► ANTECEDENTES

El reflujo gastroesofágico (RGE) se considera fisiológicamente normal en lactantes y se resuelve espontáneamente en la mayoría de los casos para el segundo año de vida. Se define como  enfermedad por RGE (ERGE) cuando conduce a síntomas y/o complicaciones problemáticos. (1-4)

El estudio de la epidemiología de la ERGE pediátrica está restringido por la falta de consenso sobre la definición de base y de una herramienta de diagnóstico bien validada. (5) Las estimaciones epidemiológicas de la prevalencia de la ERGE pediátrica se basan principalmente en ensayos de encuestas al paciente o a sus padres sobre los síntomas de la ERGE, y varían ampliamente según el grupo de edad y la población estudiados, variando del 2 al 15% en todo el mundo. (3, 4, 6-8)

El "dogma" comúnmente sostenido por los pediatras es la creencia en que el RGE (o la ERGE) se supera después de la lactancia o el inicio de la primera infancia. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que la ERGE en algunos sujetos es una condición crónica, potencialmente de por vida, que comienza en la infancia, y varios estudios sugieren que cuanto mayor sea la duración de los síntomas de ERGE, mayor será el riesgo de síntomas persistentes de ERGE y de secuelas a largo plazo como el esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico. (9-14)

En esta revisión sistemática de la literatura, los autores investigaron y resumieron la cantidad y calidad de los estudios observacionales prospectivos y longitudinales actualmente disponibles sobre el curso de la ERGE en niños por otro lado sanos con o sin tratamiento.

► MÉTODOS

Se investigaron las bases de datos de Embase y MEDLINE/PubMed desde su inicio hasta abril del 2016. Además, se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos de revisión y estudios incluidos. No se aplicaron restricciones de fecha ni de idioma. Se siguieron las pautas exactas de reporte descriptas en la declaración PRISMA (www.prisma-statement.org).

► RESULTADOS

La búsqueda arrojó un total de 5365 referencias. Después de la eliminación de duplicados, quedaron 3950 referencias, y luego de examinar el título y el resumen de estas referencias 22 publicaciones fueron juzgadas como potencialmente relevantes. Luego de leer el texto completo de los artículos, se incluyeron cuatro estudios. No se identificaron estudios adicionales a través de la revisión bibliográfica de los estudios incluidos.

♦ Características de los estudios

El estudio de Orenstein y col. consistió de un brazo placebo (n = 19 pacientes) en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo evaluando un antagonista del receptor de histamina-2 (ARH2) y un agente procinético, o ambos. (15) El análisis final en este estudio incluyó a 10 pacientes que no requirieron tratamiento de rescate según lo ordenado por el protocolo y que completaron la visita de seguimiento a los 12 meses.

Dos estudios fueron estudios de cohortes retrospectivos/prospectivos y no reportaron los síntomas y/o complicaciones basales de la ERGE. (12, 16) No está claro si los niños en estos estudios recibieron tratamiento durante el seguimiento; en un estudio se informó que el 21% de los pacientes (261/1242) utilizaron terapia supresora de ácido dentro de los 30 días del diagnóstico inicial. (16)

En el estudio de Shepherd y col., un estudio de cohorte prospectivo, todos los pacientes recibieron terapia de posicionamiento, alimentos espesados, antiácidos y betanecol, metoclopramida o cimetidina en caso de esofagitis. Para este estudio, solo se mostraron los datos de los pacientes con esofagitis comprobada (macroscópicamente) al inicio, ya que no pudo extraerse del artículo una definición clara de ERGE basada en los síntomas. (17)

♦  Calidad metodológica

Todos los estudios obtuvieron un alto o moderado riesgo de sesgo en al menos dos de seis dominios. Tres de los cuatro estudios obtuvieron un riesgo alto o moderado en los dominios de participación y atrición en el estudio, lo que indica una muestra selectiva de los participantes y tasas de abandono altas o poco claras. Hubo un riesgo moderado de sesgo en la medición del resultado en dos estudios.

♦  Pronóstico

Tres estudios evaluaron la aparición o la persistencia de los síntomas de ERGE, en relación con los resultados de cuestionarios de síntomas y/o la necesidad continua del paciente de tratamiento de la ERGE. Tres estudios evaluaron la aparición de complicaciones relacionadas con la ERGE basadas en los resultados de la endoscopia, de los cuales un estudio utilizó histología para determinar la esofagitis/esófago de Barrett (15), y los otros estudios usaron únicamente el aspecto macroscópico. (12, 17)

En resumen, en el estudio de Orenstein y col., los síntomas de la ERGE resolvieron en los diez lactantes sin ningún tratamiento; sin embargo, en todos, los hallazgos de la biopsia permanecieron anormales en base a la altura papilar y/o el espesor basal. (15) En el estudio de Shepherd y col., donde 34/126 de los pacientes incluidos tenían esofagitis probada en la endoscopia, 24/126 (19.0%) requirieron medicamentos en el curso a los 18 meses de seguimiento; todos excepto un paciente requirieron intervención quirúrgica. (17)

En el estudio de El-Serag y col., el 23% (18/80) de los pacientes presentaron síntomas semanales persistentes de pirosis y/o regurgitación ácida a > 5 años después del diagnóstico inicial. Catorce pacientes, de los cuales 21% informaron síntomas semanales, se sometieron a endoscopia de seguimiento y 3/14 pacientes mostraron cambios erosivos (n = 2 leves y n = 1 erosión moderada; sin esófago de Barret).

En base al estudio de Ruigomez y col. en 1242 pacientes con ERGE sin diagnóstico de esofagitis por reflujo al inicio, 18/1242 (1,4%) desarrollaron un diagnóstico de esofagitis registrado después de un seguimiento medio de 4 ± 1,9 años; ninguno de los pacientes evaluados desarrolló un esófago de Barrett. (16)

♦ Factores pronósticos (n = 2 estudios)

Dos estudios analizaron siete factores pronósticos, utilizando ocho determinantes pronósticos diferentes en un total de 18 asociaciones con la aparición de síntomas de ERGE y/o complicaciones endoscópicas en el seguimiento. (12, 16)

La prescripción de inhibidores de la bomba de protones (IBPs) con o sin ARH2 al momento de la consulta inicial, así como el diagnóstico inicial (ERGE o acidez estomacal) se asociaron con un diagnóstico posterior de esofagitis por reflujo. El sexo, la edad al inicio de la ERGE y el número de visitas al médico de atención primaria no se asociaron significativamente.

► DISCUSIÓN

Al principio de la presentación, los pacientes con esófago de Barrett tienen pocos o ningún síntoma "típico" relacionado con la ERGE

Hasta donde se sabe, no se han realizado revisiones previas sobre el pronóstico o los factores pronósticos de la ERGE pediátrica. En la presente revisión sistemática, solo 4 artículos de gran heterogeneidad con respecto a definiciones, poblaciones, medidas de resultado y periodos de seguimiento pudieron ser incluidos.

Con respecto a estas diferencias, el porcentaje de niños con un diagnóstico de ERGE con esofagitis que tenían síntomas persistentes y/o estaban con medicación antirreflujo en el seguimiento (de 12 meses a > 5 años) osciló entre el 23% (síntomas semanales) y el 68% (medicación antirreflujo), según la definición utilizada.(12, 15, 17)

Ninguno de los estudios incluidos hizo uso de un grupo control, salvo el de Ruigomez y col., el cual solo incluyó el grupo control para los síntomas extra esofágicos, obstaculizando la diferenciación entre la persistencia de la ERGE de la infancia a la edad adulta, versus la resolución de la ERGE en la infancia seguida de una nueva aparición de la ERGE en la adultez.

Aunque los síntomas relacionados con la ERGE se resolvieron en la mayoría de los lactantes que no recibieron ningún medicamento para la ERGE al final del seguimiento en el estudio de Orenstein y col., se hallaron anomalías histológicas persistentes en todos a los 12 meses de seguimiento.(15) Este hallazgo discordante de inflamación esofágica no resuelta en presencia de  reducción y/o resolución de los síntomas está en línea con otros estudios, lo que demuestra que al principio de la presentación, los pacientes con esófago de Barrett tienen pocos o ningún síntoma "típico" relacionado con la ERGE.(18,19)

En contraste, en el estudio de El-Serag y col., donde el 57% (8/14) de los pacientes que tenían endoscopia de seguimiento utilizaron medicamentos para la ERGE, esto fue a pesar de la resolución de la esofagitis macroscópica en la gran mayoría de los pacientes y ninguno mostró evidencia de esófago de Barrett. Sin embargo, queda en duda si en estos pacientes que realmente tenían una ERGE en curso, la ERGE no erosiva o la dispepsia funcional solo podrían haber sido resueltas realizando un estudio de medición de impedancia del pH, que no se realizó en ninguno de los estudios incluidos en esta revisión.

Por último, en base a los resultados del estudio de Ruigomez y col., que incluyó niños en el entorno de la atención primaria sin evidencia de esofagitis al inicio, solo el 1,4% desarrolló un nuevo diagnóstico de esofagitis basado en la endoscopia durante un mínimo seguimiento de 5 años y ninguno mostró evidencia de esófago de Barrett. Sin embargo, no se realizó una correlación con la presencia de síntomas de ERGE al momento de la endoscopia en este estudio.(16)

El rendimiento diagnóstico de la endoscopia, tanto macroscópicamente como microscópicamente, en niños con síntomas sugestivos de ERGE no está bien establecido

En base a un amplio estudio transversal, multicéntrico, de niños y adolescentes sin anomalías neurológicas o anatómicas presentándose para endoscopia alta por cuestiones no urgentes, la prevalencia de erosiones endoscópicas y de esófago de Barrett con sospecha endoscópica fue del 0,02% y 1,41%, respectivamente. La prevalencia de esofagitis con clasificación histológica en esta misma cohorte, por otro lado, fue mucho más alta, a saber del 25,5%, e interesantemente estos pacientes informaron significativamente más síntomas de ERGE que los pacientes sin esofagitis, aunque esta asociación no permaneció significativa en el análisis multivariable. (19)

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el rendimiento diagnóstico de la endoscopia, tanto macroscópicamente como microscópicamente, en niños con síntomas sugestivos de ERGE no está bien establecido.(1) Dos estudios en niños sometidos a endoscopia debido a síntomas de ERGE hallaron, respectivamente, esofagitis erosiva en el 35% (20) y evidencia histológica de esofagitis en el 13% de los niños.(21) Si la cohorte de Orenstein y col. tuvo una "recaída" o recurrencia de los síntomas después del momento del seguimiento, o si se considera necesario un seguimiento más prolongado para evaluar la curación endoscópica sigue siendo desconocido.

Se estudiaron un total de siete factores pronósticos potenciales, y hubo un alto nivel de variabilidad con respecto a qué factores se examinaron en cada estudio. La mayoría de la evidencia sugiriendo una asociación entre los factores pronósticos y la aparición de síntomas y/o complicaciones por ERGE fue limitada o conflictiva. Aunque se halló que la edad temprana de inicio estaba relacionada con la aparición de acidez y/o regurgitación en un estudio, no se encontró que estuviera relacionada con el desarrollo de esofagitis en otro estudio.(12, 16)

Desafortunadamente, ninguno de los dos estudios evaluó los factores pronósticos para pirosis y/o regurgitación, así como para la esofagitis, obstaculizando la comparación directa entre los resultados del estudio. Varios estudios retrospectivos basados ​​en cohortes de adultos han mostrado evidencia de una relación entre una edad más temprana o una duración más larga de los síntomas de ERGE y el desarrollo de esófago de Barrett. (13, 22)

La presente revisión sistemática resalta la falta de investigación de alta calidad para potenciales factores pronósticos y resultados de la ERGE en la población pediátrica, y muestra que es necesaria más investigación mediante grandes estudios de seguimiento sobre el pronóstico de la ERGE infantil y sus secuelas posteriores graves como el esófago de Barrett, la esofagitis erosiva, la estenosis e incluso el adenocarcinoma y los factores que influyen en el pronóstico. Para futuros estudios, los autores recomiendan utilizar una definición uniforme, mundialmente aceptada para el diagnóstico de ERGE según las guías clínicas de SEGHNP/SNGHNP.

Claramente, antes de que se puedan adoptar medidas sanitarias que aborden la ERGE en lactantes y niños, se necesitan estudios adicionales sobre su historia natural para determinar la relevancia de este diagnóstico a largo plazo. Mientras que hay factores como la edad del paciente y las comorbilidades que no son modificables, existen otros, como la exposición al tabaco, el índice de masa corporal y la composición de la dieta que podrían serlo.(23) Si el riesgo de secuelas graves a largo plazo por GERD puede ser reducido significativamente, o incluso eliminado por la intervención en la ERGE infantil, podrían y deberían implementarse racionalmente estrategias costo-efectivas de vigilancia y/o detección y de tratamiento en poblaciones pediátricas "en riesgo" en un futuro cercano.

► Comentario:

El reflujo gastroesofágico se considera fisiológicamente normal en lactantes y suele resolver espontáneamente. Sin embargo, en algunos casos puede derivar en síntomas y/o complicaciones a corto y largo plazo. Evidencia reciente sugiere que la ERGE en algunos sujetos es una condición crónica, potencialmente de por vida, que comienza en la infancia, y cuanto mayor sea la duración de los síntomas de ERGE, mayor será el riesgo de síntomas persistentes y de secuelas a largo plazo como el esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico.

Se requiere nueva investigación sobre la epidemiología de la ERGE pediátrica, su evolución y factores pronósticos a fin de implementar estrategias de prevención y tratamiento de la ERGE y evitar así las potenciales complicaciones y secuelas que puedan surgir durante la transición de la infancia a la edad adulta.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol