Introducción y objetivos

El valproato de sodio, el ácido valproico y otras formulaciones están aprobados para el manejo del trastorno bipolar, la manía, la migraña y los trastornos convulsivos; sin embargo, también es utilizado sin respaldo científico en una variedad de condiciones que incluyen la disquinesia tardía, la dependencia alcohólica, los síntomas psicológicos y del comportamiento en la demencia, la agresión como síntoma, el dolor neuropático y los vómitos cíclicos.

Estudios observacionales han revelado que la exposición gestacional al valproato está asociada a un alto riesgo de resultados adversos neuropsicológicos y del neurodesarrollo en la infancia; entre ellos, retraso cognitivo, del lenguaje y psicomotor y probablemente un mayor riesgo de autismo.

Este fármaco es significativamente más teratogénico que muchas otras drogas antiepilépticas (DAE) y, probablemente, sea la droga más teratogénica de todos los medicamentos neuropsiquiátricos.

A pesar de existir evidencia suficiente que documenta sus riesgos, el valproato continúa siendo prescripto a un gran número de mujeres en edad fértil. Por este motivo, muchos entes regulatorios se han expresado al respecto y han desalentado, o incluso prohibido, su uso durante la gestación y en mujeres en edad fértil a menos que no existan alternativas satisfactorias o que se implemente un programa seguro de prevención del embarazo.

El objetivo del presente artículo fue sintetizar los datos recientemente publicados que ilustran el riesgo generado por la exposición al valproato durante el embarazo, así como presentar las respuestas regulatorias recientes asociadas con el reconocimiento del riesgo.

Resultados

> Teratogenicidad morfológica asociada con la exposición gestacional al valproato

La teratogenicidad de valproato ha sido reconocida por décadas. Una revisión sistemática y metanálisis de datos observacionales sobre malformaciones en la descendencia de madres con epilepsia que han recibido monoterapia con DAE durante el embarazo, encontró un riesgo 5 veces mayor de malformaciones congénitas en los niños expuestos in utero a valproato (n = 467) en relación a los niños de madres sin epilepsia (n = 1936) (RR: 5.69; IC 95%: 3.33 a 9.73). Este riesgo fue mayor con valproato que con otras DAE como carbamacepina (RR: 2.01), fenobarbital (RR: 2.84), fenitoina (RR: 2.38) y topiramato (RR: 3.69).

Esta investigación observó, además, un riesgo triplicado de malformaciones (RR: 3.13; IC 95%: 2.16 a 4.54) con valproato en niños expuestos in utero (n = 1923) en comparación con los niños de madres con epilepsia no tratada (n = 1259) y este riesgo fue mayor que con otras DAE como carbamacepina (RR: 1.50) y fenitoina (RR: 2.40).

Asimismo, valproato se asoció a un riesgo de malformaciones significativamente mayor en comparación directa con otras DAE como carbamacepina (RR: 2.44), gabapentina (RR: 6.21), levetiracetam (RR: 5.82), lamotrigina (RR: 3.56), topiramato (RR: 2.35), oxcarbacepina (RR: 3.71), fenobarbitona (RR: 1.59), fenitoína (RR: 2.00) y zonisamida (RR: 17.13).

El riesgo absoluto de malformaciones generado por valproato fue de 10.93% (IC 95%: 8.91 a 13.3). Se asoció significativamente a malformaciones cardíacas, orofaciales o creaneofaciales, esqueléticas o de los miembros y a defectos del tubo neural. Este riesgo es dosis dependiente.

> Riesgos en el desarrollo posnatal asociados a la exposición gestacional a valproato

En muchas ocasiones, la exposición in utero a valproato genera consecuencias perceptibles recién en la infancia temprana. Una revisión sistemática de estudios de cohortes (n = 5100) notó que valproato fue la única DAE que se asoció significativamente tanto con retraso cognitivo (OR: 7.40; Intervalo Creíble (CrI) 97%: 3.00 a 18.46) como con retraso en el lenguaje (OR: 7.95; CrI 95%: 1.50 a 49.13). Además, este fármaco se asoció a retraso psicomotor (OR: 4.16; CrI 95%: 2.04 a 8.75) y a autismo/dispraxia (OR: 17.29; CrI 95%: 2.40 a 217.60).

Las politerapias con DAE que incluyeron valproato se asociaron a mayores riesgos en el desarrollo. Contrariamente, las DAE no se relacionaron con discapacidad social ni con TDAH (trastorno por déficit de atención e hiperactividad).

Las mujeres que han utilizado valproato durante el embarazo probablemente también lo necesiten durante la lactancia; sin embargo, la exposición en este periodo probablemente sea muy pequeña y de poca relevancia clínica en relación con los efectos sobre el neurodesarrollo.

> Resultados perinatales en mujeres con epilepsia

Un estudio de cohortes (n = 1 424 279 embarazos) analizó los resultados perinatales, por un lado, de mujeres con epilepsia (n = 3585) en comparación con mujeres sin epilepsia (n = 869 947) y, por otro, de mujeres con epilepsia que recibían DAE (n = 926) en comparación con mujeres con epilepsia que no las recibían (n = 1015).

Las mujeres con epilepsia presentaron mayor riesgo de padecer un amplio número de complicaciones durante el embarazo y el parto (preeclampsia, desprendimiento prematuro de placenta, infección, necesidad de inducción del parto y cesáreas electivas o de emergencia) y su descendencia de sufrir más resultados adversos neonatales (parto prematuro, pequeño para la edad gestacional, mortinato, infección neonatal, malformaciones congénitas, síndrome de distrés respiratorio y asfixia neonatal, puntaje de Apgar bajo e hipoglucemia neonatal).

Luego de ajustar por variables de confusión, como la edad materna, el tabaquismo, la presencia de hipertensión, diabetes o trastornos psiquiátricos, entre otros, se observó que el uso de DAE durante el embarazo en mujeres con epilepsia continuó asociándose significativamente solo con un mayor riesgo de inducción del parto.

Por lo tanto, según esta investigación, las DAE no parecen aumentar significativamente la mayoría de los riesgos y, aparentemente, el responsable de los efectos adversos fue el trastorno subyacente, la epilepsia, más que los fármacos.

Sin embargo, al analizar estos datos, es necesario tener en cuenta diversos factores. Por un lado, los hallazgos parecen ser tranquilizadores en cuanto a la administración de DAE, pero estos resultados podrían deberse a un análisis de baja potencia estadística; por otro lado, es probable que las mujeres que necesitaron continuar con fármacos durante el embarazo tuvieran una epilepsia más severa y, por lo tanto, manifestaran mayores resultados adversos.

Además de ello, al no ser la investigación un ensayo clínico controlado y aleatorizado, los resultados son indicativos pero no confirmatorios en cuanto a los riesgos de la enfermedad y a la seguridad de los DAE durante el embarazo. Asimismo, se evaluaron conjuntamente todos los DAE y, por lo tanto, es difícil de estimar el riesgo asociado a cada uno independientemente; sin embargo, es importante notar que, en este estudio, la exposición a valproato se asoció con una proporción del 10.6% de malformaciones congénitas mayores.

> Confusión por indicación

Como el valproato posee un amplio espectro de acción antiepiléptica, en muchos casos se utiliza para tratar enfermedad más severa o de difícil diagnóstico, que de por sí ya tiene mayor riesgo de resultados gestacionales adversos; además, es probable que las mujeres con epilepsia para quienes se prescribe la droga tengan un coeficiente intelectual menor y no utilicen adecuadamente el ácido fólico pregestacional y gestacional.

Por lo tanto, en teoría, estas son posibles fuentes de confusión por indicación o, probablemente, el valproato sea causal solo de algunos y no de todos los resultados adversos gestacionales o del neurodesarrollo.

Se plantea, entonces, si las consecuencias de la administración de valproato durante el embarazo tienen que ver más bien con la enfermedad de base que con el fármaco.

A pesar de que la epilepsia no tratada está relacionada por sí misma con muchos resultados adversos gestacionales y neonatales, la confusión por indicación es una explicación poco probable para los resultados adversos observados con el valproato.

Esto es debido al rango de resultados adversos, a la mayor extensión y magnitud del riesgo, a la naturaleza del riesgo dosis dependiente, a la consistencia de hallazgos a través de diversos estudios, a la especificidad de resultados para la exposición a valproato y al significativo mayor riesgo con valproato en relación a otras DAE.

> Uso de valproato en mujeres

Diversos estudios han analizado la prescripción de valproato. Registros de Medicaid Nueva York han observado que es la droga estabilizadora del estado de ánimo no antipsicótica más comúnmente indicada en mujeres jóvenes (23.4%); por su parte, la Food and Drug Administration (FDA) describió que aproximadamente el 22% de las prescripciones de ácido valproico y sus derivados fueron realizadas para mujeres en edad reproductiva (13 a 45 años).

En el Reino Unido, una auditoría de equipos de salud mental reveló que el 25% de las mujeres potencialmente fértiles con trastorno bipolar tenían prescripto valproato y solo en la mitad de los casos existía documentación sobre haber advertido acerca de sus riesgos y sobre la implementación de anticoncepción duran¬te el tratamiento.

> Respuestas regulatorias recientes

Ante la evidencia de los riesgos asociados a la exposición gestacional a valproato, recientemente diversos entes regulatorios se han expedido al respecto para establecer un control en diversas partes del mundo. Se destacan entre ellos países como Francia, Reino Unido, Canadá, Estados Unidos y la Unión Europea. Estas respuestas reflejan la preocupación del estado por ser responsable de los derechos del niño por nacer, las cuales podrían anular las elecciones que las mujeres o sus médicos quisieran tomar.

En general, todas las recomendaciones coinciden en varios puntos. Algunas prohíben el uso de valproato para la prevención o el tratamiento de la migraña, otras también lo hacen para el manejo del trastorno bipolar o de la epilepsia en mujeres en edad fértil. En este último caso, en ocasiones se permite cuando no existe otra alternativa satisfactoria de tratamiento.

En todos los casos, se solicita evitar su uso en mujeres en edad fértil o embarazadas, si ya lo estuvieran usando se insta a revisar el tratamiento. En las mujeres que desean planificar un embarazo se deben considerar alternativas terapéuticas. Además, se hace especial hincapié en la necesidad de advertir acerca de los riesgos, de proporcionar educación a las pacientes y de la necesidad de implementar un programa seguro de prevención del embarazo.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica