Alrededor del 90% de los casos de cáncer primario de hígado corresponden a carcinoma hepatocelular (CHC). Por lo general, el CHC se diagnostica en estadio localmente avanzado, con invasión macroscópica vascular (IMV), asociada con pronóstico desfavorable y con una mediana de supervivencia de sólo dos a cinco meses, en ausencia de tratamiento.

El sorafenib es el único fármaco aprobado para estos enfermos. Sin embargo, en el análisis global de dos estudios en fase III, el sorafenib sólo prolongó la mediana de la supervivencia de los enfermos en 47 días, en comparación con el placebo.

La radioterapia (RT) de haz externo (external beam radiotherapy) podría ser una alternativa terapéutica válida para estos pacientes; en los primeros estudios, la RT se asoció con índices más altos de control local y de supervivencia, respecto de los controles históricos.

La terapia combinada con RT y quimioembolización transarterial (ETA) produjo resultados muy alentadores, en términos de los índices de respuesta radiológica y de supervivencia global, en pacientes con CHC e IMV.

El objetivo del presente estudio fue valorar la eficacia y la seguridad de ETA más RT, respecto del tratamiento con sorafenib, en pacientes con CHC e IMV.

El estudio de diseño aleatorizado y abierto se llevó a cabo en el Asan Medical Center, Seúl, Corea. Se evaluaron pacientes de 20 años o más con diagnóstico primario de CHC e IMV. El CHC se diagnosticó por estudio anatomopatológico y con los criterios de la American Association for the Study of Liver Disease. La IMV se valoró por medio de tomografía computarizada (TC) con criterios específicos; se incluyeron pacientes con CHC e invasión de la primera o segunda rama de la porta, pero con preservación del flujo sanguíneo portal unilateral.

Los pacientes debían tener estado general de 0 o 1 punto en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group, función hepática clase A de la clasificación de Child-Pugh y resultados normales en el estudio bioquímico y no debían presentar metástasis extrahepáticas. Fue requisito que los pacientes presentaran, al menos, una lesión blanco valorable, según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).

Los participantes fueron aleatoriamente asignados a tratamiento con sorafenib por vía oral (400 mg dos veces por día, con reducciones de la dosis en función de la toxicidad), o a ETA con cisplatino y aceite yodado, con esponja de gelatina absorbible. La RT se inició en el transcurso de las tres semanas posteriores al inicio de la ETA.

El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (según los RECIST) a las 12 semanas o la mortalidad por cualquier causa. El índice de supervivencia libre de progresión a las 24 semanas, los índices de respuesta radiológica a las 12 y a las 24 semanas, los índices de cambio de tratamiento, el tiempo hasta la progresión, el tiempo hasta el cambio de terapia y la supervivencia global fueron criterios secundarios de valoración.

Luego de terminado el período inicial del estudio, de 24 semanas, los enfermos continuaron la terapia y fueron seguidos hasta 2017 o hasta la aparición de progresión de la enfermedad o el fallecimiento. Los análisis estadísticos se efectuaron en la población con intención de tratar; se aplicaron pruebas de chi al cuadrado o de Fisher, curvas de Kaplan-Meier y pruebas de orden logarítmico. Se calcularon los hazard ratio (HR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Entre 2013 y 2016 fueron reclutados 90 pacientes; 45 enfermos recibieron sorafenib y otros 45 fueron asignados a ETA más RT (población con intención de tratamiento). Las características basales fueron similares en los dos grupos.

Todos los pacientes tenían función hepática de clase A de la clasificación Child-Pugh y estado funcional de 0 o 1 punto en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group.

En el 84.4% de los pacientes (n = 76), la infección crónica por virus B de hepatitis fue la causa de la enfermedad hepática. La mediana del diámetro máximo del tumor fue de 9.7 cm (rango intercuartílico [RIC]: 7.1 a 12.2 cm); la mayoría de los enfermos (78.9%) tenían lesiones múltiples.

En total, 53 pacientes (58.9%) presentaban invasión portal unilateral, y 37 sujetos (41.1%) tenían invasión tumoral de múltiples vasos. No se observó diseminación extrahepática en ningún paciente.

En la semana 12, cinco pacientes fallecieron y 27 enfermos del grupo de sorafenib presentaron progresión radiológica de la enfermedad, en comparación con 0 y 9 sujetos, en el mismo orden, en el grupo de ETA-RT. El índice de supervivencia libre de progresión a las 12 semanas fue significativamente más alto en el grupo de ETA-RT, en comparación con el grupo de sorafenib (86.7% y 34.3%, respectivamente; p < 0.001).

A las 12 semanas se comprobó respuesta radiológica en el 4.4% y 28.9% de los pacientes de los grupos de sorafenib y ETA-RT, en ese orden (p = 0.002). Luego de la confirmación de la progresión radiológica de la enfermedad, 20 pacientes (48.9% según la estimación de Kaplan-Meier) inicialmente asignados a sorafenib recibieron, en el transcurso de las 12 semanas siguientes, tratamiento con ETA más RT. El cambio inverso no se produjo en ningún caso (p < 0.001).

En la semana 24, 11 pacientes del grupo de sorafenib fallecieron y otros 36 presentaron progresión radiológica de la enfermedad; las cifras en el grupo de ETA-RT fueron de 7 y 19, en el mismo orden.

El índice de supervivencia libre de progresión a las 24 semanas fue significativamente más alto en el grupo de ETA-RT, en comparación con los enfermos tratados con sorafenib (55.6%, respecto de 7.4%; p < 0.001).

Se constató respuesta radiológica en un paciente (2.2%) tratado con sorafenib, y en 15 enfermos (33.3%) del grupo de ETA-RT (p < 0.001). En el grupo de sorafenib, 34 individuos (90.7% según la estimación de Kaplan-Meier) fueron tratados con ETA-RT, como consecuencia de la progresión de la enfermedad en el transcurso de 24 semanas; nueve sujetos (23%) del grupo de ETA-RT pasaron a recibir sorafenib (p < 0.001).

Los niveles de alfa-fetoproteína disminuyeron sustancialmente en la semana 24 sólo en el grupo ETA-RT. De manera independiente de la magnitud de la invasión vascular, los pacientes asignados a ETA-RT tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión a las 24 semanas significativamente mejor que la de los pacientes tratados con sorafenib (pacientes con CHC e invasión portal unilateral, 29.3 semanas [IC 95%: 13.9 a 44.7], en comparación con 11.7 semanas [IC 95%: 4.9 a 18.6]; p < 0.001; pacientes con CHC e invasión de múltiples vasos, 30 semanas [IC 95%: 20.1 a 40], en comparación con 8 semanas [IC 95%: 0.9 a 15.1]; p = 0.003).

Durante el seguimiento máximo de 140 semanas se comprobó progresión de la enfermedad en 39 pacientes del grupo de sorafenib y en 33 sujetos tratados con ETA-RT (100% y 83.8%, en ese orden, según las estimaciones de Kaplan-Meier, p < 0.001).

La mediana del intervalo hasta la progresión fue significativamente más prolongada en el grupo de ETA-RT, respecto del grupo de sorafenib (31.0 y 11.7 semanas, en ese orden; HR: 0.28, IC 95%:0.17 a 0.46; p < .001).

La mediana de la supervivencia global también fue significativamente más prolongada en el grupo de ETA-RT, en comparación con el grupo de sorafenib (55 y 43 semanas, respectivamente; HR = 0.61; IC 95%: 0.38 a 0.98; p = 0.04).

Los índices de supervivencia a las 48 semanas fueron de 55.4% en el grupo ETA-RT, y de 44.4% en el grupo de sorafenib. Hacia el final del seguimiento, 18 pacientes permanecían con vida (seis en el grupo de sorafenib y 12 en el grupo de ETA-RT). Todos los pacientes con vida del grupo de sorafenib pasaron a tratamiento con ETA-RT como consecuencia de la progresión de la enfermedad. Ningún enfermo continuó el tratamiento con sorafenib.

Se efectuó resección quirúrgica curativa en cinco pacientes (11.1%), sólo en el grupo de ETA-RT, entre las semanas 27 y 40, debido a regresión a un estadio inferior; un paciente falleció a las 51 semanas y cuaro sujetos seguían con vida al momento del último seguimiento, con una supervivencia global de 119 a 149 semanas.

El análisis de sensibilidad abarcó 89 pacientes. La incidencia global de efectos adversos fue de 93.2% (41 de 44) entre los enfermos tratados con sorafenib, y de 91.1% (41 de 45 pacientes) en el grupo de ETA-RT. Cinco enfermos de cada grupo presentaron efectos adversos graves. Un individuo tratado con sorafenib interrumpió el protocolo de manera prematura por mucositis grave.

Un paciente del grupo ETA-RT presentó aumento transitorio de la bilirrubina de grado 3; en este caso el tratamiento se interrumpió por la aparición de metástasis pulmonares. La dosis promedio diaria de sorafenib fue de 739 mg. Globalmente, el 31.8% de los integrantes del grupo de sorafenib requirieron modificaciones de la dosis por efectos adversos.

En el grupo de ETA-RT se efectuó la primera embolización con la dosis total de cisplatino, aceite yodado y esponja con gelatina en 29 pacientes (64.4%), en tanto que se realizó ETA sin la utilización de esponja de gelatina en 16 enfermos (35.6%), por reducción importante del flujo sanguíneo portal.

La mediana del número de procedimientos de ETA fue de 4 (3 a 4) durante las 24 semanas del estudio. Todos los enfermos del grupo ETA-RT fueron sometidos a RT en el transcurso de las primeras tres semanas que siguieron al inicio de la ETA; la mediana de la dosis de radiación fue de 40 Gy (RIC: 30 a 45 Gy), con 2.5 a 3 Gy por fracción.

En el presente estudio clínico aleatorizado, respecto del tratamiento con sorafenib, la combinación de ETA y RT se asoció con índices más altos de supervivencia libre de progresión, y con supervivencia global más prolongada. Los resultados representan un avance muy importante en el tratamiento de enfermos con CHC.

La IMV es un factor de pronóstico adverso en los pacientes con CHC; para evitar las desventajas asociadas con la asignación no ciega al tratamiento, los pacientes pudieron modificar la terapia en caso de progresión de la enfermedad.

La invasión tumoral portal permite la diseminación rápida del tumor en el hígado y disminuye el aporte sanguíneo, de modo que la presión portal puede aumentar rápidamente, y puede producirse deterioro rápido de la función hepática, con aumento del riesgo de complicaciones hipertensivas en el sistema portal.

Sin embargo, la invasión vascular intrahepática es una enfermedad local y, como tal, puede ser tratada con terapias locorregionales, más que sistémicas, antes de que se diagnostiquen metástasis a distancia. La RT tridimensional conformal guiada por TC es un nuevo procedimiento terapéutico, eficaz y seguro para el CHC avanzado, asociado con riesgo mínimo de enfermedad hepática asociada con la irradiación.

De hecho, la IMV del CHC es una de las principales indicaciones para esta forma de tratamiento. La ETA y la RT pueden ejercer efectos complementarios; la RT dirigida hacia la IMV limita el crecimiento vascular intratumoral y mantiene el flujo sanguíneo portal normal.

El presente estudio aleatorizado realizado con pacientes con CHC e IMV indica que el tratamiento combinado con EAT y RT se tolera bien y ofrece ventajas importantes, respecto del uso de sorafenib, en términos de la supervivencia libre de progresión, los índices de respuesta objetiva, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global.

La ETA en combinación con RT ofrece, también, la posibilidad de resección curativa, en pacientes seleccionados. Los resultados, sin embargo, deberán confirmarse en estudios futuros.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica