La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es una afección crónica relacionada con el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago que conduce a síntomas molestos (clásicamente acidez y regurgitación).

En los Estados Unidos es el trastorno gastrointestinal más prevalente. Además de un compromiso significativo en la calidad de vida, las posibles complicaciones de la ERGE incluyen estenosis, disfagia, esofagitis, esófago de Barrett y adenocarcinoma de esófago.

La producción de ácido juega un papel fundamental en el desarrollo de la acidez estomacal. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) disminuyen la producción de ácido y son el pilar del tratamiento de la ERGE.

Sin embargo, un porcentaje significativo de pacientes con síntomas de ERGE no responderá a los IBP. Se ha estimado que aproximadamente el 30% de los pacientes con un presunto diagnóstico de ERGE experimentarán una falta de mejoría sintomática, ya sea parcial o totalmente, a pesar del tratamiento con IBP.

Los síntomas refractarios de la ERGE son un tema desafiante pero importante con un diagnóstico, tratamiento y manejo potencialmente costosos. Sin embargo, es necesario delinear los síntomas refractarios de la ERGE (por ej., pirosis o regurgitación) que pueden no estar relacionados con la ERGE. Este artículo se centra en reconocer la ERGE refractaria y los síntomas refractarios de la ERGE, el diagnóstico diferencial y el papel de las pruebas de diagnóstico y las opciones terapéuticas.

La ERGE se puede subdividir en enfermedad por reflujo erosivo o enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE) según los hallazgos endoscópicos. Ambos tipos exhiben un éxito variable con la terapia con IBP. Los pacientes con ERNE no tienen hallazgos de esofagitis en la endoscopia, pero tienen síntomas típicos de ERGE, con un tiempo de exposición al ácido esofágico generalmente alto en la monitorización del pH.

En un estudio, los pacientes con ERNE, que representan hasta el 70% de la población con ERGE, tuvieron una tasa de respuesta efectiva más baja a la terapia con IBP una vez al día a las 4 semanas en comparación con los pacientes con esofagitis erosiva (37% frente a 56%, respectivamente), con un estudio similar que muestra resultados comparables.

Los pacientes que tienen un tiempo de exposición al ácido normal pero un índice de síntomas (IS) positivo o probabilidad de asociación de síntomas (PAS) se clasifican como hipersensibles al reflujo. Si la pirosis sigue siendo el síntoma predominante, pero el IS y la PAS son normales, los pacientes se clasifican como con pirosis funcional según los criterios de Roma IV.

Ambos trastornos funcionales del esófago son la etiología de los síntomas persistentes en la ERGE refractaria hasta en el 90% de los pacientes. A menudo existe una ERGE típica concomitante con estos 2 trastornos funcionales del esófago.

Según un estudio, en el 75% de los pacientes con ERGE refractaria al tratamiento con IBP una vez al día, el 62,5% tenía pirosis funcional y el 12,5% hipersensibilidad al reflujo. Dado este predominio de la superposición de la enfermedad esofágica funcional, los tratamientos deben estar dirigidos a la neuromodulación, la terapia psicológica y la terapia complementaria en contraposición a un aumento de los medicamentos antirreflujo o intervenciones quirúrgicas o endoscópicas.

Para complicar aún más la definición de ERGE refractaria están las respuestas diferenciales de los síntomas típicos de ERGE a la terapia con IBP. La pirosis responde más que la regurgitación al tratamiento con IBP y es probable que la regurgitación desempeñe un papel importante en la ERGE sintomática.

Además, la opinión de los expertos varía sobre si fallar a una dosis estándar de la terapia con IBP una vez al día o tener una falta parcial de respuesta a la dosificación dos veces al día debe considerarse como un fracaso del tratamiento.

A los efectos de este artículo, la ERGE refractaria se definirá como una respuesta inadecuada de los síntomas después de al menos 8 semanas de tratamiento con IBP dos veces al día. Una vez que se sospecha una ERGE refractaria, se debe explorar el diagnóstico diferencial de estos síntomas.

Los expertos estiman que más de dos tercios de los pacientes remitidos a un gastroenterólogo con síntomas refractarios de ERGE a la terapia con IBP no tienen ERGE. Un estudio mostró que hasta el 63% de los pacientes refractarios con ERGE informan síntomas que no pueden correlacionarse con ERGE. El diagnóstico diferencial de la ERGE refractaria puede dividirse según la etiología.

> Supresión de ácido insuficiente o aumento del reflujo

• Cumplimiento y sincronización del inhibidor de la bomba de protones. Dos estudios observacionales han encontrado que solo el 53,8% y el 67,7% de los pacientes, respectivamente, cumplieron con su prescripción de IBP al menos el 80% del tiempo.

También se ha demostrado que la sincronización de la medicación es un problema importante con la terapia con IBP. El momento óptimo es de 30 a 60 minutos antes de las comidas. Un estudio reveló que solo el 46% de los pacientes recibieron los IBP en el momento adecuado.

Otro estudio informó que el 36% de los médicos no dan instrucciones o dan instrucciones inapropiadas a los pacientes con respecto al momento de la terapia con IBP. Un primer paso rentable y de gestión incluye una discusión sobre el cumplimiento de la medicación junto con la educación sobre el momento adecuado.

• Polimorfismo del citocromo P450 2C19. Los IBP son metabolizados significativamente por la enzima hepática citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Existen tres posibles genotipos para esta enzima: metabolizadores rápidos, metabolizadores intermedios y metabolizadores lentos.

Los estudios indican que la tasa de respuesta de los IBP varía entre los 3 grupos, con 52,2% de los metabolizadores rápidos, 56,7% de los metabolizadores intermedios y 61,3% de los metabolizadores lentos respondiendo de forma eficaz.

Por otra parte, los pacientes que eran metabolizadores rápidos eran 66% más propensos a experimentar síntomas refractarios en los IBP a dosis estándar en comparación con los metabolizadores lentos. Casi todos los estudios se han realizado con una terapia con IBP una vez al día.

Sin embargo, en un estudio encontró que después de 8 semanas de terapia para metabolizadores intermedios y rápidos, la terapia con IBP dos veces al día fue asociado con una respuesta sintomática sostenida significativamente mayor en comparación con la terapia de una vez al día, sin diferencias en el grupo de metabolizadores lentos, lo que sugiere que el metabolismo de los IBP puede desempeñar un papel en la ERGE refractaria.

• Reflujo débilmente ácido o no ácido. Dos análisis multivariados postularon que los episodios de reflujo que se extienden proximalmente con una composición mixta de líquido y gas se asocian significativamente con síntomas independientemente del pH del reflujo.

El reflujo débilmente ácido se define como cualquier evento de reflujo en el que el pH esofágico desciende en 1 unidad o más, pero sigue siendo inferior a 4, medido por la impedancia del pH. El mecanismo por el cual el reflujo débilmente ácido o no ácido puede causar síntomas no se comprende completamente, pero se cree que es una combinación de distensión mecánica y/o el contenido del reflujo.

• Reflujo ácido nocturno. Es extremadamente común, ya que lo experimentan hasta el 80% de los pacientes que reciben terapia con IBP dos veces al día. Un estudio demostró la eficacia de los antagonistas del receptor de histamina-2 (H2RA) por la noche junto con 20 mg de omeprazol dos veces al día para eliminarlo casi por completo.

Sin embargo, otro estudio mostró puntuaciones de gravedad de síntomas similares independientemente de que un paciente fuera tratado con ranitidina a pesar de la reducción del reflujo nocturno. Actualmente, no hay pruebas suficientes de que por sí solo sea una causa importante de ERGE refractaria.

• Enfermedad por reflujo gastroesofágico omitida. Las pruebas actuales para ERGE tienen limitaciones y pueden llevar a un diagnóstico perdido. Las pruebas con catéter pueden ser incómodas y pueden limitar los patrones de alimentación típicos de los pacientes, lo que genera patrones de reflujo ácido no característicos y aumenta la posibilidad de resultados falsos negativos. Aunque se ha demostrado que la monitorización ambulatoria del pH reduce la incomodidad del paciente, se han informado resultados falsos negativos hasta en un 30% de las veces.

• Bolsa de ácido. Un bolsillo de ácido se refiere a una acumulación posprandial de ácido gástrico fuerte cerca de la unión gastroesofágica que no se mezcla con los alimentos. Una bolsa de ácido puede migrar al esófago poco después de comer, provocando posibles síntomas de reflujo. El uso de IBP puede reducir el tamaño de esta bolsa y aumentar el pH gástrico. Sin embargo, no se sabe cuánto contribuye la bolsa de ácido a la ERGE refractaria.

• Reflujo duodenogastroesofágico. El reflujo duodenogastroesofágico (RDGE) se refiere al reflujo del contenido duodenal a través del estómago y hacia el esófago. Los ácidos biliares pueden desempeñar un papel en la ERGE refractaria a través del reflujo débilmente ácido o no ácido. Se ha demostrado que las formas más graves de ERGE tienen tanto contenido de reflujo ácido como biliar en comparación con las formas menos graves.

> Trastornos funcionales

Los trastornos gastrointestinales funcionales se definen como trastornos sintomáticos sin una etiología orgánica evidente.

Los criterios de Roma IV definen la pirosis funcional como dolor retroesternal episódico durante al menos 3 meses sin evidencia de reflujo o trastorno subyacente de la motilidad, como se muestra en las pruebas de endoscopía digestiva alta y pH normales, con una asociación negativa entre síntomas y eventos de reflujo. Se estima que cerca del 60% de los pacientes clasificados como con ERGE refractaria calificarían como para pirosis funcional.

El mecanismo subyacente de la pirosis funcional no se comprende completamente, pero se cree que está relacionado en parte con la hipersensibilidad al reflujo. Esta hipersensibilidad se define como un aumento de la sensibilidad esofágica a diversos estímulos químicos, mecánicos, eléctricos y de temperatura, que pueden estar relacionados con la sensibilización del sistema nervioso entérico al ácido a través de espacios intracelulares dilatados.

Se ha demostrado que los pacientes con ERGE refractaria tienen una mayor sensibilidad al dolor tanto a la estimulación mecánica como a la eléctrica. Ambas se ven amplificadas por el estrés psicológico. El estrés vital significativo predijo un aumento de la gravedad y los síntomas de la acidez en general.

> Diagnósticos alternativos no relacionados con la enfermedad por reflujo gastroesofágico

Hay varias afecciones no relacionadas con la ERGE que deben considerarse para un paciente con síntomas refractarios a los IBP, incluido el síndrome de Zollinger-Ellison, afecciones cutáneas autoinmunes y esofagitis inducida por píldoras. Los siguientes trastornos que pueden provocar pirosis y/o regurgitación merecen especial atención.

• Esofagitis eosinofílica.

La esofagitis eosinofílica (EE) es una consideración clínica importante en cualquier paciente con ERGE refractaria.

Aunque la ERGE es una etiología potencial y el uso de IBP puede mejorar la EE, es probable que también exista un componente alergénico o alérgeno alimentario mediado por una liberación de citocinas de células Th2.

El diagnóstico se hace con biopsia, que revela más de 15 eosinófilos por campo de alto aumento. Diferenciar esta afección de la ERGE puede ser un desafío, ya que comparten sintomatología, ambos pueden estar asociados con eosinofilia y ambos pueden responder a la terapia con IBP. Dada la mayor incidencia de EE, el American College of Gastroenterology actualmente recomienda endoscopía con biopsia esofágica para todos los pacientes con ERGE refractaria para descartar EE.

• Acalasia. La acalasia es un trastorno raro de la dismotilidad esofágica caracterizado por aperistaltismo, un esfínter esofágico inferior hipertensivo e incapacidad del esfínter esofágico inferior para relajarse.

El paciente a menudo refiere disfagia a sólidos y líquidos, regurgitación y, a veces, pirosis. Algunos pacientes solo informan síntomas de pirosis refractarios a la terapia con IBP, en los que la pirosis en realidad es comida y líquidos retenidos por encima del esfínter esofágico inferior. Este diagnóstico se puede realizar con endoscopía digestiva alta y se puede confirmar mediante manometría esofágica.

• Gastroparesia. La gastroparesia se caracteriza por un retraso del vaciado gástrico hacia el intestino delgado que conduce a un aumento del reflujo. Los síntomas típicamente incluyen dolor epigástrico, saciedad temprana, hinchazón posprandial y náuseas.

Un estudio reveló que los pacientes con ERGE resistente al tratamiento con esofagitis erosiva tenían más probabilidades de tener un vaciamiento gástrico retrasado en comparación con los pacientes con esofagitis erosiva, pero sin síntomas.

Si hay algún síntoma de alarma (disfagia, pérdida de peso, anemia por deficiencia de hierro, sangrado), el American College of Gastroenterology recomienda que estos pacientes primero se sometan a una endoscopía digestiva alta para descartar esófago de Barrett, estenosis y malignidad, entre otras afecciones.

Cuando un paciente presenta síntomas típicos de ERGE como pirosis y reflujo sin síntomas de alarma, es razonable iniciar empíricamente un tratamiento con IBP en dosis única por la mañana antes del desayuno.

Los médicos también deben buscar modificaciones en el estilo de vida de sus pacientes para perder peso, dejar de fumar, elevar la cabecera de la cama y evitar la posición de decúbito lateral derecho. Si estas intervenciones fallan, es importante verificar el cumplimiento del paciente con la terapia con IBP y asegurar el momento adecuado de su administración.

Si estas intervenciones continúan fallando, los pacientes deben comenzar con la terapia con IBP dos veces al día. Si los pacientes permanecen sintomáticos después de 8 semanas, se clasificarían como con ERGE refractaria y deberían proceder con las pruebas de diagnóstico con endoscopía.

> Endoscopia digestiva alta

La endoscopia permite la visualización para determinar la presencia de esofagitis, lo que ayuda al médico con el diagnóstico diferencial. También permite la exclusión de otros trastornos. Un tratamiento inicial cuidadoso permite un enfoque de diagnóstico adecuado para el paciente con ERGE refractaria.

En ausencia de esofagitis obvia, las biopsias del esófago pueden ser útiles, especialmente cuando hay disfagia concomitante para ayudar a descartar esófago de Barrett, liquen plano o EE. Se debe prestar especial atención a una hernia de hiato y a un posible esfínter esofágico inferior arrugado durante la endoscopia para evaluar acalasia o posible dismotilidad. La evaluación del estómago en busca de alimentos retenidos también puede ayudar a identificar el potencial de gastroparesia.

> Prueba de reflujo

Cuando hay un informe de pirosis o regurgitación sin esofagitis evidente en la endoscopia y síntomas persistentes a pesar de la terapia con IBP, se deben completar las pruebas de pH para determinar la función del reflujo ácido.

Ya sea mediante una prueba de pH con catéter o una prueba de pH inalámbrica colocada durante la endoscopia, la prueba de pH debe realizarse sin medicamentos antirreflujo para evaluar el estado nativo de producción de ácido gástrico.

Cuando se pueda hacer, se prefiere la cápsula de pH inalámbrica, ya que ofrece de 48 a 96 horas de monitoreo del pH con una reducción propuesta del catéter transnasal que puede limitar los hábitos y actividades alimentarias, lo que puede llevar a perder el diagnóstico.

> Prueba de impedancia-pH

Para los pacientes con ERGE conocida por endoscopia previa o prueba de pH con síntomas irruptivos, se debe considerar la prueba de pH de impedancia intraluminal multicanal (MII) para evaluar el papel del contenido débilmente ácido o no ácido.

Dado el diagnóstico establecido de ERGE, esta prueba debe completarse con la terapia con IBP para determinar el papel del reflujo intercurrente. De los pacientes que se someten a pruebas de MII, el 25% tendrá un SI o SAP positivo para reflujo no ácido, lo que desencadena su ERGE refractaria. Para los pacientes con manifestaciones extraesofágicas, se encontró que la presencia de pirosis, asma y un índice de masa corporal mayor de 25 tenían una alta probabilidad de reflujo, y se recomendó a estos pacientes someterse a una prueba de MII durante la terapia.

> Manometría esofágica de alta resolución

Aunque no es una prueba de primera línea para la ERGE refractaria, la manometría esofágica de alta resolución tiene un papel en la definición de imitadores de la ERGE, incluidos acalasia, síndrome de rumiación y eructos supragástricos. La pirosis se observa en hasta el 35% de los pacientes con acalasia y, por lo tanto, debe ocupar un lugar destacado en el diagnóstico diferencial de la posible etiología de la ERGE refractaria.

> Prueba de vaciado gástrico

Para los pacientes con sospecha de gastroparesia, se debe realizar una prueba de vaciado gástrico para ayudar a confirmar este diagnóstico. Si se confirma, es poco probable que sea útil aumentar la dosis de IBP, pero las modificaciones dietéticas y los posibles procinéticos pueden ayudar a mejorar la motilidad gástrica, lo que puede disminuir los síntomas del reflujo.

> Inhibidores de la bomba de protones

Para los pacientes con endoscopia anormal, prueba de pH o prueba de impedancia consistente con reflujo como la etiología de los síntomas, los IBP son el pilar de la terapia. Se debe prestar especial atención a los pacientes con una posible isoenzima CYP2C19 que conduzca a un metabolismo rápido. Aunque actualmente esta prueba no es rentable, una estrategia es utilizar medicamentos que no sean metabolizados exclusivamente por CYP2C19 (es decir, rabeprazol o esomeprazol). Para los pacientes con respuesta parcial a la terapia con IBP, la transición a IBP independientes de CYP2C19 es un paso razonable.

> Antagonistas del receptor de histamina-2

Los H2RA se pueden administrar a pacientes que responden a los IBP y que presentan síntomas nocturnos. Dada su eficacia a pesar de la ingesta de alimentos, los H2RA sirven como una opción para reducir los síntomas nocturnos.

> Antiácidos con alginato

Los antiácidos con alginato actúan formando una barrera mecánica entre el contenido gástrico y el esfínter esofágico inferior cuando se exponen al ácido gástrico. Con esta capacidad para formar una barrera, los antiácidos con alginato han encontrado utilidad para controlar la pirosis y la regurgitación posprandiales. Para los pacientes con respuesta parcial a los IBP, la adición de antiácidos con alginato sirve como un complemento útil.

> Neuromoduladores

Para los pacientes con hipersensibilidad al reflujo o acidez estomacal funcional, los medicamentos destinados a disminuir las vías de procesamiento del dolor del sistema nervioso central pueden ayudar con estos síntomas refractarios.

Tanto los antidepresivos tricíclicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden disminuir la sensibilidad esofágica. En un estudio que comparó el placebo, la fluoxetina y el omeprazol para la ERGE refractaria, la fluoxetina redujo la incidencia de acidez estomacal sobre el placebo o el omeprazol.

> Funduplicatura transoral sin incisión (TIF)

Como método para envolver endoscópicamente parte del fundus alrededor de la unión gastroesofágica, la TIF se ha convertido en el método endoscópico más estudiado. En el estudio TEMPO, se encontró que la TIF era superior a la terapia con IBP en dosis altas en 60 pacientes definidos como respondedores parciales a la terapia con IBP seguida a los 6 meses para el resultado primario de mejoría de la regurgitación.

> Ablación por radiofrecuencia

Los datos de series de casos han mostrado una mejoría de los síntomas en pacientes con ERGE refractaria. En un análisis prospectivo se realizó el suministro de energía de radiofrecuencia y el resultado primario mostró una normalización de la calidad de vida relacionada con la salud de ERGE en un 70% o más de pacientes a los 10 años.

Estos hallazgos están limitados por la falta de datos controlados y la falta de pruebas fisiológicas sobre los cambios en el reflujo. Actualmente, no hay evidencia suficiente para abogar por la ablación por radiofrecuencia en pacientes con ERGE refractaria. Se necesitan más estudios para determinar su papel en el tratamiento y la eficacia a largo plazo.

> Funduplicatura laparoscópica

La funduplicatura de Nissen es una herramienta importante en el manejo de los síntomas típicos de ERGE que responden a la terapia con IBP. Los factores predictivos de la respuesta a las cirugías antirreflujo incluyen al menos 50% de mejoría de los síntomas con la terapia con IBP, cumplimiento con los medicamentos antirreflujo, presencia de síntomas típicos de ERGE y hallazgos objetivos de reflujo ácido.

La mala respuesta al tratamiento con IBP es un factor de riesgo independiente de falta de respuesta a la cirugía antirreflujo. Sin las métricas de respuesta antes mencionadas, se debe tener cuidado con la selección de pacientes con ERGE refractaria para la cirugía antirreflujo.

En un ensayo multicéntrico, controlado y aleatorizado reciente, pacientes con ERGE refractaria inducida por reflujo se asignaron al azar a 3 brazos. La funduplicatura laparoscópica más omeprazol (67%) fue superior (medida por la escala de calidad de vida relacionada con ERGE) al tratamiento médico activo con baclofeno más omeprazol (28%) y el omeprazol solo (12%.

> Aumento del esfínter magnético

Las cirugías antirreflujo mínimamente invasivas han ofrecido nuevas modalidades para la terapia antirreflujo, incluido el aumento magnético del esfínter, que se coloca alrededor del esfínter esofágico inferior y permite el paso del bolo y la capacidad de eructar como una ventaja sobre la funduplicatura quirúrgica.

Las limitaciones de su uso generalizado en la ERGE refractaria incluyen la falta de datos prospectivos o aleatorizados y la falta de poder estadístico para un resultado primario de mejora en los datos fisiológicos, no solo los resultados informados por el paciente.

La ERGE refractaria es un trastorno común que se observa tanto en la atención primaria como en las clínicas de gastroenterología. Cuando se presentan los síntomas, un historial completo puede ayudar a determinar los síntomas de alarma que requieren endoscopia, patología no relacionada con ERGE o enfermedad esofágica funcional.

Cuando los síntomas son persistentes, por lo general se realizan pruebas invasivas para evaluar los signos objetivos de reflujo y descartar etiologías de síntomas de regurgitación o pirosis no relacionadas con ERGE.

Se debe considerar la prueba de los parámetros de reflujo mediante la prueba de pH tradicional o la prueba MII para evaluar el reflujo o el contenido débilmente ácido o no ácido. Con síntomas predictivos de respuesta parcial a la terapia con IBP, hallazgos objetivos de reflujo, posible hernia hiatal mecánica y cumplimiento de la medicación, la funduplicatura quirúrgica tiene un papel en el manejo del reflujo patológico con hallazgos objetivos. La cirugía mínimamente invasiva y las opciones endoscópicas aún no han demostrado el manejo a largo plazo de los parámetros de pH.

Es importante destacar que la abrumadora prevalencia de trastornos funcionales del esófago con ERGE no debe subestimarse y, en estas situaciones, es más probable que la terapia dirigida a la neuromodulación, así como la terapia conductual, tengan una eficacia a largo plazo y eviten la necesidad de cirugías innecesarias o un aumento de los fármacos antirreflujo.