Introducción
La enfermedad diverticular es un desorden gastrointestinal común, hallado en un tercio de las personas mayores de 60 años de edad en el mundo occidental [1]. La mayoría de los pacientes admitidos con una diverticulitis aguda puede ser manejada con tratamiento médico, pero se requieren operaciones de emergencia en cerca del 25% de los pacientes [2].
Los pacientes que se presentan con peritonitis purulenta o fecal son comúnmente sometidos a un procedimiento radical de Hartmann (PH) [3-5], a pesar de que varias guías establecen que la resección con anastomosis primaria (AP), en pacientes seleccionados, es una alternativa segura a la resección colónica sin restauración de la continuidad intestinal [6-8].
La revisión reciente publicada por Cirocchi y col. [9], sugiere que la AP ofrece ventajas significativas en términos de baja tasa de mortalidad comparada con el PH (p = 0,02). No obstante, muchos estudios publicados han reportado un desvío de selección significativo, limitando, en consecuencia, la posibilidad de sacar conclusiones. Dos estudios controlados randomizados fueron publicados en 2002, comparando pacientes con estadios III y IV de Hinchey, que tuvieron una AP más ileostomía vs un PH [10,11].
El primer ensayo, publicado por Binda y col. [10], fue detenido prematuramente debido a dificultades para el reclutamiento. Durante un período de 9 años, 34 pacientes fueron asignados al azar a una rama de AP, y 56 a una rama de resección colónica sin restauración. No hubo diferencia significativa en las tasas de mortalidad (2,9% vs 10,7%; p = 0,247) o morbilidad (35,3% vs 46,4%; p = 0,38) entre las 2 ramas. La tasa de reversión de la ostomía fue similar en las 2 ramas (p = 0,659), pero la tasa de morbilidad después de la reversión de la ostomía fue más baja para la AP (4,5% vs 23,5%; p = 0,0589) en comparación con la resección colónica sin restauración.
El segundo ensayo, publicado por Oberkofler y col. [11], también fue detenido, en este caso debido a un análisis interino de seguridad, que reportó complicaciones significativamente más serias con la reversión de la ostomía después del PH, que después de la AP (20% vs 0%). Los autores reportaron también una tasa significativamente más alta de reversión de la ostomía después de la AP con ileostomía de derivación, que después del PH (90% vs 57%; p = 0,005).
El objetivo del presente ensayo clínico multicéntrico randomizado realizado en Francia, entre junio de 2008 y mayo de 2012, fue evaluar la tasa de mortalidad después de la AP con ostomía de derivación vs el PH, en pacientes con peritonitis diverticular.
Métodos
Pacientes y diseño del estudio
El presente ensayo fue diseñado como un estudio multicéntrico, prospectivo, controlado y randomizado, comparando la mortalidad entre pacientes con peritonitis diverticular (estadios III y IV de Hinchey), que tuvieron una AP con una ostomía derivativa de protección, versus pacientes que tuvieron un PH. El ensayo DIVERTI (Primary vs Secondary Anastomosis for Hinchey Stage III-IV Diverticulitis) fue registrado en ClinicalTrials.gov (NCT 00692393). El protocolo fue aprobado por el Haute-Normandie Ethics Committee (Francia) y autorizado por la autoridad competente francesa.
Se obtuvo un consentimiento informado de todos los pacientes antes de la randomización. Se estableció un comité de monitoreo para la seguridad de los datos, con expertos independientes de los investigadores. Los datos fueron analizados de acuerdo con el principio de intención de tratamiento. El objetivo de este estudio fue confirmar la hipótesis de que la AP resulta en una menor mortalidad que el PH, en la peritonitis ocasionada por una diverticulitis perforada.
Objetivo final del estudio
El objetivo final primario fue la tasa de mortalidad después de la AP o del PH, y la tasa de reversión de la ostomía. Después de la operación de emergencia, los pacientes fueron seguidos por hasta 18 meses.
Los objetivos finales secundarios fueron la morbilidad global, incluyendo la primera y segunda operaciones, evaluada de acuerdo con la clasificación de Clavien-Dindo [12]; la duración de la operación; duración de la estadía en la unidad de cuidados intensivos (UCI); duración de la estadía hospitalaria; y tasa de reversión de la ostomía.
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusión fueron pacientes mayores de 18 años de edad con peritonitis purulenta o fecal (estadio III y IV de Hinchey), secundaria a diverticulitis perforada, capaces de brindar un consentimiento informado.
Antes del enrolamiento, todos los pacientes tuvieron una evaluación clínica y una tomografía computada (TC) y fueron informados sobre el estudio. El diagnóstico fue confirmado durante la laparotomía. Los criterios de exclusión fueron los estados físicos que impedían la participación del paciente (por ej., shock séptico o falla multiorgánica) y la imposibilidad de brindar un consentimiento.
Randomización
La randomización fue realizada mediante sobres, que fueron preparados y numerados secuencialmente por el Departamento de Bioestadística del Hospital Universitario Rouen, y enviados a los centros participantes. Los pacientes fueron informados por el cirujano al momento de la admisión en el departamento de emergencia, y la randomización tuvo lugar inmediatamente antes de la operación.
Centros participantes
Los centros participantes fueron 4 hospitales de atención terciaria (Departamentos de Cirugía Digestiva del Hospital Universitario Rouen, del Hospital Universitario Amiens, del Hospital Universitario Limoges, y del Hospital Universitario La Timone, Marsella) y 3 centros afiliados (Departamentos de Cirugía del Hospital General Beauvais, del Hospital General Dunkerque, y del Hospital General Lomme), todos ellos en Francia.
Intervenciones en el estudio
La AP fue realizada a través de una laparotomía en la línea media, de acuerdo con la técnica estándar, con movilización lateral o medial del colon izquierdo y movilización del ángulo esplénico. Las ligaduras vasculares fueron efectuadas cercanas al intestino. La unión rectosigmoide fue expuesta y seccionada con una engrampadora. La sección proximal fue realizada en un segmento colónico sano.
La anastomosis se efectuó sobre segmentos digestivos bien vascularizados, sin tensión, de acuerdo con los hábitos del cirujano investigador (mecánica o manual; termino-terminal o latero-terminal). Después de instilación de solución salina en la pelvis, la anastomosis fue testeada mediante insuflación de aire por el recto. La decisión de limpiar intraoperatoriamente el colon, colocar un drenaje, y realizar una ileostomía o una colostomía, fue dejada a la discreción del cirujano.
La operación para reversión de la ostomía fue efectuada al menos 3 meses después de la primera operación y luego de realizar una enema con bario para controlar la ausencia de fístula o estenosis a nivel de la anastomosis.
El PH (resección sigmoidea, cierre rectal y colostomía terminal), fue efectuado de acuerdo con los hábitos del cirujano investigador. El muñón rectal fue lavado para reducir el riesgo de sobrecrecimiento bacteriano en el recto excluido. La operación para revertir la ostomía fue realizada al menos 6 meses después del PH. La reversión del Hartmann fue efectuada por laparotomía o laparoscopía, de acuerdo con los hábitos del cirujano investigador, después de realizar una enema rectal para evaluar la longitud del muñón rectal y verificar la ausencia de fístula.
Cálculo del tamaño de la muestra
El análisis de los datos disponibles en la bibliografía durante el desarrollo del protocolo [13-48], sugirió que la tasa de mortalidad para el PH era del 21,1% y para la AP del 8,6%.
Para alcanzar un poder estadístico del 80% relativo a esa diferencia entre grupos, para un nivel de significación de 2-lados del 0,05 con la prueba de chi-cuadrado de Pearson, se requería que el tamaño de la muestra fuera de 246 pacientes, 123 en cada grupo.
Análisis estadístico
Las variables continuas fueron comparadas con la prueba t de Student y la de Mann-Whitney, según lo apropiado. Las diferencias entre proporciones derivadas de datos categóricos, fueron comparadas utilizando la prueba exacta de Fisher y la de chi-cuadrado de Pearson, según lo apropiado.
Los resultados son reportados como medianas con rango o porcentaje. Para todas las pruebas estadísticas, un valor de p de 2-lados < 0,05 fue considerado significativo. Los análisis estadísticos fueron realizados usando el programa SAS (versión 9.3, SAS Institute).
Rol de la fuente de financiación
Este estudio fue financiado por el Ministerio de Salud de Francia (Programa Hospitalario de Investigación Clínica). El trabajo fue completamente independiente. El Ministerio de Salud no tuvo un papel en el diseño del estudio, conducción, recolección de datos, análisis, interpretación de los datos, o en la escritura de este artículo. El financiador no estuvo involucrado en el desarrollo del plan de análisis o en los análisis. El autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los datos. Los autores tuvieron la responsabilidad final por la decisión de enviar el artículo a publicación.
Resultados
Al final del estudio, la tasa de mortalidad fue más alta en la rama del PH que en la rama de la AP, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa
Flujo de pacientes
Desde junio de 2008 hasta mayo de 2012, un total de 102 pacientes fueron asignados al azar para PH (n = 52) o para AP con ostomía de derivación (n = 50). En la rama del PH, todos los pacientes tuvieron el procedimiento asignado, excepto 1 paciente que fue sometido a una coloprotectomía total por una obstrucción colónica maligna del lado izquierdo, identificada perioperatoriamente.
Cinco pacientes inicialmente randomizados para AP tuvieron un PH. En 2 pacientes, la condición hemodinámica empeoró durante la intervención y no permitió la realización de la anastomosis. En los otros 3 pacientes, la decisión de realizar un PH fue tomada a causa de las siguientes dificultades técnicas: movilización del ángulo esplénico, resección asociada del intestino delgado, y fístula del muñón rectal. Entre los 45 pacientes restantes, no se efectuó una ostomía de derivación en 15 casos, debido a una violación del protocolo. Veintitrés pacientes tuvieron una colostomía y 7 una ileostomía.
Todos los pacientes fueron operados por laparotomía. El análisis anatomopatológico quirúrgico confirmó el diagnóstico preoperatorio excepto en 4 pacientes con cáncer del colon izquierdo perforado (3 AP, 1 PH, y 1 coloprotectomía).
Datos basales
No hubo diferencia estadística entre las 2 ramas en términos de edad, sexo, índice de masa corporal, operaciones abdominales previas, clasificación del estado físico de la American Society of Anesthesiologists (ASA), y el puntaje Mannheim Peritonitis Index. La severidad de la peritonitis, definida por la clasificación de estadios de Hinchey, fue similar en ambas ramas. Las operaciones fueron realizadas durante la noche en el 41% de los casos, y por un cirujano senior en el 53,5%.
Objetivo final primario: mortalidad global
Al final del estudio, la tasa de mortalidad fue más alta en la rama del PH que en la rama de la AP, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (7,7% [n = 4] vs 4% [n = 2]; p = 0,6783). De los 6 pacientes que fallecieron durante los 18 meses después de la primera operación, 4 muertes (3 en la rama del PH y 1 en la rama de la AP) estuvieron relacionadas con la operación.
Cuatro pacientes fallecieron después de la primera operación. En la rama de la AP, 1 paciente murió por una neumonía aspirativa al 3º día, y 1 paciente murió durante el seguimiento por un cáncer otorrinolaringológico. En la rama del PH, 1 paciente murió por síndrome de dificultad respiratoria aguda en el día 38, y 1 paciente murió por insuficiencia cardíaca 14 meses después de la operación.
Otros 2 pacientes fallecieron después de la segunda operación en la rama del PH: 1 paciente murió 3 días después de la restauración de la continuidad, por isquemia mesentérica, y 1 paciente murió a los 98 días después de una descompensación cardíaca.
Objetivos finales secundarios
Al final del estudio, las tasas globales de complicaciones (grados I a V de Clavien-Dindo) y las de complicaciones graves (grados III a V de Clavien-Dindo), fueron similares en ambas ramas: 39,2% y 17,3% en la rama del PH vs 44% y 16% en la rama de la AP.
Otros datos intra y postoperatorios, tales como la duración de la cirugía, complicaciones intraoperatorias, estadía en UCI, y estadía hospitalaria, fueron similares en ambas ramas.
Resultados de la operación de emergencia
Con la excepción de la duración de la operación, que favoreció a la rama del PH, los pacientes fueron comparables para los datos intra y postoperatorios. No hubo diferencias significativas en la mortalidad o morbilidad global entre las 2 ramas del estudio.
En la rama del PH, 4 pacientes presentaron abscesos intraabdominales, 2 de ellos fueron reoperados y 2 sometidos a drenaje guiado por TC. Otros 2 pacientes fueron reoperados por oclusión.
En la rama de la AP, 2 pacientes presentaron abscesos intraabdominales, 1 paciente fue reoperado y 1 paciente tuvo un drenaje guiado por TC. Dos pacientes presentaron filtración anastomótica, 1 fue reoperado (PH) y 1 paciente fue tratado con un stent. Un paciente presentó una fístula pancreática y 1 paciente una estenosis anastomótica; ambos fueron tratados endoscópicamente.
En el subgrupo de pacientes sin ostomía de protección, no hubo mortalidad relacionada con la operación (1 murió durante el seguimiento por un cáncer otorrinolaringológico), y la morbilidad fue del 26% (n = 4); 3 pacientes presentaron un absceso en la incisión, y 1 paciente tuvo un íleo prolongado que fue tratado médicamente.
La morbilidad global y las complicaciones graves (Clavien-Dindo III a IV) fueron significativamente más bajas en el grupo de pacientes sin ostomía de protección que en aquellos con ostomía (27% y 0% vs 67% y 23%; p = 0,042), pero se trató de pacientes seleccionados.
Resultados de la segunda operación
De los 98 pacientes que sobrevivieron a la primera operación, 65 tuvieron una reversión selectiva de la ostomía. De los 48 pacientes en cada rama, 17 en la rama del PH no fueron revertidos, comparado con 2 en la rama de la AP (35,4% vs 4%; p = 0,0877). Los 2 pacientes que no se revirtieron en la rama de AP fueron desviados al PH durante la primera operación.
Los 17 pacientes en los que no se revirtió el Hartmann fueron mayores (edad media 78 vs 56 años; p < 0,001), vivían más frecuentemente en hogares con cuidados de enfermería (12% vs 0%; p = 0,044), tenían más comorbilidades (ASA grado > I: 94% vs 75%; p = 0,044) y habían requerido con mayor frecuencia hospitalización en unidades de rehabilitación después de la primera operación (71% vs 9%; p < 0,001).
La duración de la operación fue significativamente mayor en la rama del PH (170 vs 70 minutos; p < 0,001), pero no hubo diferencias significativas en la morbilidad entre las 2 ramas.
Un paciente en la rama de AP tuvo una filtración anastomótica postoperatoria que requirió reoperación y fue tratado conservadoramente. Después de la reversión del PH, 1 paciente murió por isquemia mesentérica después de una fibrilación auricular, 1 paciente tuvo una hemorragia intraabdominal que requirió reoperación, y 1 paciente fue sometido a drenaje de un absceso intraabdominal guiado por TC.
Discusión
Este ensayo clínico multicéntrico randomizado confirma la seguridad de la AP en pacientes con peritonitis diverticular grave
El tratamiento quirúrgico óptimo para la peritonitis diverticular sigue siendo controvertido. En el año 2000, un ensayo controlado y randomizado (ECR) demostró la ventaja de la resección primaria sobre la resección secundaria, a causa de significativamente menos peritonitis postoperatoria, menos reoperaciones y estadía hospitalaria más corta [30]. En 2012, dos ECR brindaron argumentos en favor de la AP. La reversión de la ileostomía fue más frecuente y se asoció con menos complicaciones severas que la reversión de la colostomía después del PH [10,11].
Este estudio es el tercer ensayo clínico randomizado comparando la AP con una ostomía de derivación, versus el PH, para el tratamiento de la diverticulitis perforada con peritonitis. Contrario a la revisión publicada por Cirocchi y col. [9], en 2011, los autores del presente trabajo no pudieron demostrar que la resección-anastomosis reduce la mortalidad, que era el objetivo final primario del mismo. No obstante, la tasa de pacientes con una ostomía definitiva fue significativamente más baja en la rama de la AP (4% para la AP vs 35% para el PH).
Los 2 pacientes sin reversión de la ostomía en la rama de la AP, habían sido desviados desde la AP al PH durante la operación de emergencia; sin embargo, dado que este análisis fue realizado sobre la base de intención de tratamiento, esos 2 pacientes fueron analizados en su rama de asignación. Al analizarse los resultados globales, se halló una morbilidad y mortalidad comparables en ambas ramas. Estos resultados son comparables con aquellos de los 2 ensayos previamente publicados [10,11]. En el presente estudio, no se realizó una ostomía de derivación en 15 pacientes.
Todos esos pacientes, menos uno, tenían una peritonitis en estadio III de Hinchey. Eso fue una desviación del protocolo, pero los resultados muestran que la morbilidad fue baja en esos pacientes seleccionados. Otros estudios han reportado resultados similares para las peritonitis en estadios II y III de Hinchey, pero fueron de tipo retrospectivo [13,33]. El protocolo planificado originalmente no incluía la ileostomía de derivación en el grupo de AP, pero ese estudio comparando procedimientos en 1 y 2 tiempos fue rechazado por el Comité de Ética. Estudios futuros potenciales deberían comparar los abordajes quirúrgicos con y sin ostomía de derivación.
En este estudio, sólo el 54% de los pacientes fue operado por cirujanos senior. Esto es un resultado importante, porque refleja la realidad de la práctica actual. En Francia, los pacientes con perforación colónica aguda son manejados por todos los departamentos quirúrgicos y no sólo por aquellos especializados en cirugía colorrectal.
La principal limitación de este estudio es que el número de pacientes requerido no pudo ser alcanzado al final del período de duración del mismo. Binda y col. [10], confrontaron con las mismas dificultades logísticas para el reclutamiento, y concluyeron que “un ensayo controlado randomizado comparando la anastomosis primaria con la resección no restaurativa del colon, para la diverticulitis perforada con peritonitis, es prácticamente inviable”. Hay dificultades inherentes insuperables para investigar operaciones de emergencia en condiciones con peligro para la vida, así como el diseño multicéntrico.
Otra razón para las dificultades en el reclutamiento reside en el hecho de que se han propuesto tratamientos alternativos a la resección del colon en las peritonitis en estadio III de Hinchey. En 2008, Myers y col. [49] reportaron una serie prospectiva grande de casos de laparoscopía con lavado abdominal, con muy buenos resultados. La práctica se ha diseminado gradualmente en Francia [50] y algunos cirujanos rehúsan la participación en ensayos, o ya no están dispuestos a enrolar pacientes con peritonitis en estadio III de Hinchey, haciendo difícil el proceso de reclutamiento.
En la actualidad, los resultados de 3 ensayos controlados comparando el lavado laparoscópico con la resección sigmoidea (Hartmann y/o resección con anastomosis protegida) han sido publicados y el lugar de ese tratamiento está en fuerte descenso. El ensayo DILALA (Diverticulitis-Laparoscopic Lavage vs Resection [Hartmann Procedure] for Acute Diverticulitis with Peritonitis), comparando el drenaje laparoscópico con la intervención de Hartmann en 75 pacientes con peritonitis en estadio III de Hinchey, no fue concluyente. El drenaje laparoscópico no mejoró significativamente la mortalidad y morbilidad operatorias, o las tasas de reoperación para las complicaciones inmediatas [51].
El ensayo SCANDIV Trial (Scandinavian Diverticulitis Trial) incluyó a 162 pacientes con peritonitis en estadios II a IV de Hinchey: 89 tuvieron un lavado laparoscópico y 83 tuvieron una resección sigmoidea (62 un PH y 21 una AP) [52]. Hubo significativamente más reoperaciones después de la laparoscopía que de la resección (20% vs 6%; p = 0,01). El ensayo LOLA (Laparoscopic Peritoneal Lavage or Resection for Generalized Peritonitis for Perforated Diverticulitis) fue detenido durante un análisis interino, a causa de la morbilidad observada en el grupo con lavado laparoscópico. La morbilidad global (39% vs 19%) y la tasas de complicaciones inmediatas (35% vs 7%), fueron significativamente mayores después del lavado que después de la resección (p = 0,04) [53].
Otra limitación de este estudio fue que el número de pacientes excluidos no fue registrado por pedido del Comité de Ética. Aún si la peritonitis fecal es menos común que la purulenta, la baja proporción de peritonitis en estadio IV de Hinchey genera la cuestión de un desvío de selección. Pudo haber sido interesante conocer el número de pacientes considerados por los cirujanos como “demasiado enfermos” para beneficiarse con una anastomosis. Sin embargo, cuando el cirujano estimó que podía realizarse una resección, ésta fue posible en el 90% de los casos (45 de 50) y ningún paciente tuvo una ostomía definitiva en ese subgrupo.
Conclusiones
En este estudio, el 90% de los pacientes con peritonitis diverticular en estadios III y IV de Hinchey pudo tener una AP. Aunque no hubo diferencia significativa en la mortalidad entre las 2 ramas, en términos de resultados primario, la tasa de reversión de la ostomía fue significativamente más alta en la rama con AP.
Este ensayo clínico multicéntrico randomizado confirma la seguridad de la AP en pacientes con peritonitis diverticular grave. Además, brinda evidencia adicional a favor de la AP con una ostomía de derivación, sobre el PH. Persisten cuestiones sobre qué pacientes podrían no requerir necesariamente una ostomía de derivación con la AP.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi