La demencia frontotemporal (DFT) comprende a un conjunto de enfermedades caracterizadas por la afectación progresiva, debido a la degeneración lobular frontotemporal (DLFT), de diferentes circuitos neuronales que regulan la conducta social, el lenguaje, las emociones, el procesamiento de los estímulos sensoriales y la transformación de la información generada en dicho procesamiento en acciones motoras y su control.

En la DLFT, se produce la pérdida paulatina de neuronas de los lóbulos frontales y temporales (parte anterior) y, en consecuencia, el diagnóstico precoz de esta afección resulta fundamental para aumentar la eficacia de los tratamientos que se encuentran en desarrollo y su evaluación en ensayos clínicos.

Cabe destacar que, entre los cuadros de DFT, se destaca aquella con variante conductual (DFT vc), la cual presenta la mayor incidencia e implica un compromiso significativo del proceder y de la personalidad del individuo, caracterizado por manifestaciones de compulsiones e hiperfagia, apatía, pérdida de empatía y de las inhibiciones y la manifestación de psicosis.

En este sentido, la presencia de alteraciones conductuales determina que en una fase temprana, los rasgos clínicos de DFT vc sean interpretados como trastornos psiquiátricos. Por ello, es necesario el estudio de las anomalías estructurales (cambios histológicos y en la expresión de marcadores biológicos) y funcionales en los circuitos neuronales, determinantes del deterioro de la conducta y del carácter, y de las facultades intelectuales en etapas avanzadas de la enfermedad. 

El objetivo de la presente revisión fue describir la DFT vc y los procesos neurobiológicos subyacentes.

Si bien, en etapas avanzadas de la DLFT, la degeneración de los circuitos neuronales es generalizada y las distintas enfermedades agrupadas en la DFT evidencian un deterioro significativo de las capacidades motoras y las facultades intelectuales, en etapas tempranas es posible distinguir rasgos clínicos que permiten el diagnóstico diferencial de estos tipos de demencia.

En este sentido, la localización discreta de la neurodegeneración en determinadas áreas cerebrales se traduce con mayor frecuencia en DFT vc o, afasia progresiva primaria, la cual se caracteriza por la disminución paulatina en la capacidad de formación de la memoria semántica y de las habilidades lingüísticas (no se observan alteraciones marcadas de las demás facultades intelectuales o de la conducta del individuo).

Por otra parte, existen otros cuadros clínicos derivados de la DLFT de escasa incidencia, como la enfermedad de la motoneurona, el síndrome corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva, provocados por la afectación de circuitos neuronales que regulan el procesamiento de los estímulos sensoriales y la transformación de la información generada en dicho procesamiento en acciones motoras y su control.  

En la determinación del carácter y la conducta se encuentran implicadas diversas redes neuronales interconectadas del lóbulo frontal (cortezas prefrontal dorsolateral y medial, y orbitofrontal) y estructuras subcorticales, como el tálamo y los ganglios basales, las que en conjunto, reciben las proyecciones eferentes de las áreas corticales del lóbulo parietal y temporal. De esta forma, el avance progresivo de la DLFT determina el daño estructural de las regiones antes mencionadas, lo que se traduce en las diversas manifestaciones de la DFT vc.

En este sentido, la afectación de los circuitos nerviosos presentes en la corteza prefrontal medial, de manera predominante, en el lado derecho de la corteza cingulada anterior, en fases tempranas de la enfermedad, se evidencia en la presencia de apatía, caracterizada por ausencia de conductas tendientes a la concreción de metas (inacción), descuido de la higiene personal y las obligaciones, desinterés por la interacción social a través del lenguaje, dificultades en el habla y disminución de las capacidades psicomotoras.

Por otra parte, la degeneración neuronal en estructuras nerviosas localizadas en el lado derecho de la corteza orbitofrontal medial, la ínsula anterior y el lóbulo temporal anterior determinan la ausencia de compasión e identificación con los demás, del conocimiento de sí mismo, de reacción ante los estímulos sociales y de calidez en el trato, debido a la incapacidad del paciente para entender las emociones y actuar en consecuencia.

Asimismo, el avance de la DLFT, en el lado derecho de la corteza orbitofrontal, y la alteración de la neurotransmisión en los circuitos nerviosos insulares, del hipotálamo y el estriado ventral se traduce en hiperfagia con el consecuente aumento de peso.

La esperanza de vida oscila entre 3 a 14 años y, en determinados casos clínicos de menor avance la supervivencia del paciente puede extenderse por períodos > 20 años

Cabe destacar que, si bien no se han identificado los circuitos neuronales cuyas anomalías generan ciertas acciones compulsivas que se observan en pacientes con DFT vc, como tararear, carraspear, aplaudir o enunciar frases que carecen de sentido en el diálogo interpersonal, entre otras, dichas conductas representan la expresión motora de la ausencia de control de los impulsos y de las restricciones que implica el desarrollo del individuo en sociedad. No obstante, se ha postulado que las alteraciones en la función de estructuras nerviosas del lóbulo frontal y subcorticales se encontrarían implicadas, asimismo, en la determinación de estas conductas.

Por otra parte, la incapacidad de controlar las acciones ante estímulos del entorno, la imitación y la disminución significativa de la agilidad mental, de la memoria de trabajo y de la habilidad de coordinar la realización de actividades diversas evidencian el compromiso de las funciones ejecutivas debido al avance del proceso neurodegenerativo a la corteza prefrontal dorsolateral (si bien dichos cambios se observan, de manera frecuente, en etapas tempranas de la DFT vc, pueden registrarse en estadios más avanzados). 

Con respecto a la duración de la enfermedad, se observa diversidad en su evolución, la esperanza de vida oscila entre 3 a 14 años y, en determinados casos clínicos de menor avance de la neurodegeneración, la supervivencia del paciente puede extenderse por períodos > 20 años.

Asimismo, la edad promedio de las primeras manifestaciones de DFT vc es de 56 años; sólo un 13% de los casos, se registran en personas < 50 años (puede ocurrir en adultos jóvenes en edades cercanas a los 20 años) y es posible detectar antecedentes familiares o genes autosómicos dominantes determinantes de la enfermedad, en un 30%- 50% y 10%- 15% de pacientes, respectivamente.

En este sentido, el mayor porcentaje de los casos de herencia familiar se debe a las mutaciones en los genes C9ORF72 (C9 open reading frame 72) y aquellos que codifican para la proteínas granulina (GRN) y tau.

Por otra parte, si bien cada caso clínico de DLFT puede presentar un determinado tipo de inclusión de proteínas en neuronas o células de la glia (TDP (transactive response DNA-binding protein 43), FUS (Fused-in sarcoma protein), tau y dipéptidos codificados por C9ORF72), los rasgos clínicos manifestados por los distintos fenotipos moleculares son equivalentes, ya que derivan del daño estructural y funcional de determinados circuitos neuronales.

Es importante mencionar que la asociación FTDC (International Behavioural Variant FTD Criteria Consortium) estableció un criterio diagnóstico para la DFT vc, en el cual la identificación de las manifestaciones características de la enfermedad o dicha identificación en conjunción con la observación de anomalías estructurales y funcionales, mediante estudios histopatológicos o moleculares e imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada, determina, en forma respectiva, un cuadro posible o probable/ definitivo de este tipo de demencia.

Asimismo, debido a que los casos de DFT vc suelen derivarse en estadios intermedios de la evolución de la enfermedad, se requiere la combinación de una diversidad de técnicas de mayor complejidad respecto de su especificidad y poder de resolución para arribar a un diagnóstico certero (estudio de marcadores biológicos en el líquido cefalorraquídeo, expresión de genes, pruebas neuropsicológicas, técnicas radiográficas, entre otras). 

El compromiso progresivo de diferentes circuitos neuronales en los lóbulos frontales y temporales determina la manifestación de diversos rasgos clínicos que, en fases tempranas de la enfermedad, pueden ser caracterizados con el diagnóstico de trastornos psiquiátricos primarios.

Por ello, resulta fundamental que el profesional de la salud realice evaluaciones destinadas a detectar alteraciones en el lenguaje, la memoria y la cognición social, en conjunción con la interconsulta a neurólogos y psiquiatras, de manera de diferenciar la DFT vc de otros cuadros clínicos y lograr una identificación certera (el aporte de los estudios genéticos es esencial).

En este sentido, el diagnóstico de la DFT vc en una fase temprana permitirá lograr la mayor eficacia de las terapias generadas para su control y la preparación adecuada del entorno del paciente en el acompañamiento durante el transcurso de la enfermedad.

En conclusión, si bien la identificación diferencial de la DFT vc en un estadio temprano y de los trastornos psiquiátricos primarios puede ser compleja, la utilización de distintas herramientas que contemplen la afectación progresiva de los procesos neurobiológicos, que subyacen a la conducta y la personalidad, permitirá arribar a un diagnóstico certero.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica