| Introducción |
El virus de la hepatitis C (VHC) es la infección más común transmitida por sangre en los Estados Unidos, afectando a un estimado de 2.4 millones de personas en la actualidad.1 Los reportes de nuevas infecciones por el VHC están en aumento, especialmente entre adultos jóvenes de zonas rurales, particularmente jóvenes blancos con antecedentes de uso de drogas inyectables.2,3
Como han surgido nuevas infecciones por el VHC entre los adultos jóvenes en los Estados Unidos, las tasas de infecciones por VHC también han aumentado entre las mujeres embarazadas.
De 2009 a 2014, las infecciones por el VHC en mujeres con nacidos vivos casi se duplicó en los Estados Unidos, llegando a 3,4 por 1000 nacimientos.4 La tasa de transmisión vertical del VHC se estima en ∼3% a 6% pero puede ser tan alta como del 11% si la madre se co-infecta con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).5,6
Dado que la transmisión vertical es la vía más común de infección para los niños,7,8 el rápido aumento de las infecciones por VHC entre mujeres embarazadas en Estados Unidos es una preocupación emergente de salud pública para la población infantil. Las estimaciones actuales sugieren que la exposición perinatal al VHC afecta aproximadamente a 40.000 niños nacidos anualmente en los Estados Unidos, lo que resulta en ∼2700 a 4000 nuevas infecciones por el VHC.7,9
A pesar del rápido aumento de las infecciones por VHC entre mujeres embarazadas y de los datos que demuestran la rentabilidad del cribado universal del VHC durante el embarazo,10 existen datos limitados sobre la evaluación de las pruebas en lactantes expuestos al VHC. Las guías nacionales recomiendan que los lactantes expuestos al VHC sean testeados con un anticuerpo contra el VHC a los 18 meses de edad o con una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de ARN del VHC a partir del mes a los 2 meses de vida.
Los pocos estudios publicados sobre este tema sugieren que los lactantes expuestos al VHC no son testeados comúnmente para el VHC, con tasas de prueba que varían del 16% al 68%.11–15 Sin embargo, estos datos están limitados por los pequeños números generados a partir de estudios de una sola ciudad11 o de un solo centro de atención terciaria.14,15 Otros estudios están limitados por el período de estudio relativamente corto,11,15 o por el seguimiento de una población materna específica, como los bebés de mujeres con trastorno por consumo de opioides.13
Para abordar las brechas en la literatura existente, los objetivos de este estudio fueron (1) determinar qué proporción de lactantes expuestos al VHC fueron testeados en una gran cohorte poblacional, (2) evaluar si la prueba fue adecuada de acuerdo con las guías nacionales, y (3) determinar si se asociaron factores a nivel hospitalario y del paciente con la realización de las pruebas.
| Métodos |
Este estudio de cohorte retrospectivo incluyó díadas madre-hijo para lactantes nacidos en Tennessee desde el 1 de enero de 2005 hasta el 31 de diciembre de 2014 y que fueron inscriptos en TennCare (el programa Medicaid de Tennessee). Los niños fueron seguidos hasta los 2 años de edad, hasta el 31 de diciembre de 2016.
Los datos fueron obtenidos del TennCare y de los registros de las actas de nacimiento.16,17 Este estudio fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt y del Departamento de Salud de Tennessee.
> Cohorte
Las díadas madre-hijo fueron incluidas si la madre tenía entre 15 y 44 años de edad al momento del parto y estaba inscripta en TennCare al menos 30 días antes del mismo, y si el lactante fue inscripto en TennCare dentro de los 30 días del nacimiento y mantuvo dicha inscripción hasta los 2 años de edad con no más de 30 días de discontinuación durante este tiempo. Los lactantes que fallecieron durante el período de seguimiento de 2 años fueron excluidos.
Se obtuvo el estado materno del VHC de los certificados de nacimiento y de los siguientes códigos
de hospitalización materna por parto de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica: 070.41, 070.44, 070.51, 070.54, 070.70 y 070.71.
> Medidas de resultado
El resultado primario de interés fue la evaluación del VHC en lactantes perinatalmente expuestos durante los primeros 24 meses. La evaluación del VHC se determinó usando los códigos de Terminología Procesal Actual para las pruebas de anticuerpos contra el VHC (86803 y 86804), ARN del VHC (87520, 87521, y 87522), y genotipo del VHC (87902).
El resultado secundario fue un testeo adecuado del VHC según las guías nacionales de evaluación actuales, definido como una prueba de anticuerpos contra VHC realizada en o después de los 18 meses de edad o pruebas de ARN del VHC realizadas en o después de los 2 meses de edad.18–20
> Covariables
Las covariables asociadas con las pruebas de VHC fueron elegidas a priori en base a la literatura y la relevancia clínica. Se presumió que las madres con menor edad y menos educación serían menos tendientes a tener bebés sometidos a pruebas. También se consideró que los lactantes con
defectos de nacimiento o admitidos en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) serían más tendientes a tener consultas de seguimiento adicionales y por lo tanto tendrían mayores tasas de evaluación del VHC. De forma similar, se presumió que las tasas más altas de uso del sistema de salud tanto de la madre como del niño se traducirían en una mayor probabilidad de evaluación del VHC.
Las covariables maternas incluyeron: edad materna, raza, origen étnico, nivel educativo, gravidez y paridad materna, consumo de tabaco, admisión materna en UCI y co-infecciones maternas con hepatitis B o VIH.
Las covariables infantiles incluyeron: edad gestacional al nacer, peso al nacer, clasificación como pequeño para la edad gestacional (peso al nacer < percentilo 10), sexo, lactancia materna al momento del alta, admisión en la UCIN, convulsiones del lactante, lesiones de nacimiento, y trastornos congénitos (labio leporino, hendidura palatina, trisomía 21 confirmada, hernia congénita, gastrosquisis, enfermedad cardíaca, hipospadias, reducción de extremidades, onfalocele y espina bífida).
Los factores a nivel de hospital y proveedor incluyeron: hospital, condado de residencia, y uso del sistema de salud, definido como la cantidad de consultas prenatales maternas y la cantidad de controles de niño sano. El condado de residencia materno se clasificó de acuerdo con el Código de Continuidad Rural-Urbana 2013 (CCRU)21 como urbano (CCRU 1, 2 o 3), rural adyacente (CCRU 4, 6 u 8), o rural remoto (CCRU 5, 7 o 9).
> Análisis de los datos
Se utilizaron estadísticas descriptivas para comparar a los lactantes expuestos al VHC con los lactantes no expuestos y las poblaciones testeadas para VHC con las poblaciones no testeadas. Éstas se presentaron como frecuencia (porcentaje) para las variables categóricas y mediana (rango intercuartílico) para las variables continuas. Las pruebas de x2 y las pruebas de rango de Wilcoxon se utilizaron para comparar las variables categóricas y continuas, respectivamente.
El modelo primario fue un modelo de regresión logística multivariable, multinivel, construido para evaluar si los siguientes factores estaban asociados con la evaluación del VHC del lactante: edad materna, raza materna, ruralidad, educación materna, paridad materna, número de consultas prenatales maternas, consumo de tabaco materno, co-infección materna con hepatitis B o VIH, admisión en la UCIN, edad gestacional, pequeño para la edad gestacional, sexo del lactante, presencia de un defecto congénito de nacimiento o trastorno neonatal identificado al nacer (como convulsiones o lesiones de nacimiento), y cantidad de controles de niño sano.
Este modelo de regresión tuvo en cuenta los efectos aleatorios a nivel del hospital del parto. Se calculó el coeficiente de correlación intra-clase para determinar cuánto de la variabilidad en las pruebas fue contabilizada para ser agrupada a nivel hospitalario. Luego, se construyó un modelo similar para evaluar el resultado secundario de evaluación adecuada para el VHC, como se definió previamente.
Se llevo a cabo una serie de análisis suplementarios para probar la robustez de los supuestos del estudio. Primero, se evaluó el nivel de datos faltantes. En general, el 11,3% de las observaciones tenían datos faltantes. En cada una de las covariables faltaba un 0,5% de las observaciones, excepto para la cantidad de consultas prenatales, donde faltaba el 10,1% de las observaciones.
Se realizó un análisis suplementario utilizando imputación múltiple con 11 iteraciones para dar cuenta de estos datos faltantes. Luego, dado que las consultas prenatales tuvieron mayores niveles de datos faltantes, se realizó un análisis suplementario excluyendo las visitas prenatales como covariable.
La significación estadística se estableció en una P < 0,05 para todas las pruebas. El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando R versión 3.5.1 (Fundación R para Estadísticas en Computación, Viena, Austria) y Stata versión 15.1 (Stata Corp, College Station, TX).
| Resultados |
Entre 384.837 díadas madre-hijo de lactantes nacidos en Tennessee e inscriptos en TennCare de 2005 a 2014, un total de 4072 (1.1%) madres tuvieron infección por VHC durante el embarazo. Las madres con VHC positivo, en comparación con las madres VHC negativas, fueron más tendientes (P< 0,001) a ser blancas que afroamericanas (92,9% vs 6,4%), a tener más gestas (2 vs 1), a consumir tabaco (72% vs 29%), y tuvieron más probabilidades de ser hepatitis B positivas (2,5% vs 0,2%), y VIH positivas (0,6% vs 0,2%).
Los lactantes expuestos al VHC, en comparación con los no expuestos, fueron más tendientes (P < 0,001) a tener un menor peso al nacer (mediana de 3027 vs. 3204 g), a ser pequeños para su edad gestacional (21% vs 14%), y a ser admitidos en la UCIN (11,5% vs 6,9%). Las díadas madre-hijo negativas para VHC fueron más tendientes a tener más consultas prenatales (mediana de 11 vs 10; P < 0,001), y a que los lactantes fueran amamantados (54% vs 33%; P < 0,001).
La prevalencia de lactantes expuestos al VHC aumentó cada año, de 5,1 por 1000 nacidos vivos en 2005 a 22,7 por 1000 nacidos vivos en 2014 (P < 0,001). En general, el 92,9% de las madres VHC positivas eran blancas, en comparación con el 6,4% afroamericanas y el 0,6% de otras razas. Aunque las tasas de VHC permanecieron relativamente constantes para las madres que eran afroamericanas o de otras razas, las tasas de VHC crecieron bruscamente para las madres blancas.
Hubo variación significativa según el condado en las tasas de exposición al VHC, con las tasas más altas de exposición perinatal al VHC observadas en el este, predominantemente en los Apalaches, región de Tennessee.
En general, 946 (23%) lactantes expuestos al VHC fueron sometidos a cualquier prueba de VHC en los primeros 24 meses de vida, con una ligera variación interanual del 18% al 26%. La mayoría (57,3%) de las pruebas realizadas fueron pruebas de anticuerpos contra el VHC, en comparación con un 39% de pruebas de PCR de ARN de VHC y un 3,7% de pruebas de genotipificación de VHC.
La mayoría de los lactantes testeados (70%) se sometieron a una sola prueba para evaluar infección por el VHC. El número de pruebas, sin embargo, varió, con un valor atípico de 1 niño sometido a 13 pruebas de VHC. Hubo una variación significativa en el condado en las tasas de evaluación, con tasas más bajas de pruebas de VHC en el oeste de Tennessee.
De los lactantes expuestos al VHC que fueron analizados, 733 (18%) cumplieron con la definición de los autores de evaluación adecuada. Trescientos cincuenta y cuatro (48%) de estos niños adecuadamente evaluados tuvieron pruebas de anticuerpos contra el VHC en o después de los 18 meses de edad, 298 (41%) se sometieron a una prueba de PCR de ARN del VHC en o después de los 2 meses de edad, y 81 (11%) se sometieron a ambas pruebas.
Entre los lactantes expuestos al VHC, el logro educativo materno, la paridad y el número de consultas prenatales fueron similares entre los lactantes que fueron evaluados y los que no fueron evaluados.
Sin embargo, los lactantes expuestos al VHC que fueron testeados fueron más propensos a nacer de madres que consumían tabaco (78% vs 70%; P < 0,001) o que tenían co-infección con VIH (1,3% vs 0,4%; P < 0,001). Además, los lactantes expuestos al VHC que nacieron con una menor edad gestacional (38 vs 39 semanas), con menor peso al nacer (2960 vs 3040 g), que fueron admitidos a una UCIN (14% vs 11%), o que tenían más controles de niño sano (mediana de 7 vs 6) también fueron más propensos a ser testeados (P < 0,001). Entre los lactantes
expuestos al VHC, la evaluación adecuada del VHC fue significativamente más probable ante las siguientes covariables: raza blanca (96,5% vs 3,1% vs 0,4%; P < 0,001), residencia urbana (73% vs 22,1% vs 4,9%; P = 0,02), consumo materno de tabaco (78% vs 70%; P < 0,001), co-infección materna por VIH (1,2% vs 0,5%; P = 0,01), peso de nacimiento más bajo (2954 vs 3037 g; P < 0,001), pequeño para la edad gestacional (24% vs 21%; P = 0,048), admisión a la UCIN (15% vs 11%; P = 0,001) y más controles de niño sano (mediana de 7 vs 6; P < 0,001), similar a los factores asociados con cualquier prueba de VHC.
Después de considerar las características maternas y del lactante, los patrones de uso del sistema de salud, y el hospital de nacimiento, los lactantes afroamericanos expuestos al VHC fueron menos propensos a ser sometidos a pruebas en comparación con los bebés blancos expuestos (odds ratio ajustado [aOR] 0,32; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,13-0,78).
Los lactantes expuestos al VHC residentes en condados rurales adyacentes a las áreas metropolitanas también fueron menos tendientes a ser evaluados (aOR 0,73; IC 95%, 0,58–0,92). Los lactantes expuestos al VHC quienes asistieron a un mayor número de controles de niño sano (aOR 1,29; IC 95%, 1,24–1,33), cuyas madres consumieron tabaco (aOR 1,41; IC 95%, 1,14–1,74), o que estuvieron expuestas al VIH (aOR 7,85; IC 95%, 2,82-21,84) fueron más propensos a que se les realice una prueba para detectar el VHC.
Además, los bebés expuestos al VHC con una mayor edad gestacional (aOR 0,95; IC 95%, 0,91–0,99) y cuyas madres tenían un mayor número de gestas anteriores (aOR 0,93; IC 95%, 0,86–0,99) tuvieron menos probabilidades de ser evaluados para VHC. Los resultados fueron similares para una evaluación adecuada del VHC y en análisis suplementarios.
| Discusión |
En un estado desproporcionadamente afectado por el aumento del VHC entre las mujeres con nacidos vivos, las pruebas en lactantes expuestos al VHC ocurrieron en <1 de cada 4 bebés en riesgo en general y en solo 1 de cada 10 niños afroamericanos.
Además, los lactantes expuestos al VHC residentes en condados rurales adyacentes a las áreas metropolitanas también fueron menos tendientes a someterse a pruebas, lo que es preocupante dado el rápido aumento de las tasas de VHC entre adultos jóvenes en comunidades rurales.
Asumiendo una tasa de transmisión vertical del 3% al 6% entre las 4072 mujeres con nacidos vivos que fueron identificadas con VHC,5,6 se presumió que un estimado de 122 a 244 niños en el estado de Tennessee se había infectado con el virus durante el período de estudio, con 94 a 187 niños no identificados debido a falta de evaluación.
La mayor probabilidad de evaluación con la exposición perinatal al VIH, una menor edad gestacional, y más controles de niño sano podría deberse a la mayor exposición al sistema de salud y potencialmente a un mayor acceso a la atención especializada.
La disminución de la probabilidad de testeo de bebés cuyas madres residían en zonas rurales podría representar problemas con el transporte, una falta de información del profesional en las recomendaciones de evaluación, o menor disponibilidad general de pruebas.
La mayor paridad podría haber resultado en una baja probabilidad de testeo porque las madres pueden tener una falsa sensación de seguridad debido a la tasa de transmisión vertical relativamente baja y potencialmente por tener otros hijos que no fueron infectados perinatalmente.
Desafortunadamente, actualmente no hay intervenciones médicas recomendadas para reducir el riesgo de transmisión vertical durante el embarazo.7,22
De los bebés que adquieren el VHC, el 20% tendrá resolución de su infección aguda, el 50% desarrollará una infección crónica asintomática, y el 30% desarrollará una infección crónica activa.23 Dados estos riesgos y la posibilidad de tratamiento antes de la edad adulta, los lactantes infectados con VHC necesitan ser identificados, testeados y manejados a fin de que pueda implementarse un tratamiento eficaz lo antes posible.
Existen varias recomendaciones de organizaciones nacionales sobre la evaluación de los niños expuestos. Todas las organizaciones recomiendan la identificación del anticuerpo contra el VHC como evaluación de primera línea a partir de los 18 meses de edad. La prueba de anticuerpos antes de los 18 meses de edad no es confiable debido a la adquisición transplacentaria o pasiva de anticuerpo materno, que puede persistir hasta 18 meses; esto puede llevar a resultados falsos positivos.
Las opiniones sobre el momento de inicio y repetición de las pruebas de ARN del VHC varían.18-20,24 Antes de 1 a 2 meses de edad, la prueba de ARN del VHC no está recomendada dada la baja sensibilidad temprana en la vida de un niño y el potencial de falsos negativos debido a viremia intermitente.25
Hay algunos estudios que también hallaron pruebas inadecuadas en lactantes expuestos al VHC en los Estados Unidos.11–15 Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que hay una necesidad urgente de garantizar una adecuada evaluación de los lactantes expuestos al VHC. La detección universal del VHC en mujeres embarazadas podría mejorar la detección de los lactantes que están expuestos.
Adicionalmente, construir sistemas de datos que garanticen que los resultados de laboratorio maternos se incluyan en el registro médico del niño y aumentar la educación del profesional y del paciente sobre las recomendaciones nacionales para la evaluación del VHC en lactantes, particularmente en grupos de riesgo como los afroamericanos y los residentes de zonas rurales, podrían mejorar la evaluación de los niños expuestos.
Dado que ha habido una mejora sustancial en las opciones de tratamiento para el VHC,26 el embarazo debe servir como una oportunidad para identificar mujeres que son VHC-positivas y tratarlas después del parto. Esta estrategia facilita la identificación oportuna de lactantes expuestos al VHC, y también potencialmente elimina el riesgo de transmisión vertical en embarazos posteriores.
Las estrategias actuales para identificar a las mujeres que son VHC positivas durante el embarazo usando un enfoque de detección basado en el riesgo han sido evaluadas en la literatura y han sugerido fallas en la identificación del VHC.27–29 Además, hay evidencia en la literatura que indica que la detección universal en el embarazo puede ser factible y a un costo aceptable.10,30
La Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas y la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas actualmente recomienda que todas las mujeres embarazadas se hagan la prueba del VHC, preferiblemente cuando se inicia la atención prenatal.31
Además, algunos estados, como Kentucky, tienen cribado universal del VHC adoptado durante el embarazo, que puede ser preferible a la detección basada en el riesgo, particularmente en comunidades con una alta prevalencia de infecciones por VHC.
A pesar del reconocimiento entre los funcionarios de salud pública y médicos de adultos de que el VHC se ha convertido en epidemia, parece haber menos conciencia entre los que cuidan a la población infantil. Por ejemplo, la evaluación de lactantes permaneció baja durante todo el periodo de estudio a pesar del aumento de la identificación de los casos maternos.
Como importante, los lactantes expuestos al VHC no suelen mostrar signos clínicos de exposición, y los factores de riesgo maternos para el VHC pueden no ser identificados o comunicados. Además, incluso entre los médicos que consideran la posibilidad de infección infantil por VHC, la falta de cambios en las políticas y guías para el abordaje de madres y lactantes afectados por el VHC puede impedir la evaluación.
Los centros, particularmente aquellos en entornos de alta prevalencia de VHC, deben considerar la estandarización de sus enfoques para mujeres embarazadas y lactantes a fin de asegurar la identificación y el tratamiento del VHC.
Existen limitaciones para este estudio, como con cualquier estudio que involucre un análisis secundario de datos administrativos. Primero, dado que las pruebas de VHC entre mujeres embarazadas en Tennessee no son universales sino basadas en el riesgo, es posible que los lactantes expuestos al VHC no fueran identificados.22
En este caso, las estimaciones de prevalencia del estudio podrían estar subestimadas. Además, la dependencia de los datos administrativos y de registros vitales puede haber resultado en sesgo de clasificación errónea debido a errores de omisión o comisión.
Los criterios de inclusión requiriendo embarazadas que se inscribieran en TennCare al menos 30 días antes del parto podrían haber excluido a las mujeres que no recibieron atención prenatal, una población que puede también estar en riesgo de infección por VHC y pobre seguimiento.
La tasa de infección por VHC en un condado determinado en Tennessee puede no necesariamente representar la carga de la enfermedad, pero si la iniciativa en ese condado para identificar la enfermedad. Además, dado que la positividad materna del VHC
se obtuvo de los certificados de nacimiento y de los datos de facturación y no de datos de laboratorio, la positividad del VHC podría ser indicativa de una infección pasada o un falso positivo y no necesariamente de una infección activa durante el embarazo.
Este estudio solo incluyó nacimientos financiados por Medicaid, representando aproximadamente la mitad de todos los nacimientos en Tennesse; por lo tanto, este estudio puede no ser generalizable a otras poblaciones.
| Conclusiones |
- La infección por el VHC es un problema de salud pública creciente que afecta la salud materna e infantil.
- La evaluación del VHC entre lactantes con conocimiento de exposición al VHC fue pobre, con menos de 1 cada 4 niños testeados, y fue peor entre lactantes afroamericanos y aquellos con residencia rural.
- Además, incluso entre los bebés evaluados, las pruebas fueron a menudo inadecuadas.
- Las estrategias para mejorar la educación de los profesionales y pacientes sobre el VHC y la focalización en las poblaciones de riesgo podrían mejorar el cuidado de aquellos afectados o expuestos al VHC.32–34
| Comentario |
Dado que la transmisión vertical es la vía más común de infección por VHC en niños, el rápido aumento de las infecciones por este virus entre mujeres embarazadas es una preocupación emergente de salud pública.
Los lactantes expuestos al VHC no suelen mostrar signos clínicos de exposición, y los factores de riesgo maternos para el VHC muchas veces pueden no ser identificados o comunicados.
Resulta fundamental, particularmente en entornos de alta prevalencia, la actualización constante de las recomendaciones nacionales para la estandarización del enfoque de cribado de VHC en mujeres embarazadas, a fin de asegurar la identificación y el tratamiento de la infección y disminuir de esta manera la exposición perinatal a este virus.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol