos los padres, el personal de investigación, y los profesionales de la salud desconocían las asignaciones de grupos de los niños. Los autores sugirieron la administración de dosis apropiadas de acetaminofén (paracetamol) para los niños participantes con fiebre o que parecían tener dolor.

♦ Seguimiento

Se evaluó a los niños en el día 4, 5 o 6 por medio de conversaciones telefónicas con los padres y en una visita al consultorio al final del tratamiento, generalmente el día 12, 13, o 14. También se les pidió a los padres que registraran las puntuaciones diarias de la OMA-SOS de su hijo. Posteriormente, se programaron evaluaciones cada 6 semanas hasta el final de la temporada de infección respiratoria (definida del 1 de octubre al 31 de mayo), visitas interinas por enfermedad, y una visita al final del estudio, que generalmente ocurrió durante el septiembre siguiente. Para los niños que tuvieron fracaso clínico con el episodio índice y recibieron tratamiento de rescate (ver más adelante), se programó una evaluación adicional, posterior al tratamiento.

♦ Examen, evaluación y tratamiento

Todos los clínicos del estudio completaron con éxito un programa de validación otoscópica antes del inicio del mismo. Siempre que fue posible, también se obtuvieron fotografías otoendoscópicas de las membranas timpánicas de los niños. Para cada episodio de OMA, los niños se categorizaron según el éxito o el fracaso clínico, sin tener en cuenta la persistencia o la resolución de la efusión del oído medio.

Se consideró que los niños presentaban fracaso clínico si tenían un empeoramiento de los síntomas o signos otoscópicos de infección (principalmente abombamiento de la membrana timpánica) o si no tenían resolución completa o casi completa de los síntomas y signos atribuibles a OMA al final del tratamiento. Los niños con fracaso clínico fueron tratados con un régimen de rescate que consistió preferentemente en amoxicilina-clavulanato o, como alternativa, ceftriaxona o cefdinir.

Para la recurrencia de la OMA, que se definió como un episodio ocurrido en cualquier momento después del día 16 del episodio índice, los niños se trataron con su régimen originalmente asignado y se los siguió como para el episodio índice. Sin embargo, cualquier niño que tuviera dos recurrencias recibió, para cualquier reaparición posterior, tratamiento de rescate como se describió anteriormente. En la mayoría de los controles del estudio se obtuvo una muestra nasofaríngea para cultivo.

♦ Medidas de resultado

Todas las medidas de resultado fueron pre-especificadas. La medida primaria fue el porcentaje de niños que presentaron fracaso clínico después del tratamiento de la infección índice. Las medidas secundarias incluyeron la carga de síntomas durante el período desde el día 6 (cuando comenzó el uso de placebo en el grupo de 5 días) al día 14 del episodio índice, las tasas de recurrencia de la OMA, los resultados en el tratamiento de las recidivas de la OMA, el total de días de tratamiento antimicrobiano durante la temporada de infección respiratoria, las tasas de colonización nasofaríngea, el uso de otros servicios de salud, las tasas de días de trabajo perdido o arreglos especiales de cuidado infantil por la enfermedad de los niños y la satisfacción de los padres evaluada en una escala de 5 puntos (con números más altos indicando mayor satisfacción con el tratamiento del estudio).

♦ Análisis estadístico

Los análisis se basaron en un diseño de estudio de no inferioridad y en el principio de intención de tratar. También se realizó análisis por protocolo. Todos los análisis se realizaron con el uso de  pruebas de dos lados y, cuando fue apropiado, se incluyeron ajustes para las variables de estratificación del estudio y la duración del seguimiento. Los niveles de significación se establecieron en un nivel alfa de 0,05.

Se estimó que entre los niños que recibieron 10 días de tratamiento antimicrobiano, el 15% tendría fracaso clínico, y se especificó que el tratamiento de 5 días sería considerado no inferior (y por consiguiente, clínicamente aceptable) si el límite superior del intervalo de confianza del 95% de la diferencia entre grupos para el porcentaje de niños con fracaso clínico (porcentaje en el grupo de 5 días menos el porcentaje en el grupo de 10 días) no fuera mayor a 10 puntos porcentuales.

Asumiendo tasas de fracaso clínico del 15% en el grupo de 10 días y del 25% en el grupo de 5 días, una potencia estadística de 0,95 y una tasa de pérdida de seguimiento o de suspensión del estudio del 10%, se calculó que el estudio necesitaría incluir una muestra de 300 niños por grupo. Asumiendo una diferencia entre grupos en las tasas de fracaso clínico de 10 puntos porcentuales, los autores calcularon que tasas reales en el grupo de 10 días oscilando entre el 10 y el 20% proporcionarían valores de potencia entre 0,82 y 0,97.

Los análisis de subgrupos, con el uso de modelos de regresión logística, fueron modelados después de ser realizados en un ensayo previo. Se compararon las tasas medias de recurrencia de la OMA en los dos grupos de estudio asumiendo una distribución de Poisson y aplicando un modelo lineal generalizado.

Para los síntomas, se compararon las puntuaciones promedio de la OMA-SOS durante períodos de estudio especificados utilizando ecuaciones estimadas generalizadas. También se compararon, utilizando regresión logística, los porcentajes de niños cuya respuesta sintomática al tratamiento se consideró satisfactoria, lo que se definió como una disminución de más del 50% en la puntuación OMA-SOS desde el ingreso hasta el final del tratamiento.  Para los análisis de colonización nasofaríngea y la  resistencia a los antimicrobianos, se utilizaron modelos de regresión logística y para los análisis de resistencia también se calcularon los  odds ratios simples y condicionales.

► Resultados

♦ Población de estudio

Se evaluaron 1569 niños, de los cuales 896 fueron elegibles para el ensayo clínico y 520 para la  aleatorización. Luego el enrolamiento se interrumpió, porque el comité de supervisión de seguridad y datos externos del estudio consideró que el objetivo principal se había alcanzado. No hubo diferencias significativas entre los niños enrolados y los niños cuyos padres negaron su consentimiento, excepto con respecto a la raza y la etnia.

Completaron las evaluaciones de fin de tratamiento para el episodio índice 238 de 257 niños (93%) en el grupo de 10 días y 229 de 258 (89%) en el grupo de 5 días (P = 0,18). La duración media  (± DE) del seguimiento fue de 4,4 ± 2,0 meses en el grupo de 10 días y de 3,9 ± 2,2 meses en el grupo de 5 días (P = 0,007). De 470 niños para los cuales los datos de medicación para el episodio índice estaban disponibles, 435 (93%) recibieron según los informes todas las dosis de medicación programadas durante los primeros 3 días de tratamiento, y 418 (89%) también recibieron al menos el 80% de las dosis totales.

♦ Falla clínica y factores pronósticos en el episodio índice

Se observó fracaso clínico en un mayor porcentaje de niños tratados con amoxicilina-clavulanato durante 5 días que en los tratados durante 10 días (77 de 229 niños [34%] vs. 39 de 238 [16%]; diferencia, 17 puntos porcentuales [en base a datos no redondeados]; Intervalo de confianza del 95% (IC 95%), 9 a 25; Número necesario a tratar para prevenir el fracaso clínico, 6). Dado que el límite superior de este intervalo de confianza - 25 puntos porcentuales - fue mayor que 10 puntos porcentuales, el criterio establecido previamente para la no inferioridad de los 5 días de tratamiento no se cumplió.

Los resultados en los subgrupos favorecieron consistentemente al grupo de niños asignados para recibir los 10 días de tratamiento. Se halló una interacción entre el tratamiento y las estimaciones de la gravedad de los episodios en base a los antecedentes de dolor y fiebre; la magnitud de la diferencia entre el grupo de 10 días y el grupo de 5 días en el porcentaje de pacientes con fracaso clínico fue mayor entre los niños con una enfermedad probablemente grave que entre aquellos con una enfermedad probablemente no grave.

En contraste, no se hallaron interacciones entre el tratamiento y otros índices de gravedad, a saber, puntuaciones de OMA-SOS, infección en ambos vs. un oído y grado de abombamiento de la membrana timpánica. En los momentos de fracaso clínico, se observaron puntuaciones de OMA-SOS superiores a 8 sólo en el grupo de 5 días, aunque la diferencia entre grupos no alcanzó significación.

En general, en los dos grupos combinados las tasas de fracaso clínico fueron mayores entre los niños con exposición a tres o más niños por 10 o más horas por semana que entre aquellos con menos exposición (P = 0,02) y mayores entre los niños con OMA bilateral que en aquellos con OMA unilateral (P < 0,001). Dentro de los dos grupos, las tasas de fracaso clínico fueron más altas según el número de características de los niños (ninguna, uno o dos) que fueron consideradas como desfavorables en base a la experiencia clínica, hallazgos en estudios anteriores o que fueron asociadas en el estudio actual con odds ratios significativos. Los resultados en el análisis pre-protocolo fueron similares a los del análisis por intención de tratar.

♦ Respuesta sintomática en el episodio índice

Se describieron para el episodio índice las medidas clave de respuesta sintomática según las puntuaciones de OMA-SOS registradas por los padres. Las puntuaciones medias de síntomas durante el período del día 6 al día 14 fueron de 1,61 en el grupo de 5 días y de 1,34 en el grupo de 10 días (P = 0,07); las puntuaciones medias en el día 12 a 14 de evaluación fueron de 1,89 frente a 1,20 (P = 0,001).

El porcentaje de niños cuyas puntuaciones de los síntomas disminuyeron más del 50% (indicando síntomas menos severos) desde el inicio hasta el final del tratamiento fue menor en el grupo de 5 días que en el grupo de 10 días (181 de 227 niños [80%] vs. 211 de 233 [91%], P = 0,003).

Dentro de cada grupo de tratamiento, las puntuaciones fueron más altas (es decir, menos favorables) en los niños que habían sido categorizados en base a los hallazgos otoscópicos como con fracaso clínico que en aquellos que habían sido categorizados como con éxito clínico.

Durante el período del día 6 al día 14, las puntuaciones medias fueron mayores en los niños cuyas puntuaciones al ingreso habían sido superiores a 8 que en los niños cuyas puntuaciones habían sido de 8 o menos (puntuación media en el grupo de 10 días, 1,6 ± 2,0 vs. 1,0 ± 1,3; P = 0,02; puntuaciones medias en el grupo de 5 días, 1,9 ± 2,2 vs. 1,3 ± 1,6; P = 0,02).

♦ Efusión residual en el oído medio y recurrencia

Para comparar los dos grupos de estudio con respecto a la prevalencia de efusión residual en oído medio después del tratamiento del episodio índice, se utilizó la evaluación de fin de tratamiento en niños con éxito clínico y la evaluación después del tratamiento de rescate en niños con fracaso clínico. Se halló efusión en 139 de 226 niños (62%) en el grupo de 10 días (61 niños con efusión unilateral y 78 con derrame bilateral) y en 141 de 216 (65%) en el grupo de 5 días (49 con derrame unilateral y 92 con efusión bilateral) (P = 0,35).

En general, el porcentaje de niños que tuvieron una o más recurrencias de OMA fue mayor en niños con derrame residual que entre aquellos sin efusión residual (48% vs. 29%, P <0,001); este fue el caso tanto entre los niños que tuvieron éxito clínico (45% vs. 29%, P = 0,01) como entre los que tuvieron fracaso clínico (59% frente a 32%, P = 0,008).

Los patrones fueron similares en el grupo de 10 días y en el grupo de 5 días. Los grupos no difirieron significativamente en la tasa mensual media de recurrencia (0,14 ± 0,18 episodios en el grupo de 10 días y 0,12 ± 0,19 en el grupo de 5 días, P = 0,22) o en las distribuciones de la frecuencia de las recurrencias (P = 0,56).

En general, entre los niños con episodios recurrentes, la tasa de fracaso clínico fue consistentemente mayor en el grupo de 5 días que en el grupo de 10 días (28% vs. 19%), y el criterio de no inferioridad para el tratamiento de 5 días nuevamente no fue cumplido. Las tasas de derrame residual en oído medio después del tratamiento de las recurrencias fueron similares en los dos grupos.

♦ Duración acumulada del tratamiento con antimicrobianos

Acumulativamente en el transcurso de los 243 días de la temporada de infección respiratoria, el número medio de días en los que los niños recibieron tratamiento antimicrobiano sistemático fue de 21 ± 13 en el grupo de 10 días y de 15 ± 12 en el grupo de 5 días (P <0,001).

La amoxicilina-clavulanato administrada para el tratamiento inicial del episodio índice y de los episodios recurrentes de OMA combinados representaron el 70% de los días en el grupo de 10 días y el 46% de los días en el grupo de 5 días. El número medio de días en los que un agente antimicrobiano se administró por otras razones (principalmente como medicación de rescate en niños con fracaso clínico) fue de 6 ± 9 en el grupo de 10 días y de 8 ± 11 en el grupo de 5 días (P = 0,05).

♦ Colonización nasofaríngea

Después del tratamiento antimicrobiano del episodio índice, el nivel de colonización con cepas de Streptococcus pneumoniae sensibles a la penicilina disminuyó tanto en el grupo de 10 días como en el grupo de 5 días, y las cepas no susceptibles representaron ahora porcentajes mayores dentro de los aislamientos neumocóccicos restantes.

Con el tiempo, la colonización con las cepas sensibles y  no sensibles retornaron a niveles similares a los encontrados al inicio del estudio. La colonización con cepas susceptibles y no susceptibles de Haemophilus influenzae se mantuvo relativamente sin cambios. Estos hallazgos también se reflejaron en los odds ratios simples y condicionales - los últimos de los cuales pueden servir como una medida de los efectos del tratamiento antimicrobiano de la comunidad sobre la resistencia - que no difirieron significativamente entre los dos grupos de tratamiento.

Entre los niños cuyos aislamientos nasofaríngeos recuperados durante el episodio índice correspondieron a gérmenes sensibles a la penicilina o no patógenos y para los cuales al menos se realizó un cultivo posterior, se halló que 85 de 181 niños (47%) en el grupo de 10 días y 78 de 177 (44%) en el grupo de 5 días estaban colonizados con un patógeno no susceptible a la penicilina (P = 0,58).

♦ Eventos adversos y otras medidas

Para todos los episodios dentro de los primeros 16 días de seguimiento, se observó diarrea definida por protocolo (ocurrencia de 3 o más heces acuosas en 1 día o 2 heces acuosas diarias durante 2 días consecutivos) en 78 de 257 niños (30%) en el grupo de 10 días y en 75 de 258 (29%) en el grupo de 5 días; y dermatitis en el área del pañal que requirió un agente antifúngico tópico en 85 de 257 (33%) y en 87 de 258 (34%), respectivamente.

La diarrea y la dermatitis con frecuencia ocurrieron juntas. No hubo diferencias entre grupos significativas en las tasas de uso de otros servicios de atención médica, de trabajo perdido o de cuidados especiales de los niños debido a enfermedad infantil o en los niveles de satisfacción de los padres.

 ► Discusión

En este ensayo de no inferioridad que involucró a niños de 6 a 23 meses de edad con otitis media aguda, la reducción de la duración del tratamiento con amoxicilina-clavulanato durante 5 días fue menos eficaz que la duración estándar de 10 días, con una magnitud de diferencia que excedió el margen de no inferioridad pre-especificado. La diferencia en el resultado entre los dos grupos de tratamiento también fue lo suficientemente grande como para demostrar que el tratamiento de duración estándar fue superior en eficacia al tratamiento de duración reducida.

Las diferencias de resultado que se hallaron fueron mayores que las diferencias reportadas anteriormente,  principalmente porque las tasas de fracaso clínico entre los niños que recibieron un tratamiento de duración reducida fueron más altas en este estudio que en ensayos previos. La única interacción que se halló entre el tratamiento y la gravedad estimada del episodio índice fue inconsistente con los hallazgos relacionados con  otros indicadores de gravedad - puntuaciones OMA-SOS, infección unilateral vs. bilateral, y grados de abombamiento de la membrana timpánica - que han sido utilizados con mayor frecuencia en otros estudios.

No se observaron diferencias significativas entre el grupo de tratamiento de duración estándar y el grupo de tratamiento de duración reducida en las tasas de eventos adversos, recurrencia de la OMA, o resistencia antimicrobiana. En los dos grupos, los niños con efusión residual en oído medio después del tratamiento del episodio índice fueron más tendientes que aquellos sin efusión a tener episodios recurrentes.

Los puntos fuertes de este estudio incluyen la limitación del enrolamiento a niños menores de 2 años de edad, que es el grupo de edad más propenso a tener fracaso del tratamiento y recurrencia de la OMA; la participación de otoscopistas validados aplicando rigurosos criterios diagnósticos; el uso de una escala validada para la clasificación de gravedad de los síntomas; el uso de amoxicilina-clavulanato, que es actualmente el antibiótico oral más eficaz para el tratamiento de la OMA; la administración de un placebo durante los últimos 5 días en el grupo de tratamiento de duración reducida; y una estrategia coherente para el tratamiento de los episodios recurrentes.

Estos mismos atributos también pueden considerarse como limitaciones, ya que dificultan la generalización de los hallazgos. En particular, estos resultados no pueden generalizarse a niños que son mayores que los niños incluidos en el estudio.

En conclusión, en el presente estudio con niños de 6 a 23 meses de edad, el tratamiento de la OMA con amoxicilina-clavulanato durante 5 días permitió resultados menos favorables a corto plazo que el tratamiento durante 10 días; en adición, ni la tasa de eventos adversos ni la tasa de resistencia a los antimicrobianos fue menor con el régimen más corto.

► Comentario:
La otitis media aguda es una de las infecciones más frecuentes en lactantes y niños, y una de las indicaciones más comunes de prescripción de antibióticos. Por estos motivos, el riesgo de desarrollar resistencia a los agentes antimicrobianos aumenta considerablemente. Esto ha llevado a plantear diversas opciones terapéuticas para disminuir el tiempo de uso de antibióticos, o incluso para evitarlos, durante el curso de una OMA sin complicaciones asociadas.

En este estudio, donde se comparó el tratamiento antibiótico estándar de 10 días con un tratamiento breve de 5 días, no se observaron resultados favorables a corto plazo para esta última opción, si bien no hubo diferencias en las tasas de eventos adversos, la recurrencia de la OMA, o la resistencia antimicrobiana. Se requieren más estudios que investiguen nuevos esquemas de tratamiento que sean eficaces en la resolución del cuadro clínico, y que eviten a su vez las complicaciones asociadas y la posibilidad de resistencia antimicrobiana.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol