1. Introdução

Desde janeiro de 2020, estamos enfrentando um surto sem precedentes da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) causado por um novo coronavírus, o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), que agora se tornou uma catástrofe global.

Dados dos primeiros meses de 2020 sugerem que a maioria das pessoas com COVID-19 tem comorbidades, as mais prevalentes são diabetes, doenças cardiovasculares e hipertensão. Uma associação significativa com piores resultados é observada em pessoas com essas comorbidades. Também se demonstrou que o COVID-19 está associado à hiperglicemia, principalmente em idosos com diabetes tipo 2.

Em vista de muitas incertezas com o COVID-19, um painel de representantes da atenção primária e especializada desenvolveu um documento de consenso sobre o gerenciamento do diabetes para pessoas em risco ou com a confirmação do COVID-19 para uso na atenção primária e especializada. As breves recomendações práticas escritas por este grupo foram reunidas virtualmente.

As recomendações são baseadas em consultas que os médicos enfatizaram como importantes, perguntas feitas por colegas e mídias sociais, e recomendações orientadas pelo uso de uma revisão de literatura focada.

A tomada de decisão clínica no manejo do diabetes já é complexa e, em circunstâncias normais, recomendamos que os médicos sigam as diretrizes para o gerenciamento de pessoas com diabetes. No entanto, as recomendações do nosso grupo se somam às diretrizes existentes ao considerar pontos específicos para o tratamento de pacientes com diabetes e COVID-19 ou com risco de doença metabólica.

Possíveis ligações entre diabetes e infecção por COVID-19

O risco de um resultado fatal de COVID -19 é até 50% maior em pacientes com diabetes do que naqueles sem diabetes.

O diabetes é um fator de risco primário para o desenvolvimento de pneumonia grave e um curso séptico devido a infecções por vírus e ocorre em cerca de 20% dos pacientes. O diabetes foi identificado como um dos principais contribuintes para a gravidade e mortalidade da doença na Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV).

Evidências de observações epidemiológicas em regiões fortemente afetadas pela SARS-CoV-2 e relatórios dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) e outros centros de saúde e hospitais nacionais mostraram que o risco de um resultado fatal de COVID -19 é até 50% maior em pacientes com diabetes do que naqueles sem diabetes. 

Existem várias hipóteses para explicar a maior incidência e gravidade da infecção por COVID-19 em pessoas com diabetes. Em geral, pessoas com todas as formas de diabetes têm maior risco de infecção devido a defeitos na imunidade inata que afetam a fagocitose, a quimiotaxia de neutrófilos e a imunidade celular; no entanto, a alta frequência de diabetes em casos graves de COVID-19 poderia refletir a maior prevalência de diabetes tipo 2 em idosos. Além disso, o diabetes na terceira idade está associado a doenças cardiovasculares, o que por si só pode ajudar a explicar a associação com resultados fatais do COVID-19.

Existem pelo menos dois mecanismos específicos que podem desempenhar um papel na infecção por COVID-19

1. Primeiro, para se inserir nas células-alvo, o vírus SARS-CoV-2 sequestra uma via endócrina que desempenha um papel crucial na regulação da pressão sanguínea, do metabolismo e da inflamação. A enzima conversora da angiotensina 2 (ECA2) tem sido identificada como o receptor da proteína da ponta coronavírus. A ECA2 tem efeitos protetores principalmente no que diz respeito à inflamação. A infecção por COVID-19 reduz a expressão da ECA2 que induz dano celular, hiperinflamação e insuficiência respiratória.

Foi demonstrado que a hiperglicemia aguda regula positivamente a expressão de ECA2 nas células, o que poderia facilitar a entrada de células virais. No entanto, sabe-se que a hiperglicemia crônica regula negativamente a expressão da ECA2, tornando as células vulneráveis ??ao efeito inflamatório e prejudicial do vírus. Além disso, a expressão de ECA2 nas células β pancreáticas pode levar a um efeito direto sobre a função das células β.

Embora esses achados não tenham sido verificados em humanos, eles sugerem que o diabetes pode não apenas ser um fator de risco para um distúrbio grave da COVID-19, mas também que a infecção pode induzir o diabetes de início recente. A observação de colegas e coautores italianos dessas recomendações respalda o potencial dano às células β causado pelo vírus que leva à deficiência de insulina. Casos frequentes de cetoacidose diabética grave (CAD) foram relatados no momento da internação hospitalar.

Outra observação importante dos coautores de vários centros em diferentes países afetados pelo COVID-19 é a enorme necessidade de insulina em pacientes com curso grave da infecção. Não é claro até que ponto o COVID-19 desempenha um papel direto nessa alta resistência à insulina. Com base nas experiências pessoais dos coautores dessa visão, o grau de resistência à insulina em pacientes com diabetes parece desproporcional em comparação com a doença crítica causada por outras condições.

2. Um segundo mecanismo potencial que poderia explicar a ligação entre COVID-19 e diabetes envolve a enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), que geralmente é direcionada farmacologicamente em pessoas com diabetes tipo 2. Em estudos celulares, DPP-4 foi identificado como um receptor funcional para o coronavírus humano -Erasmus Medical Center (hCoV-EMC), o vírus responsável pela MERS.

Anticorpos direcionados contra DPP-4 inibiram a infecção por hCoV-EMC das células primárias. A enzima DPP-4 é uma glicoproteína transmembranar do tipo II, ubiquamente expressa. Ela desempenha um papel importante no metabolismo da glicose e da insulina, mas também aumenta a inflamação no diabetes tipo 2. Atualmente, não se sabe se esses mecanismos também se aplicam ao COVID-19 e se o tratamento do diabetes com inibidores da DPP-4 na prática clínica influencia o curso da infecção, mas se esses mecanismos se aplicarem para o SARS-CoV-2, o uso desses agentes poderá reduzir as concentrações de DPP-4 e fornecer oportunidades terapêuticas para o tratamento de COVID -19. (12)
Implicações no tratamento da diabetes.

Atualmente, a relevância clínica dos mecanismos mencionados é incerta, mas os profissionais de saúde devem estar cientes de suas implicações para pacientes com diabetes. Nós compilamos um diagrama simples para detecção metabólica e tratamento de pacientes com COVID-19 e diabetes ou com risco de doença metabólica. Isso inclui recomendações tanto sobre a necessidade de prevenção primária do diabetes, quanto na prevenção de sequelas graves do diabetes desencadeadas por diabetes não identificado ou mal gerenciado. Além disso, o painel apresenta considerações especiais sobre medicamentos para diabetes comumente usados ??em pacientes com diabetes tipo 2 em vista do COVID-19.

Controle metabólico e glicêmico

Pessoas com diabetes que ainda não foram infectadas pelo vírus SARS-CoV-2 devem intensificar seu controle metabólico conforme necessário, como forma de prevenção primária da doença de COVID-19. Isso inclui continuação e orientação rigorosa com controle adequado da pressão arterial e lipídios.

Sempre que possível, consultas remotas usando os modelos do Connected Health devem ser usadas para reduzir a exposição. Eles também devem ser incentivados a seguir os conselhos gerais da OMS, CDC e governos estaduais e locais sobre lavagem de mãos e distanciamento físico .

• Todos os pacientes sem diabetes, e particularmente com alto risco de doença metabólica que contraíram a infecção viral, devem ser monitorados para detectar a diabetes de início recente que pode ser desencadeada pelo vírus.
   
• Todos os pacientes com diabetes e COVID-19 requerem um controle glicêmico contínuo e confiável.

Tratamento da hiperglicemia e condições metabólicas associadas

A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 tem outros componentes da síndrome metabólica, como hipertensão e dislipidemia. Portanto, a continuação com um regime anti-hipertensivo e hipolipidemiante adequado em todos esses pacientes é de importância crucial.

O tratamento com inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina 2 pode aumentar a expressão da ECA2, o que pode acelerar a entrada do vírus nas células. No entanto, como o SARS-CoV-2 pode afetar a via protetora do receptor de ECA2/Mas e aumentar a atividade da angiotensina 2 prejudicial, o uso de inibidores da ECA e bloqueadores do receptor da angiotensina 2 pode proteger contra lesões pulmonares graves após a infecção.

Com base nas evidências atualmente disponíveis, recomendamos que os pacientes continuem com seus esquemas anti-hipertensivos, incluindo inibidores da ECA e receptores da angiotensina 2.

Esta visão é apoiada por uma declaração de posição recente da Sociedade Europeia de Cardiologia e da Sociedade de Insuficiência Cardíaca da América, do Colégio Americano de Cardiologia, da Associação Americana de Cardiologia, que recomendava fortemente a continuação do tratamento com inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina 2.

Tem sido demonstrado que as estatinas restabelecem a redução de ECA2 induzida por alto teor de lipídeos, tais como a lipoproteína de baixa densidade ou a lipoproteína (a). Os efeitos anti-inflamatórios pleiotrópicos das estatinas foram atribuídos à regulação positiva da ECA2. No entanto, embora acreditemos que a modulação da expressão de ACE2 esteja associada a taxas de infecção e mortalidade no COVID-19, as estatinas não devem ser descontinuadas devido aos benefícios a longo prazo e à possibilidade de inclinar o equilíbrio em direção a uma tempestade de citocinas, devido ao aumento de rebote na interleucina (IL) -6 e IL-1ß se forem descontinuadas.

Dadas as estreitas ligações entre diabetes e doenças cardiovasculares, recomendamos o monitoramento dos níveis lipídicos em todos os pacientes com COVID-19.

Existem certos subgrupos de pessoas com diabetes que podem exigir considerações específicas.

A hemoglobina A1c elevada em pessoas com diabetes tipo 1 compromete a função imunológica, tornando-as mais suscetíveis a qualquer doença infecciosa. Esses indivíduos exigirão monitoramento mais intensivo e terapia de suporte para reduzir o risco de descompensação metabólica, incluindo cetoacidose diabética (CAD), principalmente para aqueles que tomam inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2).

Com base na experiência dos coautores, foi observado um aumento na prevalência de CAD grave em pacientes positivos para COVID-19 com diabetes tipo 1 estabelecida, mas isso pode ser devido em parte à internação tardia. Portanto, se deve conscientizar os pacientes com diabetes tipo 1 sobre essa complicação e reeducá-los sobre os sintomas típicos, a medição caseira de urina ou cetonas no sangue, as diretrizes comportamentais agudas e a consulta liberal e precoce de aconselhamento médico profissional e as regras para dias de doença são cruciais.

Os pacientes submetidos a um transplante de ilhotas, pâncreas ou rins ou em terapia imunossupressora terão um risco particularmente aumentado; além disso, o possível efeito da infecção por coronavírus na função pancreática nesse grupo é desconhecido, e é importante monitorar a recorrência da necessidade de insulina naqueles que são independentes da insulina após o transplante.

Tratamento cirúrgico do diabetes tipo 2: cirurgia metabólica

A provisão de procedimentos cirúrgicos eletivos, incluindo cirurgia metabólica, está sendo adiada em muitos hospitais ao redor do mundo para aumentar a capacidade de leitos de pacientes internados e de cuidados agudos. No entanto, atrasar a cirurgia eletiva metabólica durante o surto de COVID-19 é desejável independentemente de problemas de capacidade hospitalar.

Pacientes com diabetes tipo 2 e obesidade têm um risco aumentado de complicações com COVID-19, exacerbando a possível influência negativa do estresse cirúrgico no período de recuperação. Além disso, embora não haja dados específicos disponíveis, existem preocupações plausíveis de que o pneumoperitônio e o uso de instrumentos hemostáticos durante a laparoscopia (de longe a abordagem mais comum usada na cirurgia metabólica devido à sua capacidade de reduzir a morbimortalidade) poderia levar à aerossolização viral  , aumentando assim o risco de transmissão do vírus para pacientes e funcionários.

Ainda não está claro se os pacientes com diabetes tipo 2 que foram submetidos a cirurgia metabólica serão protegidos dos resultados adversos do COVID-19 em relação aos seus pares que não foram submetidos a tratamento cirúrgico simplesmente devido a um melhor controle glicêmico. No entanto, a cirurgia metabólica pode induzir deficiências nutricionais, incluindo absorção reduzida de vitaminas e micronutrientes, que desempenham um papel importante na regulação da resposta imune e do estresse.

Embora ainda não existam dados que sugiram que os pacientes submetidos à cirurgia metabólica apresentem risco aumentado de infecção ou complicações por COVID-19, esses pacientes devem receber atenção especial e acompanhamento rigoroso.

Considerações especiais para o uso de medicamentos para diabetes

Embora a otimização do controle glicêmico seja importante para reduzir o risco de doença grave de COVID-19, considerações específicas sobre a modalidade de tratamento devem ser feitas (consulte o painel). A acidose láctica associada com metformina, ou cetoacidose diabética hiperglicêmica, euglicêmica ou moderada associada com inibidores de SGLT 2 são eventos raros; no entanto, recomendamos que esses medicamentos sejam descontinuados em pacientes com sintomas graves de COVID-19 para reduzir o risco de descompensação metabólica aguda.

É importante ressaltar que a interrupção profilática desses medicamentos não é recomendada para pacientes ambulatoriais com diabetes sem sintomas de infecção ou na ausência de evidências de um curso sério de COVID-19. Além disso, atualmente, não há evidências convincentes que sugiram que os inibidores de DPP-4 devem ser descontinuados. Uma análise mais aprofundada em pacientes afetados com vários tratamentos para diabetes e COVID-19 poderia lançar luz sobre os efeitos dos inibidores de DPP-4. 

É importante ressaltar que, se os medicamentos forem descontinuados, o tratamento alternativo de escolha, quando possível, é a insulina.

Dadas as múltiplas tensões associadas ao COVID-19, incluindo, entre outras, insuficiência respiratória, defeitos na secreção de insulina e a ocorrência frequente de diarreia e sepse, a maioria dos pacientes precisará de insulina, e principalmente porque muitos casos são relatados com um consumo muito alto de insulina, este deve ser administrado por infusão intravenosa.

É necessário um cuidado considerável no balanço hídrico, pois existe o risco de o excesso de líquido exacerbar o edema pulmonar no pulmão gravemente inflamado. Além disso, o equilíbrio de potássio deve ser cuidadosamente considerado no contexto do tratamento com insulina, pois a hipocalemia é uma característica comum no COVID-19 (possivelmente associada ao hiperaldosteronismo induzido por altas concentrações de angiotensina 2) e pode ser exacerbada após o início da insulina.

Percebemos que todas as nossas recomendações e reflexões se baseiam em nossa opinião de especialistas, aguardando o resultado de ensaios clínicos randomizados. Demonstrou-se que os ensaios clínicos são realizados em circunstâncias difíceis durante a pandemia do COVID-19, e as redes de estudos estão surgindo para fornecer terapias baseadas em evidências.

A investigação de subgrupos com diabetes e como estes se relacionam com os resultados do COVID-19 será importante, em particular a pesquisa sobre se algumas das várias abordagens de gerenciamento seriam particularmente eficazes no gerenciamento do diabetes no contexto do COVID-19.