La secreción inadecuada y la resistencia a la insulina alteran la homeostasis de la glucosa y contribuyen en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2; además, se asocian con la obesidad, la aterosclerosis y la hipertensión.

Los efectos de la insulina sobre los lípidos no han sido estudiados en profundidad; no obstante, hace algunos años se estableció la relación causal del efecto de la reducción de la producción de insulina para prevenir la obesidad. Además, algunos estudios recientes hallaron que la obesidad puede revertirse mediante la reducción parcial y específica de la producción de insulina.

En la presente revisión se analizó la información preclínica y la posibilidad de tratar la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 mediante la supresión leve de la insulina.

Los experimentos en roedores revelaron que la administración de insulina provoca la expansión del tejido graso debido a la acumulación de lípidos. En ratones con pérdida de los receptores de insulina alteró el desarrollo del tejido adiposo; se demostró que estos ratones estarían protegidos contra la obesidad inducida por la dieta.

La insulina estimula la adipogénesis mediante la activación de los factores de transcripción C/EBP beta y C/EBP-alfa, que inducen la transcripción del receptor activado por el factor proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-gamma), y mediante la inhibición de la actividad de FOXO1.

La ausencia de PPAR-gamma en el tejido adiposo produce cuerpos magros y niveles bajos de insulina en ayunas en ratones; sin embargo, aumenta la acumulación de lípidos en el hígado y el tejido muscular.

Los ratones carentes de S6 quinasa 1 (S6Q1) tienen menor masa corporal, debido que sus adipocitos son significativamente más pequeños, y mayor lipólisis. No obstante, el desarrollo generalizado de estos ratones parece estar alterado. La pérdida de los receptores de insulina también prevendría el desarrollo de tejido adiposo pardo.

Estos resultados sugieren que la acción de la insulina impacta en diversos depósitos de tejido adiposo. El tejido adiposo subcutáneo es el reservorio natural para el exceso de energía, pero los lípidos pueden acumularse en depósitos viscerales u órganos, como el hígado y el páncreas.

El tejido adiposo visceral parece metabólicamente más activo y más sensible a la pérdida de peso. El tratamiento con insulina en ratones con diabetes tipo 2 expande de manera preferencial el tejido adiposo subcutáneo en comparación con el tejido visceral. Si bien en los seres humanos el mecanismo que determina esta expansión aún no se conoce, parece depender del sexo, la etnia y la edad.

La desregulación de la insulina en la obesidad y la diabetes tipo 2 en etapa tardía. El aumento de la secreción de insulina se produce como un mecanismo de compensación para la resistencia a la insulina. El aumento de la insulina también parece correlacionarse con la aparición de un aumento de la adiposidad. La hipersecreción de insulina conduce a una eventual falla de las células B; sin intervención esto eventualmente resulta en una reducción La secreción de insulina y, en un entorno clínico, un cambio de la prediabetes a la diabetes tipo 2 en toda regla. Estadísticas de prevalencia de la Organización Mundial de la Salud (2016) [90]. Abreviaturas: M, millones; T2D, diabetes tipo 2

Se asume que al cambiar la expresión del gen de la insulina no se altera la secreción circulante, pero diversos estudios indicaron que los cambios estables, pero moderados, pueden lograrse a largo plazo al modular la dosis de los genes de insulina.

La secreción de insulina también puede estimularse con los nutrientes circulantes, respuesta que varía de acuerdo con la etapa de la vida. Los ensayos previos supusieron que los cambios sutiles, pero importantes, en la producción y la secreción de la insulina son característicos del envejecimiento.

La hiperinsulinemia crónica y la hipersecreción de insulina observada en los pacientes con insulinoma se asocian con la sensibilidad reducida a la insulina. La obesidad y la resistencia a la insulina se consideran parte del pronóstico del inicio de la diabetes tipo 2, aunque la resistencia leve a la insulina parece proteger en la etapa temprana de la enfermedad, ya que evitaría la sobrecarga de glucosa dentro de los tejidos.

Las células beta sintetizan e hipersecretan insulina en un intento de compensar la acción reducida de la glucosa; esto permite suponer que existe una relación más compleja entre la hiperinsulinemia y la sensibilidad a la insulina. La hiperinsulinemia no solo es una respuesta compensatoria, sino parte del problema.

Los estudios preclínicos indicaron que la hiperinsulinemia antecede a la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.

En los seres humanos es más difícil hallar signos de que la hiperinsulinemia precede la obesidad, pero algunas investigaciones sugirieron la elevación del nivel de insulina.

La hiperinsulinemia parece asociarse con el aumento del riesgo de obesidad más en niños que en adultos. Según indican estos estudios, la hiperinsulinemia sería un factor causal primario en modelos animales y en algunas poblaciones.

En la diabetes tipo 2, la secreción de la insulina está alterada. La secreción continua en pacientes con diabetes tipo 2 induciría aún más la resistencia a la insulina mediante un proceso de desensibilización. También es posible que la resistencia a la insulina de las propias células beta esté involucrada en la patogénesis de la diabetes tipo 2. Esto podría deberse a que la hipersecreción de insulina causa el agotamiento de las células beta. Además, la glucotoxicidad y la lipotoxicidad parecen contribuir al deterioro de estas células.

Según los investigadores, es posible prevenir o revertir la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 suprimiendo de manera precoz la secreción excesiva de insulina. Algunos estudios señalaron que el tratamiento ideal requiere la reducción específica de la insulina en ayunas. Así, los autores investigaron la relación causal entre la hiperinsulinemia, la sensibilidad a la insulina y la obesidad.

En una primera publicación se demostró que la obesidad inducida por la dieta puede abolirse previniendo específicamente la hiperinsulinemia en ratones machos con una copia de Ins1. En estos animales se observó un fenotipo de tejido adiposo tipo pardo. Los resultados de este experimento sugirieron que la hiperinsulinemia precede a la obesidad y que puede prevenirse si se impide que la insulina alcance niveles elevados.

En un segundo estudio, los autores hallaron que la reducción de la dosis del gen Ins2 disminuyó significativamente la insulina circulante en ratones hembras de manera transitoria.

Los ratones estuvieron protegidos de la obesidad inducida por la dieta, pero no se detectó un fenotipo de tejido adiposo tipo pardo. Además, se observó que la reducción constitutiva en la dosis del gen de insulina extendió significativamente la expectativa de vida.

Estos datos proporcionaron información in vivo de que la hiperinsulinemia endógena contribuye con el tiempo a la resistencia a la insulina. Estos estudios también identificaron diferencias sexuales en la relación entre la dosis del gen Ins2 y la insulina circulante.

Estos datos, junto con los obtenidos en diversas investigaciones, apoyan la idea de que la prevención del aumento de peso, al reducir la hiperinsulinemia, sería un tratamiento favorable para la obesidad y la resistencia a la insulina. Así, la reducción de la insulina sería útil para el tratamiento de los pacientes con obesidad.

En ratones, la reducción parcial de la insulina generó pérdida de peso, con disminución específica en los depósitos adiposos gonadales y perirrenales, y la caída en los niveles de proteína Ptrf/Cavin en el tejido adiposo gonadal.

Estos resultados demostraron que la obesidad puede controlarse mediante cambios moderados en la insulina circulante. Al comprobar que la insulina puede suprimirse directamente, se estableció que la hiperinsulinemia cumpliría una función en la obesidad en los mamíferos.

Algunos estudios demostraron que los efectos antiobesidad que apuntan hacia la hiperinsulinemia se producen en ausencia de la alteración sostenida de la homeostasis de la glucosa.

Para obtener beneficios de la reducción de la insulina debe mantenerse la homeostasis de la glucosa.

Un estudio piloto sugirió que es necesario que la homeostasis de la glucosa se mantenga intacta para lograr efectos beneficiosos y reducir la hiperinsulinemia en la obesidad.

Cualquier intervención que intente reducir el exceso de insulina en pacientes obesos debe implementarse antes de que la diabetes se establezca. En estudios futuros se deberá probar de forma apropiada y en un contexto clínico si la reducción de los niveles de insulina ejerce efectos antiobesidad.

La hipersecreción de insulina puede suprimirse con fármacos como octreótido o diazóxido. Sin embargo, los estudios con estos agentes no deben interpretarse como evidencia sólida para una función primaria de la hipersecreción de insulina en la obesidad, ya que ambos impactan de forma directa en otros órganos involucrados en la regulación del peso, como el tejido adiposo blanco y el hipotálamo. Además, el diazóxido ejerce efectos adicionales que pueden afectar la interpretación de los resultados.

Numerosas intervenciones dietéticas pueden utilizarse para disminuir la insulina

La información sugiere que los pacientes obesos que secretan niveles más altos de insulina responden mejor a las dietas que disminuyen la glucemia posprandial y la insulinemia, mientras que los individuos obesos con niveles más bajos de secreción de insulina responden mejor a las dietas reducidas en grasa.

En los seres humanos parece existir una correlación positiva entre el consumo reducido de azúcar y la disminución del nivel de insulina en ayunas, aunque el efecto sobre la obesidad aún no está claro.

Los enfoques dietéticos que logran reducir la insulina parecen ejercer efectos positivos sobre la obesidad y la resistencia a la insulina. Los autores esperan que los estudios nutricionales futuros incluyan mediciones de esta hormona.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica