Cuando el ojo no recibe suficiente oxígeno frente a afecciones comunes como el parto prematuro o la diabetes, se pone en marcha un estado de producción de energía frenética que, en última instancia, puede resultar en ceguera, y ahora los científicos han identificado nuevos puntos en los que pueden hacerlo. para calmar el frenesí y, en cambio, permitir la recuperación.
En este entorno de alta energía, tanto las células endoteliales que formarán nuevos vasos sanguíneos en la retina, lo que podría mejorar los niveles de oxígeno, como la microglía cercana, un tipo de macrófago que normalmente vigila la retina, prefieren la glucólisis como un medio para convertir la glucosa en su combustible.
Los científicos del Medical College of Georgia han demostrado que en las enfermedades de la retina, los subproductos excesivos de este ineficiente sistema de producción de combustible inician un crescendo de diafonía entre estos dos tipos de células. Esto promueve la inflamación excesiva y el desarrollo de la masa clásica de capilares disfuncionales y con fugas que pueden obstruir la visión y provocar desprendimiento de retina, dice el Dr. Yuqing Huo, director del Programa de Inflamación Vascular del Centro de Biología Vascular de MCG.
El principal subproducto de la glucólisis es el lactato, que también puede ser utilizado como combustible, por ejemplo, por nuestros músculos en un ejercicio extenuante. La microglía también necesita algo de lactato de las células endoteliales. Pero en la enfermedad, el lactato está definitivamente en exceso, lo que en cambio apoya esta "conversación destructiva" entre las células, dice Huo, autor correspondiente del estudio en la revista Science Translational Medicine.
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Células mieloides PRAGMatic La angiogénesis ocular es una de las principales causas de problemas de visión y ceguera. Se ha demostrado que la microglía / macrófagos contribuyen a la angiogénesis patológica; sin embargo, su fenotipo y papel en la angiogénesis retiniana no se ha dilucidado por completo. Ahora, Liu et al. muestran que en la angiogénesis retiniana patológica, las microglias / macrófagos son altamente glucolíticos y adquieren un fenotipo patológico, caracterizado por una alta expresión de citocinas proinflamatorias y proangiogénicas. Llamaron a estas células macrófagos / microglia glicolíticos asociados a angiogénesis retiniana patológica (PRAGM). La activación glicolítica desencadenó PRAGM, lo que sugiere que las estrategias dirigidas a los cambios metabólicos podrían ser efectivas en el tratamiento de la angiogénesis retiniana patológica. Resumen La coordinación de señales metabólicas entre diferentes componentes celulares en la angiogénesis retiniana patológica es poco conocida. Aquí, mostramos que en el nicho vascular angiogénico patológico, las células mieloides de la retina, en particular los macrófagos / microglia que son espacialmente adyacentes a las células endoteliales (CE), son altamente glucolíticas. Nos referimos a estos macrófagos / microglia que exhiben un fenotipo angiogénico único con una mayor expresión de los marcadores M1 y M2 y una mayor producción de citocinas proinflamatorias y proangiogénicas como macrófagos / microglia glicolíticos patológicos asociados a angiogénesis retiniana (PRAGM). El fenotipo de los PRAGM se recapituló en los macrófagos derivados de la médula ósea o en la microglía retiniana estimuladas por el lactato producido por las CE retinianas hipóxicas. La eliminación de la 6-fosfofructo-2-quinasa / fructosa-2, 6-bisfosfatasa (PFKFB3; Pfkfb3 para roedores), un activador glucolítico en las células mieloides, afectó la capacidad de los macrófagos / microglia para adquirir un fenotipo angiogénico, haciéndolos incapaces de promover proliferación y brote de CE y neovascularización patológica en un modelo de ratón de retinopatía proliferativa inducida por oxígeno. Mecánicamente, los macrófagos / microglia hiperglicolíticos produjeron una gran cantidad de acetil-coenzima A, lo que condujo a la acetilación de histonas y la inducción de genes relacionados con PRAGM, reprogramando así los macrófagos / microglia en un fenotipo angiogénico. Estos hallazgos revelan un papel fundamental de los metabolitos glucolíticos como iniciadores de la activación recíproca de macrófagos / microglia y CE en el nicho angiogénico retiniano y sugieren que las estrategias dirigidas a la comunicación metabólica entre estos tipos de células pueden ser eficaces en el tratamiento de la angiogénesis retiniana patológica. |
"Este es un problema importante en nuestro país, la pérdida de la visión debido al oxígeno comprometido por una variedad de razones", dice el Dr. Zhiping Liu, becario postdoctoral en el laboratorio de Huo y primer autor del estudio. "Esperamos que esta información adicional sobre cómo ese proceso destruye la visión nos permita encontrar mejores formas de intervenir", dice Liu.
En un entorno con poco oxígeno, las células endoteliales producen no solo una gran cantidad de lactato, sino también factores que animan a la microglía cercana a ser más activa y a utilizar la glucólisis para volverse más activa, dice Huo.
En realidad, las microglías no necesitan el estímulo porque también parecen preferir este método de producción de energía. Pero el lactato extra que les envían los estimula a producir aún más energía y, en consecuencia, incluso más lactato, dice Huo.
Las células inmunitarias normalmente de apoyo también comienzan a producir en exceso factores que promueven la inflamación como citocinas y factores de crecimiento que promueven el crecimiento de los vasos sanguíneos o la angiogénesis, que, en un ciclo vicioso, aumenta aún más la glucólisis por parte de las células endoteliales, que ahora tienden a proliferar excesivamente.
"La interacción recíproca entre macrófagos y (células endoteliales) promueve una relación de retroalimentación que aumenta fuertemente la angiogénesis", escriben.
El resultado final destructivo se denomina angiogénesis patológica, una de las principales causas de ceguera irreversible en personas de todas las edades, dicen los científicos, con problemas como la retinopatía diabética, la retinopatía del prematuro y la degeneración macular relacionada con la edad.
"Nuestros ojos claramente no tienen suficiente oxígeno, y terminan intentando generar más vasos sanguíneos a través de este proceso llamado angiogénesis patológica, que es realmente difícil de controlar", dice Huo.
El brote excesivo y la proliferación de células endoteliales es fundamental para la destrucción, y la glucólisis es fundamental para su brote y proliferación, pero se desconocen los mecanismos exactos que desencadenan toda la glucólisis y la diafonía entre las células endoteliales y la microglía, escriben.
"En todas estas condiciones, hay algo mal en el tejido que hace que los vasos sanguíneos no se comporten correctamente", dice la coautora Dra. Ruth B. Caldwell, bióloga celular del Centro de Biología Vascular. "Es un mal estado", dice, que quieren ayudar a normalizar.
A medida que encuentran más información sobre cómo la conversación va mal entre estas dos células, están viendo nuevos puntos lógicos para hacerlo. Cuando eliminan el activador más potente de la glucólisis, llamado Pfkfb3, de la microglia, la producción de lactato claramente disminuye y las células ya no ayudan a la producción de capilares disfuncionales. Por el contrario, la expresión tanto del ARN mensajero que permite la producción de Pfkfb3 como de lactato es significativamente mayor en las células cuando los niveles de oxígeno son bajos.
Los agentes que detienen el uso exagerado de la glucólisis por parte de estas células podrían ser buenos enfoques terapéuticos, dicen. Bloquear la producción excesiva de lactato podría ser otra. Evitar que la microglía utilice demasiado lactato también suprime significativamente la angiogénesis patológica en sus estudios de laboratorio. Los agentes que normalizan el crecimiento de las células endoteliales también podrían funcionar.
Si bien la manipulación genética se utilizó para gran parte de su trabajo de laboratorio hasta la fecha, los científicos ahora están buscando sustancias químicas que podrían funcionar en estos diversos puntos. Un problema es que muchos fármacos que suprimen la glucólisis tienen numerosos efectos no deseados, por lo que están trabajando para intervenir de forma más selectiva. Señalan que, dado que el uso de la glucólisis por parte de los macrófagos es fundamental para el apoyo de una respuesta inmune saludable, la inhibición localizada debe producir la respuesta deseada sin afectar la respuesta inmune.
Los tratamientos actuales para el desarrollo anormal de los vasos sanguíneos y las fugas e hinchazón relacionadas incluyen la supresión del factor de crecimiento endotelial vascular, o anti-VEGF, que, como su nombre lo indica, es un factor clave en el crecimiento de las células endoteliales, puede requerir inyecciones continuas en el ojo y se vuelve decente da como resultado condiciones como la retinopatía diabética. Pero la terapia anti-VEGF realmente no facilita la reparación, dice Caldwell. Los científicos tienen evidencia temprana de que sus estrategias de intervención pueden, porque intervienen antes y ayudan a normalizar el "mal" ambiente. "Conseguimos reparación y restauración", dice Caldwell.
Huo y sus colegas se encuentran entre los que han demostrado que la glucólisis es fundamental para la aparición de células endoteliales y que los ratones que carecen de Pfkfb3 tienen angiogénesis alterada.
Las células endoteliales, que recubren todos nuestros vasos sanguíneos, son una de las primeras cosas que se establecen cuando producimos nuevos vasos sanguíneos. En la retina, comienzan a hacer pequeños túneles que idealmente se convertirán en capilares que funcionan bien, vasos sanguíneos tan pequeños que es posible que un solo glóbulo rojo tenga que doblarse solo para pasar. Estos vasos sanguíneos de piel fina son el punto donde se proporcionan oxígeno, líquidos y nutrientes al tejido corporal, luego la sangre se envía de regreso a través del sistema venoso al corazón, donde el proceso comienza de nuevo.
Las células endoteliales se acostumbran a la glucólisis cuando están ayudando a producir nuestros cuerpos en los primeros días sin oxígeno durante el desarrollo, dice Huo.
El trabajo habitual de la microglía incluye estar atento a los invasores, como un virus, y mantener las conexiones entre los nervios, sinapsis.