| Introducción |
El paradigma convencional es que la placenta es un órgano estéril y que cualquier infección intrauterina sería causada por una infección ascendente del tracto genital inferior.(1) De hecho, existe abundante evidencia que vincula la infección y la inflamación con el parto prematuro (PP), incluyendo asociaciones con infecciones intrauterinas subclínicas, infección intra-amniótica e infecciones maternas extrauterinas, como pielonefritis y enfermedad periodontal.(2)(3)(4)(5)(6)
Los microorganismos más comunes asociados con PP son especies genitales de Mycoplasma, en particular Ureaplasma urealyticum y Ureaplasma parvum.(7) Otros incluyen Leptotrichia/Sneathia, Atopobium vaginae y bacterias tipos 1, 2 y 3 asociadas a vaginosis bacteriana (VB), una condición en la cual la flora vaginal normal de lactobacilos se reemplaza por otros patógenos de bajo y alto grado. Otros estudios han identificado especies bacterianas intrauterinas utilizando métodos dependientes o independientes de cultivos.(8)(9)(10)(11)(12)
Se ha postulado que las infecciones que causan PP se originan en el aparato reproductor o genitourinario, ascienden a través del cuello uterino, y posiblemente rompen la barrera placentaria. Sin embargo, aunque hay indudablemente fuertes asociaciones, no se ha determinado definitivamente que estas especies sean agentes causantes de PP, sugiriendo que había más en los resultados de lo que hasta ahora se entendía.
El consorcio del Proyecto Microbioma Humano caracterizó el microbioma en múltiples órganos humanos y ayudó a establecer el vínculo entre los cambios en el microbioma y la salud humana.(13)
El advenimiento de análisis independientes de cultivo del microbioma y las investigaciones pioneras del Proyecto Microbioma Humano han proporcionado importantes ideas sobre la fisiología y la fisiopatología humana en múltiples campos de la medicina, como trastornos gastrointestinales, enfermedades endocrinas y problemas cardiovasculares, para nombrar unos pocos.
La consideración tradicional de los microbios como patógenos ha cambiado para llevar en su lugar a una comprensión de las complejas y necesarias interacciones entre el huésped humano y las comunidades microbianas en diversos hábitats corporales.
De importancia, las comunidades microbianas demuestran relaciones de mutualismo con el huésped humano, proporcionando resistencia a la adquisición de infecciones patológicas, educación del sistema inmune, descomposición de nutrientes en el intestino y muchos otros procesos que son beneficiosos para el huésped humano.
En línea con esto, la colonización bacteriana de la placenta humana se ha encontrado no solo en pacientes con infecciones clínicas o en prematuros sino también en embarazos normales y placentas de término. El grupo de los autores proporcionó evidencia morfológica de que tanto las bacterias gram positivas como las gram negativas de diversos orígenes morfológicos estaban presentes en un tercio de todas las placentas de embarazos prematuros y de término.(12)
De interés, se descubrió que estos microbios eran intracelulares, estando dentro de células del trofoblasto extravelloso (TEV) en la decidua materna. Las células del TEV derivan del feto y contactan directamente con las células inmunes y el estroma materno.
Las células del TEV tienen un estado inmune privilegiado único porque están recubiertas de auto-antígenos, incluyendo el antígeno mayor de histocompatibilidad HLA-G, que está implicado en el mantenimiento de la tolerancia inmune del feto.(14) Un nuevo estudio apoya la existencia de dicho microbioma placentario.
Aagaard y col. (15) identificaron recientemente un microbioma de baja abundancia pero metabólicamente rico en la placenta humana utilizando tecnología de genoma completo independiente de cultivo en ADN genómico aislado de placentas humanas (prematuras y de término).
De particular interés fue la catalogación de especies bacterianas comensales en la placenta normal y de término, incluyendo Escherichia coli, Prevotella tannerae, especies de Bacteriodes, especies de Fusobacterium y Neisseria lactamica entre otros. Entre las especies bacterianas encontradas en la placenta, E. coli fue sorprendentemente identificada como la especie de mayor abundancia.
El embarazo es un estado único con profundos cambios fisiológicos. Durante el embarazo, el cuerpo sufre sustanciales cambios anatómicos, inmunológicos, endocrinológicos y metabólicos, que pueden conducir a fluctuaciones de la función física de diferentes órganos. No es sorprendente que los estudios del microbioma placentario respalden el hecho de que tales alteraciones temporales se acompañen de la remodelación de este microbioma durante el embarazo. Por ejemplo, el estudio de Stout y col. halló que el número de placentas que albergaban bacterias intracelulares aumentó a la mitad antes de las 28 semanas de gestación.
Además, cuando el estudio de Aagaard y col. comparó el microbioma placentario de término en relación a placentas pretérmino, se descubrió que las placentas prematuras tenían cambios en la abundancia de ciertos taxones de bacterias, como especies de Burkholderia, mientras que las placentas de término tenían un aumento en paenibacillus. Se desconoce si las alteraciones en los patrones microbianos son una característica de la edad gestacional o indicativos de funciones específicas o de etapas fisiológicas del desarrollo placentario y fetal.
El tipo bacteriano, las funciones y las respuestas del huésped en la interfaz materno-fetal también pueden determinar colectivamente el resultado de la presencia del microbioma placentario. Se ha encontrado en cultivos de placenta humana que las células del TEV mencionadas anteriormente son sitios preferidos de entrada para patógenos placentarios, como Listeria monocytogenes(16), Toxoplasma gondii(17) y E. coli(18), lo que sugiere que las células de TEV integradas en la placa basal materna pueden servir como ambiente protector para los microbios placentarios.
Aún no se ha probado si esto es cierto con respecto a los organismos comensales. Stout y col. (19) recientemente descubrieron que las placentas tenían un aumento de la positividad de HLA-G en los partos prematuros en comparación con los nacimientos de término, lo que implicaría la contribución de factores maternos (huésped) en la etiología del parto prematuro. Queda por determinar si y cómo los cambios en los niveles de HLA-G afectan el microbioma placentario.
| Microbioma vaginal y parto prematuro |
La enseñanza tradicional es que la ecología vaginal normal es dominada por lactobacilos y que la producción local de ácido láctico contribuye a un ambiente que restringe la sobrevida de bacterias patógenas. La VB ha sido ampliamente definida como la alteración de la composición bacteriana vaginal y más específicamente como una disminución relativa del número de lactobacilos.
Tales cambios alejados de la flora vaginal normal se han relacionado con un mayor riesgo de infecciones de transmisión sexual, lo que sugiere que las comunidades bacterianas vaginales normales cumplen funciones importantes para prevenir la sobrevida de especies patógenas.(20)(21)
Las técnicas de secuenciación independientes de cultivo han refinado esta comprensión tradicional del microbioma vaginal normal. Un gran estudio de mujeres asintomáticas, no embarazadas, en edad reproductiva descubrió que la microbiota vaginal podría clasificarse en 5 grupos discretos basados en el tipo y la abundancia de las comunidades microbianas presentes.(22)
Cuatro de las 5 comunidades tenían el género Lactobacillus como el agente predominante presente en la comunidad (especies iners, cispatus, jensenii y gasseri), pero un tipo de comunidad no estaba dominada por Lactobacillus.
Esta comunidad heterogénea única había aumentado su uniformidad (definida ecológicamente como múltiples especies presentes en proporciones relativamente iguales en contraste a la dominación de Lactobacillus) con comunidades de bacterias anaerobias, como Prevotella, Atopobium, Gardnerella, y otras.
Los hallazgos de Ravel y col. sugieren que no se requiere que la flora vaginal normal tenga predominio de Lactobacillus, que puede haber diferencias raciales en la microbiota vaginal normal, y que el diagnóstico tradicional de VB puede no ser consistente con la evidencia actual independiente de cultivo de la ecología bacteriana vaginal.
Hay amplia evidencia de que la flora vaginal anormal (aunque definida de manera amplia y heterogénea) se asocia con PP.(23)(24)(25)(26)(27)(28)(29) A pesar de la clara correlación, ensayos aleatorios bien diseñados que trataron la VB no han dado cuenta de una reducción significativa en los PPs.(30)(31)
Las investigaciones de base molecular han examinado no solo quién está presente en la microbiota vaginal sino también las funciones metabólicas de las comunidades vaginales normales y cómo esta información arrojará luz sobre la comprensión de la patogenia del PP. Se podría especular que los cambios hormonales y del sistema inmune que ocurren en el embarazo podrían alterar las comunidades microbianas vaginales en comparación con el estado de no embarazo.
Utilizando el análisis del censo microbiano 16S, Aagaard y col.(32) examinaron la comunidad del microbioma vaginal en pacientes embarazadas (n = 24) en comparación con una población no embarazada (n = 301) y hallaron que el embarazo confiere una firma única de microbioma en comparación con el estado de no embarazo.
El microbioma del embarazo se caracterizó por disminución de la riqueza y diversidad de especies. Además, la riqueza disminuyó al aumentar la proximidad al cuello uterino. Hyman y col.(33) plantearon la hipótesis de que las diferencias en el microbioma vaginal pueden estar asociadas con el PP.
En un estudio de cohorte prospectivo, estos investigadores tomaron muestras del fornix posterior en 46 pacientes clasificadas como de alto riesgo para nacimiento prematuro y 42 controles de bajo riesgo y luego siguieron el embarazo para evaluar la edad gestacional al parto.
El Índice de Diversidad de Shannon (una medida del número y la abundancia de especies presentes) se redujo en embarazos que finalmente resultaron en un parto prematuro. Tomados en conjunto, Aagaard y col. describieron la riqueza y diversidad de especies deprimidas del microbioma vaginal en el embarazo en comparación con el estado de no embarazo, y los hallazgos de Hyman y col. sugirieron que la supresión excesiva de las comunidades microbianas vaginales podría asociarse con resultados obstétricos adversos.
Romero y col. (34) tomaron muestras de microbioma vaginal cada 2 a 4 semanas en una cohorte prospectiva de 22 mujeres que dieron a luz a término sin complicaciones. En consistencia con los hallazgos de Ravel y col. en pacientes no embarazadas, ellos documentaron que no hay un solo microbioma vaginal central en el embarazo, y que múltiples estados de comunidad están dominados por especies de Lactobacillus. Además, en mujeres embarazadas que dieron a luz a término, rara vez se halló una comunidad heterogénea no dominada por Lactobacillus.
Usando medidas de estabilidad comunitaria, los investigadores examinaron si las mujeres embarazadas cambiaban de un tipo de comunidad a otra. Sus hallazgos sugieren que las comunidades bacterianas vaginales son significativamente más estables (menos cambios en la comunidad con el tiempo) en el embarazo que en el estado de no embarazo.
En mujeres embarazadas en quienes cambian los estados de la comunidad, el cambio más comúnmente ocurre de una comunidad dominante de Lactobacillus a otra comunidad dominante de Lactobacillus y rara vez a un tipo de comunidad de microbiota heterogénea.
Como los estudios actuales y futuros clasifican cuidadosamente el censo de comunidades microbianas vaginales y quienes participan, se debería dirigir la atención a preguntas sobre cuál es su función y como se cumple. Cómo el microbioma vaginal puede afectar las funciones metabólicas, la redundancia genómica, las interacciones con el huésped, y las vías beneficiosas o perjudiciales en el embarazo debe ser aclarado.
| Microbioma oral y parto prematuro |
Los estudios epidemiológicos han establecido un vínculo firme entre la flora oral, la enfermedad periodontal y el PP. Este hallazgo sugiere que una ruta sanguínea está involucrada en la colonización microbiana de la placenta.(6)(35) De acuerdo con esta idea, se han detectado patógenos periodontales en placentas de mujeres con preeclampsia y en líquido amniótico de mujeres embarazadas con trabajo de parto prematuro.
En apoyo a este concepto, los análisis de secuenciación de última generación y los análisis metagenómicos realizados por Aagaard y col. revelaron que el microbioma placentario es más homólogo con la flora oral y no con la flora vaginal.
Son necesarios futuros estudios que determinen la extensión en la cual la comunidad de la flora oral es capaz de transmisión oral-uterina durante el embarazo para proporcionar un nuevo conocimiento de la diversidad de bacterias orales involucradas en el PP.
Múltiples otras cuestiones permanecen sin respuesta, a saber, cómo la flora oral evade las defensas inmunes sistémicas ya que posiblemente atraviesa el sistema circulatorio para llegar a la interfaz uterino-placentaria. La caracterización más profunda de ambas biomasas microbianas determinará si los hallazgos de homología son una observación concreta o si los microbios placentarios se originan en hábitats aún desconocidos.
| Microbioma fetal y PP |
La existencia de un microbioma placentario tiene implicaciones importantes para la colonización fetal en el útero y mucho antes de lo que se sospechaba. Las implicaciones de la exposición microbiana prenatal son actualmente desconocidas, con resultados que van desde la tolerancia inmune a la inflamación intestinal y al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica no controlada (36)(37) que incluso puede contribuir al PP.(38)
La evolución de las técnicas de secuenciación no basadas en cultivo han sugerido la presencia de bacterias en el líquido amniótico y en ausencia de antecedentes de ruptura de membranas. Esta colonización microbiana del líquido amniótico puede permitir el desarrollo prenatal de una microbiota fetal y afectar los resultados fetales.
Por ejemplo, Kacerovsky y col.(39) evaluaron la colonización microbiana de la cavidad amniótica y hallaron mayores niveles de citoquinas inflamatorias fetales en embarazos complicados por ruptura prematura de membranas.
Varios ensayos de los investigadores del estudio de Neonatos de Edad Gestacional Extremadamente Baja revelaron que la inflamación fetoplacentaria está fuertemente asociada con PP temprano, lo que sugiere que los microorganismos que colonizan la placenta pueden provocar respuestas inflamatorias distintivas en el recién nacido, dependiendo del tipo de microbio.
Existen muchas fuentes potenciales para un microbioma prenatal. Un estudio reciente, que analizó la microbiota de muestras de meconio obtenidas dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, comparó los organismos identificados en el meconio con la literatura publicada previamente sobre microbiomas maternos de varios sitios.
Ardissone y col.(38) hallaron que la flora del líquido amniótico representó una mayor abundancia relativa de bacterias encontradas en el meconio que en las cavidades orales o vaginales de mujeres embarazadas. Un estudio previo también pudo aislar Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus y Propionibacterium de la sangre de cordón umbilical, lo que sugiere un mecanismo hematógeno por el cual los microbiomas maternos de ubicaciones distales pueden ser transmitidos al feto.(40)
En el desarrollo intestinal normal, la interacción entre los receptores tipo Toll y las bacterias comensales ayuda a regular negativamente la cascada inflamatoria. Sin embargo, el lactante prematuro tiene un tracto gastrointestinal con células epiteliales intestinales y submucosa con alta inmunorreactividad. La colonización tardía del intestino del recién nacido prematuro por bacterias comensales resulta en una regulación positiva de los genes involucrados en la inflamación y otras moléculas proinflamatorias que podrían potencialmente contribuir al parto prematuro.(37)
La prevalencia de varias bacterias asociadas con respuestas inflamatorias en lactantes prematuros (incluidos Enterococcus y Enterobacter) fue mayor en bebés nacidos a las 33 semanas o menos en comparación con los bebés nacidos a más de 33 semanas de la edad gestacional estimada.(38) El intestino prematuro también experimenta colonización bacteriana anormal con una tasa disminuida de diversificación(41) y composición alterada del microbioma con un mayor número de bacterias patógenas.(42)
Más allá de la interacción con el PP, esta alteración fundamental en el desarrollo y en las características cualitativas de la microbiota intestinal prematura (43) da como resultado un aumento del riesgo de enterocolitis necrotizante y otras enfermedades gastrointestinales, así como problemas inmunológicos más adelante en la vida.(44)(45)
Un estudio reciente observó que la baja diversidad microbiana intestinal a la edad de 1 mes se asoció con eccema asociado a IgE. Además, el tracto gastrointestinal de adultos y niños con enfermedad de Crohn ha alterado su composición microbiana.
Otros estudios han observado una asociación con la sepsis de inicio tardío.(44)(46) Tarr y col. relacionaron patógenos del torrente sanguíneo de episodios de sepsis de inicio tardío con patógenos identificados en las heces en 7 de 11 niños.
Estas enfermedades no solo tienen tasas significativas de mortalidad, sino que el crecimiento y los resultados del desarrollo neurológico de estos niños también se ven afectados.(47)(48)(49) Se han asociado las infecciones prenatales y neonatales con una variedad de resultados neurológicos adversos en la literatura. Lee y col. (50) examinaron la asociación entre la infección perinatal y la estructura cerebral (lesión, tamaño, y desarrollo del tracto de la sustancia blanca) y los resultados neuroconductuales en lactantes prematuros nacidos a menos de 30 semanas de gestación.
Encontraron una asociación entre las infecciones del tracto genitourinario materno y la corioamnionitis histológica con los cambios en los resultados del comportamiento neurológico a los 2 años (habilidades cognitivas y del lenguaje para la infección materna y habilidades del lenguaje para la corioamnionitis).
Aunque la infección materna no se asoció con cambios en la frecuencia de la lesión cerebral, el tamaño del cerebro o el desarrollo de la sustancia blanca, la corioamnionitis histológica si se asoció con cambios en el desarrollo de la sustancia blanca del cuerpo calloso.
Por otro lado, las infecciones neonatales se asociaron con cambios estructurales cerebrales pero no con diferencias neuroconductuales a los 2 años de edad. Estas enfermedades tienen tasas de mortalidad significativas, y además las infecciones afectan el crecimiento y los resultados del desarrollo neurológico de estos niños. Así, la inflamación sistémica colabora considerablemente al aumento del riesgo.
| Implicancias clínicas |
Las implicancias a largo plazo de los ambientes microbianos neonatales para el manejo del paciente son enormes pero difíciles de cuantificar durante una evaluación a corto plazo. Es esencial comprender la composición y la diversidad microbiana en varios sitios epidérmicos y mucosos en el cuerpo del recién nacido. Actualmente se ha agregado a la placenta como hogar de microbios que provocan resultados neurológicos adversos durante la infancia y la niñez.
En muchas formas, la observación de que la placenta alberga un microbioma no es sorprendente porque es el primer órgano que ayuda a nutrir y mantener al feto. Sin embargo, los microbios en el microbioma adulto exceden el genoma humano por 11 veces.
Se debe tener en cuenta que el progreso ha permitido una mejor comprensión del efecto metabólico del microbioma intestinal en todos los aspectos de la biología humana: desde obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hasta autismo. Estos hallazgos han resultado en nuevas estrategias de tratamiento para prevenir enfermedades en adultos.
La comprensión de quiénes son los microbios placentarios y cómo pueden o no ser moldeados por aquellos que residen en el tracto genital materno o la mucosa oral durante el embarazo es esencial para determinar los resultados maternos y fetales.
Se requiere saber cuándo se considera que una mujer embarazada tiene una infección con inflamación y posibles consecuencias adversas, como un PP, vs. un entorno materno-fetal que simplemente está colonizado con microbios inofensivos. Las investigaciones en marcha, sin duda, comenzarán a proporcionar bases para desarrollar nuevas estrategias de manejo clínico para el PP asociado a microbios.
| Comentario |
La consideración tradicional de los microbios como patógenos ha cambiado para llevar a una mejor comprensión de las complejas y necesarias interacciones entre el huésped humano y las comunidades microbianas de diversos hábitats corporales.
Estas comunidades microbianas muestran relaciones de mutualismo con el huésped, proporcionando muchos procesos beneficiosos para el organismo, como la resistencia a la adquisición de infecciones patológicas y la educación del sistema inmune. En línea con esto, se ha observado colonización bacteriana de la placenta humana tanto en pacientes con infecciones clínicas o en prematuros así como en embarazos normales y placentas de término.
Es importante analizar la composición y la diversidad microbiana de varios sitios epidérmicos y mucosos del cuerpo materno y del recién nacido, y cómo los microbios placentarios pueden o no ser moldeados por aquellos que residen en el tracto genital materno o la mucosa oral durante el embarazo. Esto ayudará a determinar los posibles resultados maternos y fetales y a diseñar estrategias de tratamiento que eviten consecuencias adversas, como parto prematuro, resultados neurológicos patológicos y otras enfermedades de la infancia y la edad adulta.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol