Para que la erección del pene ocurra es necesario que se produzca la dilatación de los vasos sanguíneos y un aumento del flujo sanguíneo. La inadecuada vasodilatación o el flujo sanguíneo insuficiente a nivel de los vasos del pene son causa habitual de disfunción eréctil (DE).

Uno de los principales mecanismos para aumentar el flujo sanguíneo y el almacenamiento de la sangre a nivel de los cuerpos cavernosos es mediado por el óxido nítrico, el cual genera monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) que causa la relajación del músculo liso de la vasculatura del pene. El GMPc es desactivado por la enzima fosfodiesterasa 5 que, normalmente, es liberada durante el período de relajación posterior a la eyaculación.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (IPDE5), tales como el sildenafil, el vardenafilo y el tadalafilo, mejoran la función eréctil al reducir la degradación del GMPc, lo que permite una mejor y más prolongada vasodilatación. Los IPDE5 también se utilizan para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Si bien generalmente son bien tolerados, en los primeros tiempos desde su comercialización hubo preocupación por la posibilidad de que los IPDE5 pudiesen desencadenar eventos cardiovasculares (CV) adversos. Resultados de análisis de datos a gran escala han demostrado que no hay aumento de eventos CV en hombres que utilizan IPDE5, en comparación con grupos control.

La administración concomitante de nitratos y riociguat son una contraindicación debido a la posibilidad de presentar episodios de hipotensión. Existe una advertencia respecto del uso concomitante de bloqueantes alfa e IPDE5 por el riesgo de episodios de hipotensión ortostática.

Debido a que los IPDE5 son vasodilatadores, su uso debería restringirse en pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, de la válvula aórtica o hipotensión preexistente.

Debido a la falta de datos respecto al uso de IPDE5 en pacientes con infarto de miocardio (IM) reciente o accidente cerebrovascular (ACV), estas drogas deberían evitarse en ellos.

El propósito de este trabajo fue revisar la información publicada entre 2006 y 2016 acerca de la seguridad CV de los IPDE5.

Para esta revisión narrativa se realizó una búsqueda de la bibliografía publicada en PubMed, los archivos Derwent y Embase sobre la seguridad CV de los IPDE5 sildenafil, tadalafilo y vardenafilo. La búsqueda se limitó a investigaciones en inglés, publicadas entre el 1 de enero de 1990 y el 1 de abril de 2016, efectuadas en seres humanos.

Los artículos encontrados fueron revisados por dos observadores independientes. Del total de los artículos obtenidos, aquellos con información sobre la seguridad CV de los IPDE5 publicados entre 2006 y 2016 fueron resumidos cualitativamente.

En 2010 se publicó una revisión de 67 estudios, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo sobre sildenafil, junto con una base de datos de seguridad poscomercialización en hombres tratados con sildenafil por DE; dicha revisión incluyó más de 14 000 participantes de ensayos clínicos y más de 39 000 pacientes de la base de datos de poscomercialización.

Los pacientes de los ensayos clínicos tuvieron una media de edad de 55 años, presentaban DE por un promedio de 4.5 años, la mayoría de las cuales eran de causa orgánica. Estos sujetos presentaban, en general, factores de riesgo CV como diabetes, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, angina, IM o ACV.

Aquellos con insuficiencia cardíaca grave, angina inestable, IM reciente o ACV reciente fueron excluidos del análisis. Las cefaleas y el enrojecimiento facial fueron los efectos adversos más comunes. La mortalidad en los estudios aleatorizados fue del 0.13% para el grupo tratado con sildenafil y del 0.11% para el grupo control. La mayoría de las muertes ocurrieron en hombres mayores de 50 años.

Ninguna fue considerada como relacionada con la droga. La incidencia de IM agudo fue similar en el grupo placebo y en el grupo sildenafil. La incidencia de dolor precordial, enfermedad coronaria y ACV también fue similar entre ambos grupos.

Pocos pacientes recibieron concomitantemente nitratos y sildenafil, y ninguno informó hipotensión o efectos adversos. La administración concomitante de bloqueantes alfa fue del 4.2 %. La incidencia de hipotensión ortostática fue baja.

En 2008 se publicaron los datos obtenidos en un estudio internacional de salud de hombres, una cohorte de varones tratados con sildenafil. Tuvieron un promedio de edad de 57 años y una duración promedio de DE de 3 años.

El 36% de los participantes era hipertenso, el 26% hipercolesterolémico y el 25%, tabaquistas. El 21% tuvo más de un factor de riesgo. La incidencia de mortalidad por cualquier causa, IM y ACV por cada 100 pacientes/año fue de 0.4, 0.6 y 0.1, respectivamente. Estas tasas fueron bajas y similares a las comunicadas en otros estudios con poblaciones similares.

Utilizando información de 80 ensayos clínicos realizados entre 1993 y 2000 se evaluó el inicio de los síntomas de IM dentro de las 24 horas y dentro de las 6 horas de haber recibido tratamiento con sildenafil. El tiempo promedio entre la última toma de sildenafil y el comienzo del IM fue de 14 días. El riesgo relativo de IM dentro de las 24 horas de haber recibido sildenafil fue de 0.8, y de 0.79 dentro de las 6 horas.

Los autores notaron que los enfermos con DE y enfermedad CV comparten factores de riesgo comunes y, por lo tanto, los hombres con DE tienen un riesgo mayor de presentar eventos CV que aquellos sin DE. Luego de revisar la información acumulada se concluyó que no hay asociación causal entre el sildenafil y los eventos CV, y que este fármaco no se asocia, en el corto plazo, con aumento en el riesgo de IM.

Hallazgos similares se registraron en un análisis retrospectivo de los datos obtenidos de 36 ensayos clínicos controlados con placebo en los que se utilizó tadalafilo. La tasa de incidencia de IM, muerte CV y ACV por cada 100 pacientes/año fue 0.43 en el grupo placebo y 0.40 en el grupo de tadalafilo. Por lo tanto, en pacientes con DE, el tratamiento con tadalafilo no se asocia con incremento del riesgo de eventos CV.

Una cohorte en Inglaterra de 2003 (6266 hombres tratados con tadalafilo) mostró una tasa de mortalidad estandarizada de 0.91 cuando se comparó con la mortalidad de hombres de similares características que no recibían tadalafilo de la población general, lo que confirmó que los IPDE5 no aumentan los eventos CV. Dos estudios realizados en Asia concluyeron que el tadalafilo no incrementa la incidencia de eventos CV en hombres con DE.

Con información obtenida de las bases de datos de las aseguradoras de salud de Estados Unidos se comprobó que la tasa de IM ajustada por edad, condiciones médicas preexistentes y uso de medicación asociada con IM o factores de riesgo para IM fue de 1.08. Se infiere la falta de asociación entre los IPDE5 y el riesgo de IM.

En un estudio realizado en Italia, sobre 604 hombres tratados con vardenafilo por 6 meses por DE, el promedio de edad era de 55 años y la presencia de síndrome metabólico y factores de riesgo CV era común. No se informaron efectos adversos graves.

Por su parte, el estudio Real-Life Safety and Efficacy of Vardenafil evaluó la eficacia y seguridad del vardenafilo en una cohorte prospectiva de aproximadamente 74 000 hombres con DE y otros cuadros clínicos asociados. Los efectos adversos graves fueron muy infrecuentes (0.06%). No hubo aumento del riesgo de eventos CV vinculados con el consumo de vardenafilo.

Un análisis patrocinado por la Food and Drug Administration de los EE.UU. sugirió que el riesgo de que un hombre en tratamiento con IPDE5 presente un evento adverso en un período de 10 años era del 0.0005%. El riesgo de padecer un evento CV, estimado por este grupo de investigación, a 10 años para hombres en tratamiento con IPDE5 fue del 0.00006%.

Durante los 10 años comprendidos por este trabajo se publicaron algunos informes de caso sobre pacientes que presentaron eventos CV, incluido IM, luego de ser tratados con IPDE5. Debido a que estos informes no cuentan con un grupo control y que, en algunos casos, los pacientes presentaban otros factores de riesgo CV, es difícil determinar su importancia ya que los sesgos pueden haber alterado los resultados.

Algunos medicamentos de venta libre pueden contener componentes activos, aunque no figuren en los prospectos. El uso concomitante de compuestos nitrogenados por inhalación (poppers), sustancias utilizadas como relajantes esfinterianos y por sus efectos psicoactivos, puede exacerbar el efecto hipotensor de los IPDE5. Por ello, debe advertirse al público el riesgo de consumir este tipo de medicación de venta libre.

Sobre la base de modelos experimentales se postuló que la administración de IPDE5 en la cirugía de revascularización miocárdica podría preservar mejor el tejido cardíaco durante el bypass cardiopulmonar. Un estudio con 57 pacientes, 10 de los cuales recibieron vardenafilo prequirúrgico, no demostró diferencias entre mortalidad, reoperación o reintubación. El tamaño pequeño de la muestra impide obtener conclusiones firmes sobre el uso de IPDE5 en la cirugía cardíaca.

Un trabajo acerca del uso de sildenafil en pacientes pediátricos el día previo a cirugías de corrección de defectos del tabique ventricular puso de manifiesto deterioro en la función ventricular. Sin embargo, el empleo de IPDE5 en pediatría, en el contexto de hipertensión pulmonar que requiere cirugía para corrección de defectos congénitos, es bien tolerado.

Actualmente, el uso de nitratos sigue siendo una contraindicación absoluta para el uso de IPDE5. No obstante, su uso con otros medicamentos antianginosos (como los betabloqueantes o los bloqueantes cálcicos) parece ser seguro y no constituye una contraindicación.

Se evaluó el uso de nitrendipina sublingual como sustituto de la nitroglicerina para conocer la incidencia de hipotensión en pacientes que consumen tadalafilo. Ningún individuo presentó hipotensión clínicamente significativa. Los autores postularon que la nitrendipina podría ser un sustituto de la nitroglicerina en pacientes en tratamiento con IPDE5.

En otro trabajo, se administró nitroglicerina intravenosa a 34 pacientes que recibían dosis de sildenafil de 100 mg; se concluyó que los pacientes que recibieron sildenafil pueden tolerarla en dosis iniciales más bajas que las habituales y con una titulación gradual, monitorizando la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

Otros autores evaluaron la utilidad del tratamiento combinado de mononitrato de isosorbide y sildenafil para pacientes con hipertensión arterial refractaria. Concluyeron que puede representar un tratamiento prometedor, pero se necesitan estudios a largo plazo y con mayor cantidad de participantes para obtener resultados definitivos. Otros postulan que esta asociación puede ser útil en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Publicaciones recientes han sugerido que los IPDE5 pueden ser beneficiosos en pacientes con diabetes. En uno de los estudios, 857 hombres diabéticos fueron seguidos para estudiar el efecto sobre la mortalidad del tratamiento de reemplazo hormonal con testosterona.

De estos individuos, 175 se encontraban medicados con IPDE5. En un análisis retrospectivo de los datos obtenidos, la mortalidad en diabéticos no tratados con IPDE5 fue del 14.7%, mientras la mortalidad en los tratados con estos fármacos fue del 1.7%.

Análisis posteriores demostraron que la testosterona y los IPDE5 tienen beneficios independientes sobre la mortalidad en varones diabéticos. Otro trabajo con 317 hombres diabéticos con enfermedad coronaria asintomática, con seguimiento promedio de 47 meses, en los que se evaluaron los eventos CV graves, 49 pacientes presentaron eventos CV; el uso de estatinas y de IPDE5 se asoció con menor frecuencia de eventos, de forma estadísticamente significativa. A partir de estos datos, los autores propusieron que los IPDE5 podrían tener efectos protectores a nivel CV.

En una cohorte de hombres diabéticos seguidos durante 7.5 años se observó que aquellos que ingerían en forma esporádica IPDE5 tuvieron una mortalidad 31% menor que aquellos que no utilizaban la medicación. En una cohorte retrospectiva de 857 hombres diabéticos se demostró que el uso de IPDE5, solos o en combinación con estatinas o testosterona, reducía la mortalidad ajustada por edad en forma significativa.

Un metanálisis sobre una población de 1622 pacientes de 24 ensayos clínicos demostró que los IPDE5 reducen la hipertrofia cardíaca, mejoran el índice cardíaco y la fracción de eyección en pacientes con insuficiencia cardíaca; además, redujo los niveles de propéptido natriurético cerebral, sin observarse aumento de eventos adversos CV.

En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia cardíaca estable se administró sildenafil en forma aleatorizada y controlada con placebo, y se efectuó un seguimiento durante 6 meses. Los pacientes tratados con sildenafil demostraron una mejoría en la ventilación en el ejercicio y mayor eficiencia aeróbica.

No hubo eventos CV atribuidos al fármaco y tampoco hubo muertes en ninguno de los dos grupos. En una investigación llevada a cabo en Suecia, el riesgo de mortalidad un 33% menor y el riesgo de internación por insuficiencia cardíaca un 40% menor en hombres que recibían IPDE5, en comparación con aquellos que no recibían tratamiento para la DE.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica