Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causó 2 millones de casos y más de 150.000 muertes en todo el mundo a mediados de abril de 2020. Se están realizando ensayos clínicos para evaluar la eficacia de una variedad de medicamentos antivirales; sin embargo, muchos de estos fármacos tienen efectos tóxicos y, hasta ahora, ningún fármaco ha demostrado mejorar los resultados en pacientes con COVID-19.

La famotidina es un antagonista del receptor de histamina-2 que suprime la producción de ácido gástrico.

In vitro, la famotidina inhibe la replicación del virus de inmunodeficiencia humana. Recientemente, Wu et al. utilizaron métodos computacionales para predecir estructuras de proteínas codificadas por el genoma del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo e identificaron a la famotidina como una de las fármacos con mayor probabilidad de inhibir la proteasa similar a la 3-quimotripsina (3CLpro), que procesa proteínas esenciales para la replicación viral.

Presumimos que la famotidina se asociaría con mejores resultados clínicos entre los pacientes hospitalizados con COVID-19. Para explorar esto, realizamos un estudio de cohorte retrospectivo en un solo centro académico ubicado en el epicentro de la pandemia COVID-19 en los Estados Unidos.

Métodos

Los adultos eran elegibles para el estudio si fueron admitidos en nuestra institución desde el 25 de febrero de 2020 hasta el 13 de abril de 2020 y dieron positivo para el SARS-CoV-2 en un plazo no mayor a 72 horas después de la admisión. Los pacientes fueron excluidos si murieron o fueron intubados dentro de las 48 horas posteriores al ingreso hospitalario.

La exposición principal fue el uso de famotidina (cualquier dosis, forma de administración o duración), clasificada como presente si se recibió famotidina dentro de las 24 horas posteriores al ingreso hospitalario y como ausente.

El resultado primario fue una combinación de muerte o intubación endotraqueal desde el día 2 en el hospital hasta el día 30 (supervivencia sin intubación). Este período de seguimiento evitó el sesgo de tiempo inmortal porque la exposición se clasificó en función del período de 24 horas después de la hospitalización y el período de riesgo comenzó el día 2 del hospital.

Se realizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox en la cohorte completa y un subconjunto emparejado se examinó con un emparejamiento de puntuación de propensión para equilibrar las características iniciales basadas en el uso de famotidina.

Resultados
Población y uso de famotidina

Un total de 1.620 pacientes cumplieron los criterios para el análisis, incluidos 84 pacientes (5,1%) que recibieron famotidina dentro de las 24 horas posteriores al ingreso hospitalario. El uso domiciliario de famotidina se documentó en la conciliación de la medicación de admisión en el 15% de los que usaron famotidina mientras estaban hospitalizados en comparación con el 1% de los que no lo hicieron (p <0,01).

El veintiocho por ciento de todas las dosis de famotidina fueron intravenosas; 47% fueron 20 mg, 35% fueron 40 mg y 17% fueron 10 mg. Los usuarios de famotidina recibieron una media de 5,8 días de fármaco para una dosis media total de 136 mg (63-233 mg). Hubo diferencias mínimas al comparar a los pacientes que usaron famotidina con los que no, y el equilibrio entre los grupos mejoró aún más después de la comparación de la puntuación de propensión.

Muerte o intubación

Un total de 142 (8,8%) pacientes fueron intubados y 238 (15%) fallecieron; 340 (21%) pacientes cumplieron con el resultado del estudio compuesto.

En un análisis crudo, el uso de famotidina se asoció significativamente con un riesgo reducido para el resultado compuesto de muerte o intubación (rango logarítmico P <.01).

Esta asociación fue impulsada principalmente por la relación entre famotidina y muerte (log-rank P <.01) y cuando se excluyó a los que murieron antes de la intubación, no hubo asociación entre el uso de famotidina y la intubación (log-rank P = .40).

Después de ajustar las características basales de los pacientes, el uso de famotidina permaneció asociado de forma independiente con el riesgo de muerte o intubación (Índice de riesgo ajustado 0,42, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,21-0,85) y esto permaneció sin cambios después de la coincidencia de la puntuación de propensión a más equilibrar las covariables (Índice de riesgo 0,43; IC del 95%: 0,21 a 0,88).

Gráfico de Kaplan-Meier que muestra (A) supervivencia libre de intubación y (B) supervivencia hasta un máximo de 30 días después del ingreso hospitalario, estratificada por el uso de famotidina. Los pacientes fueron incluidos en el estudio si sobrevivieron sin intubación durante los 2 días posteriores al ingreso hospitalario. El uso de famotidina se clasificó como presente si se recibió dentro de las primeras 24 horas posteriores al ingreso hospitalario (cualquier dosis, forma de administración o duración) y como ausente. El tiempo de riesgo comenzó el día 2 de hospitalización (indicado con una línea roja discontinua) y los pacientes fueron seguidos hasta el día 30 de hospitalización. Este diseño de estudio evitó el potencial de sesgo de tiempo inmortal porque la exposición se clasificó antes del inicio del período de riesgo.

Análisis adicionales

Se analizó el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) porque los IBP también son medicamentos de supresión del ácido gástrico con indicaciones similares a la famotidina. No hubo un efecto protector asociado con el uso de IBP (cociente de riesgo ajustado 1,34; IC del 95%: 1,06-1,69).

A continuación, se analizaron 784 pacientes sin COVID-19 que fueron hospitalizados durante el mismo período de estudio; entre estos pacientes, la famotidina no se asoció con un riesgo reducido de muerte o intubación (24 muertes o intubaciones, rango logarítmico p = 0,70).

Se evaluó el valor máximo de ferritina plasmática durante la hospitalización para abordar la hipótesis de que, al bloquear la replicación viral, la famotidina reduce la tormenta de citocinas durante el COVID-19. La mediana de ferritina fue de 708 ng / ml (rango intercuartílico 370-1152) entre los usuarios de famotidina frente a 846 ng / ml (rango intercuartílico 406-1552) entre los no usuarios (rango-suma P = 0,03).

Discusión

Este estudio retrospectivo encontró que, en pacientes hospitalizados con COVID-19, el uso de famotidina se asoció con un riesgo reducido de deterioro clínico que conduzca a intubación o muerte.

El estudio se basó en la suposición de que el uso de famotidina representaba una continuación del uso doméstico, pero la documentación de por qué se administró la famotidina fue deficiente. Los resultados fueron específicos para famotidina (no se observó asociación protectora para los IBP) y también específicos para COVID-19 (sin asociación protectora en pacientes sin COVID-19).

Se observó un valor pico de ferritina más bajo entre los usuarios de famotidina, lo que respalda la hipótesis de que el uso de famotidina puede disminuir la liberación de citocinas en el contexto de la infección por SARS-CoV-2.

Actualmente se está realizando un ensayo controlado aleatorizado para determinar si la famotidina puede mejorar los resultados clínicos en pacientes hospitalizados con COVID-19 (NCT04370262).

La famotidina no se ha estudiado previamente en pacientes para determinar los efectos antivirales y existen datos previos relevantes limitados. Un análisis de modelado informático no dirigido identificó a la famotidina como una de las coincidencias mejor clasificadas para los medicamentos que se predice que se unen a 3CLpro, 3 una proteasa del SARS-CoV-2 que genera proteínas no estructurales críticas para la replicación viral.4 En la década de 1990, los antagonistas del receptor de histamina-2, incluidos Se demostró que la famotidina inhibe la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana sin afectar la viabilidad de los linfocitos in vitro.

Existen limitaciones para el estudio. Fue observacional y no podemos excluir la posibilidad de factores de confusión no medidos o sesgos ocultos que explican la asociación entre el uso de famotidina y mejores resultados. No se recogieron muestras y el mecanismo no puede evaluarse directamente. Finalmente, este fue un estudio de un solo centro, lo que puede limitar la generalización de los hallazgos.