Dentro de los aspectos que vuelven interesante el estudio de la relación de dolor crónico y depresión, se encuentra el importante aumento de su prevalencia en los últimos años, constituyéndose como dos de las principales causas de consulta en pacientes ambulatorios.

A modo de ejemplo, la prevalencia de dolor lumbar puede alcanzar un 45% en países industrializados. En Chile, se estima que 5 millones de personas sufren de dolor crónico, siendo en un 28.8% de ellas, el dolor de intensidad severa. Por otro lado, la depresión ocupa el tercer lugar en carga de enfermedad a nivel mundial.

La encuesta nacional de salud (ENS 2011) estableció que la prevalencia de “sintomatología depresiva” en Chile alcanza un 17.2% en hombres y un 25.7% en mujeres. Sin embargo, no contamos con datos epidemiológicos de ambos síndromes en conjunto.

El componente emocional del dolor es considerado en su propia definición.

La International Association for Study of Pain (IASP) lo define como “una experiencia emocional y sensorial desagradable, asociada a un daño tisular, real o potencial, o descrito en términos de ese daño”.

En el caso particular de la depresión, la asociación con síntomas dolorosos fue identificada precozmente en la clínica y ha recibido diferentes nombres, tales como “equivalentes depresivos” a modo de semejanza con los equivalentes ansiosos, o “depresión enmascarada”, lo que sugiere que el dolor sería un síntoma que encubre o se superpone a las molestias anímicas.

La utilidad de los antidepresivos, en particular los tricíclicos, en el tratamiento del dolor crónico, incluso en pacientes no deprimidos, es conocida desde los años 60. Éstos han sido evaluados con resultados positivos en cefalea, dolor facial, neuropatías periféricas, entre muchos otros. La efectividad de estos fármacos tanto en depresión como en dolor planteó la pregunta acerca de la naturaleza de esta relación.

Las primeras observaciones de la respuesta a tricíclicos supuso un déficit de neurotransmisores como base común, estudios posteriores encontraron que los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina no lograban el mismo efecto, deduciendo que hay más componentes involucrados que el déficit de serotonina.

Entre las limitaciones que presentan los estudios poblacionales existentes, encontramos la falta de homogeneidad de las muestras, el hecho de que distintos tipos de dolor podrían tener diferentes causas que guarden relación con patología depresiva (por ejemplo, las enfermedades inflamatorias aumentan el riesgo de depresión de manera independiente al dolor), el setting en que se encuentra el paciente (hospitalizados, centros de dolor, centros de psiquiatría, etc.), el uso de diferentes escalas de medición de dolor y depresión, entre otros.

Teniendo en cuenta las limitaciones descritas, encontramos una prevalencia de síntomas dolorosos en pacientes deprimidos que varía entre un 15% a un 100%. En pacientes deprimidos de atención primaria, los dolores que se reportan con más frecuencia serían cefalea, dolor abdominal, artralgia y dolor de pecho. Un estudio de cohorte de 10 años de seguimiento encontró que los pacientes deprimidos tendrían mayor riesgo de presentar dolor lumbar, dolor de hombro y cuello, y síntomas músculo-esqueléticos.

Visto desde la perspectiva del dolor, la prevalencia de depresión en este grupo de pacientes en atención primaria alcanza un promedio de 27% y puede llegar a un 56.8% si se considera la prevalencia de vida. Estos resultados proponen que la relación entre dolor crónico y depresión no solo puede observarse de manera concomitante, sino que puede presentarse a lo largo de los años. Si se considera el origen del dolor, la depresión en paciente con dolor neuropático es menos frecuente que en pacientes con dolor sin causa conocida.

La asociación entre estos dos cuadros, también se refleja en el pronóstico.

En los pacientes deprimidos que presentan dolor al inicio de su cuadro, se ha observado que la mayor severidad del dolor se asocia con peores resultados, entre ellos: depresiones más graves, mayor limitación funcional relacionada al dolor, mayor desempleo, peor autopercepción de salud, mayor uso de opioides y de consultas médicas ambulatorias. En tanto, el dolor lumbar es el tipo de dolor más estudiado y se ha encontrado que su asociación con depresión se refleja en un peor pronóstico.

Los primeros hallazgos neurobiológicos acerca de la relación entre dolor y ánimo fueron vistos al objetivar el efecto analgésico de los antidepresivos tricíclicos, el cual resulta ser independiente de su efecto sobre los síntomas depresivos. Sin embargo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina no presentaban el mismo nivel de eficacia que los tricíclicos.

Esta situación generó las primeras sospechas del rol de la noradrenalina (en particular su balance con serotonina) en el efecto analgésico, sin embargo, el efecto de los inhibidores de serotonina y noradrenalina no alcanza la eficacia de los tricíclicos. Ante esta disyuntiva, el bloqueo de los receptores NMDA y canales de calcio podrían ser los responsables de dicha diferencia.

Con el desarrollo de modelos animales de estrés crónico, especialmente en lo que se refiere al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), se pudo comprender y describir varios cambios en la regulación endocrina, que guardan coincidencias notables con los hallazgos de alteraciones neuroendocrinas en los estudios de depresión en humanos, por ejemplo: un aumento de la activación central del eje HHA, elevación de las concentraciones basales de glucocorticoides, alteración del ritmo circadiano de la liberación de adrenocorticotropina, una lenta supresión de la respuesta al estrés e hipertrofia adrenal .

Se sabe que al menos la mitad de los pacientes deprimidos tienen un nivel de cortisol elevado.

Los cambios desadaptativos del eje Hipotálamo Hipófiso Adrenal (HHA) impiden la regulación de las citoquinas, es así como el TNF que normalmente se encuentra en el hipocampo, aumentará su concentración.

El aumento de esta citoquina tiene un impacto sobre la transmisión noradrenérgica, disminuyéndola por diferentes vías, por una parte, inhibe la liberación de norepinefrina, pero también activa los receptores presinápticos de norepinefrina (I2 -AR), que aumentan su expresión y sensibilidad ante la exposición prolongada a estrés y dolor, frenando la liberación de norepinefrina.

En condiciones normales, la liberación de norepinefrina ejerce una retroalimentación negativa sobre el TNFI, por lo que la situación descrita previamente, favorece un nivel de TNFI elevado en el hipocampo.

El aumento de TNFI se ha asociado, por ejemplo, con el desarrollo de hiperalgesia, así como de conductas depresivas tras microinfusiones en el hipocampo en modelos animales. El aumento de citoquinas también afecta negativamente a la neurogénesis.

Las citoquinas activan el sistema inmune, incluidos los macrófagos que liberan aún más citoquinas; esto deriva en una alteración de la relación neurona-glía, la cual en condiciones normales se sustenta en una relación bidireccional donde la glía modula los neurotransmisores, citoquinas y factores neurotróficos y a su vez, la neurona responde con señales neurotróficas. Al verse alterada esta relación, termina en atrofia y muerte neuronal. El fenómeno anterior es también compartido con la depresión.

Para nuestros fines, tiene especial importancia el efecto en las estructuras supraespinales. La exposición prolongada a estrés y dolor aumenta la expresión y sensibilidad de los receptores I2 y la expresión del transportador de noradrenalina en las neuronas del locus ceruleus (LC). Es interesante destacar que un estudio en modelo animal demostró que estos cambios se correlacionan temporalmente con el inicio de sintomatología ansiosa y depresiva.

La sensibilidad al dolor tiene un componente genético importante, esto ha sido observado tanto en modelos animales como en humanos8. Estudios recientes en gemelos han relacionado algunos cuadros de dolor crónico con síntomas ansiosos y depresivos, lo que podría suponer una base genética común.

Otro dato interesante, es que los pacientes con dolor crónico tienen más familiares de primer grado que sufren depresión que la población general, aun cuando ellos no presenten episodios depresivos.

Tanto el dolor como la depresión son trastornos altamente frecuentes, que pueden evolucionar hacia la cronicidad o recurrencia y que tienen una grave repercusión en diversas variables, tanto a nivel de salud pública como a nivel de la salud individual de quien sufre ambas patologías en conjunto. A pesar de su importancia, los estudios que hacen referencia a su comorbilidad son escasos y tienen limitaciones importantes.

La presencia de ambas enfermedades en conjunto es muy frecuente, y esto podría deberse en parte a que cada una de ellas favorece la aparición de la otra y más aún, esta comorbilidad empeora el curso de ambas enfermedades. Como se menciona en esta revisión, desde el punto de vista clínico, la asociación entre dolor y depresión se observa desde hace muchos años.

Sin embargo, el estudio de la fisiopatología que podría sustentar esta asociación es escaso. Entre los primeros hechos que caben destacar, está la respuesta clínica de dolor crónico con el uso de antidepresivos tricíclicos, posteriormente se trató de reproducir esto con Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (ISRS), siendo el resultado una menor respuesta, lo anterior dio origen al estudio de noradrenalina como un importante neurotransmisor involucrado en esta asociación.

Por otro lado, el modelo de estrés crónico permitió el desarrollo de una hipótesis capaz de dar cuenta de esta relación. Esta hipótesis integra distintas disfunciones descritas en ambas patologías, tales como alteraciones endocrinas, inflamatorias y de neurotransmisores. La vulnerabilidad para presentar ambas condiciones también podría estar mediada por factores genéticos como ha sido propuesto en estudios poblacionales.

Algunos genes candidatos son una mutación del gen codificante de BDNF, el gen del transportador de serotonina y el gen que codifica para la COMT. En la revisión se presenta la evidencia disponible a la fecha, y aun cuando hay claridad en la estrecha relación que existe entre ambas condiciones, las bases neurobiológicas de esta interacción continúan en desarrollo. El óptimo abordaje clínico de los pacientes requiere del manejo de ambas condiciones de manera simultánea.