Una mujer de unos 20 años, sin antecedentes personales o familiares de enfermedad mental, se presentó a su médico de cabecera con ansiedad y mal humor. La licencia laboral por enfermedad estresante no la alivió. 

Durante 5 semanas, su estado de ánimo, apetito y sueño empeoraron rápidamente. Experimentó severos ataques de pánico y, más tarde, una alucinación auditiva, al menos en una ocasión.

La mirtazapina y la zopiclona no proporcionaron ningún beneficio inmediato, por lo que fue derivada con urgencia al servicio de Salud Mental. Su comportamiento se vio gravemente perturbado en su casa. Mostraba una rápida alternancia entre el enojo y un mutismo curioso. Hablaba con voces extrañas, a veces con un contenido absurdo. De vez en cuando, y en forma azarosa, se ponía a cantar. En repetidas ocasiones se puso en cuclillas y se mordió el labio. Seguía a sus padres en la casa, temiendo que pudieran sufrir daños.

En diferentes momentos, se quejó de tener "dolor de cabeza" y piernas "flácidas". Dado el severo deterioro de su salud mental, fue internada de urgencia. Al ingreso, se hizo la historia clínica completa y los análisis de rutina y la proteína C reactiva, que fueron normales.

En la sala, parecía profundamente deprimida, con un lenguaje extremadamente empobrecido e indiscernible. A veces parecía terriblemente hipervigilante o perpleja. Exhibía mutismo, miradas estereotipadas y gestos sugerentes de catatonía. Su juicio social se vio afectado y le faltaba perspicacia. Necesitaba cuidados intensivos en forma directa, especialmente con la higiene y el vestuario, lo que implica una disfunción cognitiva grave.

El diagnóstico inicial fue un episodio depresivo grave con síntomas de episodios psicóticos, marcando la importancia de su estado de ánimo severamente deprimido que precedió al comportamiento desorganizado, habla empobrecida, y retraso psicomotor. En las 4 semanas que estuvo internada recibió venlafaxina, olanzapina (bajas dosis) y lorazepam (para la catatonía), su estado de ánimo mejoró parcialmente.

Después de algunos días sin incidentes, fue dada de alta del hospital, contando con la colaboración paterna. Sin embargo, la revisación clínica unos días después, constató su empeoramiento cognitivo, disminución de sus habilidades motoras, tanto finas como gruesas, y movimientos involuntarios de la mano.

Dado el inicio de nuevos déficits neurológicos focales, se solicitaron análisis de sangre para detectar encefalitis autoinmune (EA). El hallazgo de anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR)en el suero motivó su internación urgente en  el Servicio de Neurología, donde se inició tratamiento de una probable encefalitis anti- NMDAR.

El análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) también detectó anticuerpos NMDAR, confirmando el diagnostico. En particular, los resultados de la resonancia magnética (RM) de cráneo y del EEG (EEG) fueron normales.

La encefalitis progresó, a pesar del tratamiento con esteroides e inmunoglobulinas intravenosas, lo que dio lugar a fluctuaciones de la conciencia e inestabilidad autonómica durante 1-2 semanas. Luego se inició el tratamiento con rituximab, con una respuesta paulatina, marcada y sostenida.

Las imágenes descartaron la presencia de teratoma de ovario y otros tumores. Un año después del inicio de la enfermedad, la recuperación de la paciente continuó en su hogar.

La EA se refiere a la inflamación del cerebro mediada por autoanticuerpos. Se manifiesta con un patrón de síntomas psiquiátricos y/o neurológicos, dependientes de autoanticuerpos específicos.

El número de autoanticuerpos conocidos que están patológicamente implicados en casos de EA se expande cada año, a medida que se hacen nuevos descubrimientos, como el autoanticuerpo anti canal de potasio dependiente de voltaje (VGKC)-proteínas complejas LGI1 y CASPR2, AMPA y GABA_B. Sin embargo, el tipo de EA más común, y el más frecuentemente asociado con síntomas psiquiátricos al inicio, es la encefalitis anti-NMDAR.

> Fisiopatología

En la encefalitis anti-NMDAR, la acción de los autoanticuerpos inmunoglobulina G (IgG) específicos de la subunidad GluN1 del receptor del glutamato NMDA da como resultado la hipofunción glutamatérgica general. Esto causa la interrupción de la actividad cortical y subcortical de la red, incluso en ausencia de lesiones neuronales estructurales notables.

A veces, el desencadenante de estos autoanticuerpos puede ser un teratoma ovárico o infecciones (por ej., herpes simple); sin embargo, en la mayoría de los casos, la etiología sigue siendo poco clara.

> Epidemiología

Los grupos demográficos más comúnmente afectados por la encefalitis anti-NMDAR son las mujeres adolescentes y los adultos jóvenes (mediana 21 años; proporción mujer/hombre 8: 2). Es una condición rara, con una incidencia estimada de solo 1,5 casos por millón por año. No obstante, 1 de cada 5 casos en el Reino Unido y 4 de cada 5 en EE. UU. iniciaron el cuadro con síntomas psiquiátricos. Por lo tanto, es importante que los psiquiatras que trabajan en todos los contextos conozcan esta enfermedad.

> Presentación

Al principio, en la mayoría de los casos, hay una fase prodrómica inespecífica de síntomas seudogripales (cefalea, fiebre, vómitos, diarrea y síntomas de las vías respiratorias superiores y del tracto digestivo). En varios días, aparece un amplio espectro de síntomas psiquiátricos. Esto motiva un contacto inicial con profesionales de la salud.

Esta fase es altamente variable y  dura de 1 a 2 semanas. Está marcada por una importante psicopatología en relación con el comportamiento, la psicosis, el estado de ánimo, la catatonía y el sueño, con la complejidad de la presentación psiquiátrica. Esta es una característica consistente y distintiva de la encefalitis anti-NMDAR.

• En un tercio de los casos los síntomas principales son los del estado de ánimo: ansiedad, inestabilidad del estado de ánimo, depresión y manía.
   
• La pérdida de memoria anterógrada se considera una característica distintiva, pero a menudo, se ve disimulada por otros síntomas.

Posteriormente, se desarrolla un claro trastorno neurológico característico (con convulsiones tónico-clónicas generalizadas o complejo parcial), discinesias y trastornos del movimiento (por ej., discinesia orofacial y coreoatetosis), disfunción cognitiva severa, inestabilidad autonómica (por ej., fluctuaciones en el ritmo cardíaco, la termorregulación y la presión arterial), hipoventilación central, conciencia fluctuante o y coma.

Dada la superposición sustancial de la edad de inicio típica con los síntomas psiquiátricos primarios de presentación de la encefalitis anti-NMDAR (como primer episodio de psicosis/esquizofrenia y trastorno bipolar), es importante tener un elevado índice de sospecha, desde el comienzo. El diagnóstico oportuno es especialmente importante porque el tratamiento puede cambiar el curso de la enfermedad.

(A continuación, el texto en  inglés para poder correlacionar las siglas con el menmotécnico. En el cuadro siguiente, el texto en español.)

Una vez considerado el diagnóstico diferencial de encefalitis anti-NMDAR, la investigación prioritaria debe ser la detección de anticuerpos NMDAR en el suero.

En la práctica, esto se puede lograr fácilmente en entornos de salud mental, mediante una simple extracción de sangre en un tubo de color amarillo/dorado (tubo separados de suero; SST). Para la pruebas estándar de oro, al mismo tiempo también se debe obtener una muestra de LCR; sin embargo, la punción obliga a internar al paciente, por esta razón, la prueba suele hacerse en una etapa posterior.

Es importante destacar que las tasas de seropositividad de anticuerpos anti-NMDAR (de todas las clases de Ig que se dirigen a GluN1, incluida la IgG) en individuos sanos son sorprendentemente elevadas, >10%. Por otra parte, las tasas de seropositividad en individuos sanos no son significativamente diferente de las tasas de los individuos afectados.

Se cree que los principales factores determinantes del desarrollo de la enfermedad son: la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y la activación de la producción de anticuerpos intratecales. Por lo tanto, en la práctica, un resultado seropositivo, incluso en un paciente con psicosis, no equivale automáticamente al diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR. Este inconveniente implica la necesidad de mayor investigación y estudios del LCR, EEG, RM y opinión del especialista.

En la mayoría de los casos de encefalitis anti-NMDAR, tanto el suero como el LCR tienen anticuerpos NMDAR detectables. Sin embargo, al menos 1 de cada 10 casos es seronegativo, pero con LCR positivo. Por lo tanto, aparte del resultado sérico, cuando hay una elevada sospecha clínica, se justifica hacer una punción lumbar.

Otros hallazgos en el LCR que apoyan el diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR son la pleocitosis linfocítica, la concentración levemente elevada de proteínas y la presencia de bandas oligoclonales, restringidas al LCR (que indica síntesis intratecal de IgG). Se debe tener en cuenta que a veces es difícil hacer una punción lumbar o una RM en un paciente agitado y con síntomas psicóticos.

En estos casos, la intervención del psiquiatra puede dar el marco legal a todo el proceso de investigación. El personal de enfermería debe tener experiencia en el manejo de estos pacientes. Es de gran importancia el diagnóstico y el tratamiento temprano con inmunoterapia, independiente de la especialidad del médico tratante, dados los abrumadores beneficios de esta práctica.

Actualmente, las pruebas de anticuerpos en laboratorios de referencia es la única opción en muchos contextos, y puede requerir un tiempo de respuesta de varias semanas.

En el futuro, la accesibilidad a las pruebas crecerá a medida que los laboratorios locales desarrollen sus capacidades para hacer la prueba de anticuerpos neuronales más comúnmente implicados en la encefalitis autoinmune. La tardanza en la obtención de los resultados de laboratorio no debe hacer postergar el inicio del tratamiento, si el nivel de sospecha de encefalitis auto-NMDAR o lesión orgánica es elevado.

Con frecuencia los resultados de los análisis de sangre de rutina (incluida la proteína C reactiva y recuento de glóbulos blancos) son normales, así como la REM y el EEG. En ocasiones, las neuroimágenes pueden mostrar alteraciones (inespecíficas) leves y transitorias, en la sustancia blanca de cualquier zona cerebral (67-89% de los casos).

En comparación con la RM, la TC del cráneo proporciona menos detalles para la detección de cualquier alteración inflamatoria del SNC, que pueda observarse en la encefalitis autoinmune y, por lo tanto, se prefiere la RM. No obstante, como una vía de acceso amplia y rápida, la TC sigue siendo útil para excluir una patología grave del SNC, como las lesiones ocupantes de espacio y la hemorragia intracraneal.

Los hallazgos del EEG son anormales en el 90% de las encefalitis anti-NMDAR, pero generalmente son inespecíficos (actividad lenta focal o difusa, desorganizada o epiléptica). Sin embargo, se sugiere que un patrón de "pincel delta extremo" es una característica única de la encefalitis anti-NMDAR.

Por lo tanto, es importante que los resultados normales de estas investigaciones, o incluso de cualquiera de ellas (análisis de sangre de rutina, TC, RM y EEG), no descartan un posible diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR. Esto refuerza la importancia diagnóstica de las pruebas de anticuerpos en suero y LCR, en casos sospechosos.

En casos confirmados de encefalitis anti-NMDAR, se deben hacer estudios de imagen de todo el cuerpo, para detectar tumores. Específicamente, se debe buscar el teratoma de ovario en mujeres adolescentes y adultos jóvenes, mediante ecografía. y RM de la pelvis.

Es importante destacar que las tasas de seropositividad de anticuerpos anti-NMDAR (de todas las clases de Ig que se dirigen a GluN1, incluida la IgG) en individuos sanos son sorprendentemente elevadas, >10%. Por otra parte, las tasas de seropositividad en individuos sanos no son significativamente diferente de las tasas de los individuos afectados.

Se cree que la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y la activación de la producción intratecal de anticuerpos son los principales factores que determinan el desarrollo de la enfermedad. Por lo tanto, en la práctica, un resultado seropositivo, incluso en un paciente con psicosis no equivale automáticamente al diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR. Esto significa que se justifica una mayor investigación, como mínimo con análisis de LCR, EEG y RM de cráneo, además de la atención de un especialista.

En la mayoría de los casos de encefalitis anti-NMDAR, tanto el suero como el LCR tienen anticuerpos NMDAR detectables. Sin embargo, al menos 1 de cada 10 casos es seronegativo pero LCR positivo. Por lo tanto, independientemente del resultado sérico, en casos de elevada sospecha clínica, está indicada a prueba de LCR.

Otros hallazgos del LCR que apoyan el diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR son: la pleocitosis linfocítica, la concentración proteica levemente elevada y la presencia de bandas oligoclonales  restringidas al LCR (que indican la síntesis de IgG intratecal).

Se deben tener en cuenta ciertos problemas prácticos. Por ejemplo, hacer una RM o una punción lumbar en un paciente agitado, con síntomas psicóticos puede ser muy difícil y, a veces, se requiere una sedación intensa o incluso, anestesia general.

Los psiquiatras pueden ayudar asegurando el marco legal relativo a cuestiones de detención, capacidad y consentimiento. El personal de enfermería debe estar preparado para optimizar la atención.

Los abrumadores beneficios del diagnóstico temprano y del inicio de la inmunoterapia justifican iniciar el tratamiento cuando aún no se conocen los resultados de los análisis. Actualmente, las pruebas de anticuerpos en laboratorios de referencia son la única opción en muchos contextos, y puede requerir una espera de la respuesta de varias semanas.

En el futuro, la accesibilidad a las pruebas crecerá a medida que los laboratorios locales desarrollen sus propias capacidades de prueba para los anticuerpos neuronales más comúnmente implicados en la encefalitis autoinmune.

Los criterios clínicos para la encefalitis anti-NMDAR probable y definitiva se desarrollaron por consenso de expertos en 2016. Hasta ahora, el tratamiento de la encefalitis anti-NMDAR ha estado basado en el consenso de expertos.

• En general, el tratamiento temprano y agresivo brinda mejores resultados. El tratamiento de primera línea suelen ser los corticosteroides en dosis elevadas (inicialmente por vía intravenosa y luego oral) e inmunoglobulinas intravenosas.
   
• Si la respuesta es insuficiente, (típicamente observada en el 50% de los casos), se indica rituximab (un tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos a las células B, por lo tanto, se reduce la producción de anticuerpos), como terapia de segunda línea.
   
• La ciclofosfamida se reserva como terapia adicional para casos resistentes al tratamiento.
   
• Además de este tratamiento, el hallazgo de un tumor (por ej., teratoma de ovario) se debe proceder a su extirpación quirúrgica.

Se puede hacer una consulta con neuropsiquiatría para recibir asesoramiento acerca del manejo sintomático de la agitación ola  psicosis. La base, será garantizar la seguridad del paciente y la atención especializada de enfermería. La detención y el tratamiento puede hacerse al amparo de la legislación de salud mental vigente.

Se debe tener precaución con respecto al uso de medicación psicotrópica, ya que esto puede complicar la fluctuación del cuadro clínico.

Por ejemplo, las benzodiazepinas pueden exacerbar la depresión respiratoria y el deterioro de la conciencia. Por otra parte, en la encefalitis anti-NMDAR puede haber una asociación entre los antipsicóticos y el síndrome neuroléptico maligno.

En general, estos riesgos deben equilibrarse con el beneficio potencial de aliviar la angustia y el comportamiento peligroso. Si el paciente está utilizando antipsicóticos, es mejor interrumpirlos en forma gradual, una vez que la encefalitis está bajo control, a fin de reducir el riesgo de efectos secundarios metabólicos (agravados por los esteroides).

Existe una herramienta de pronóstico predictivo validada, que es el puntaje Anti-NMDAR Encephalitis One-Year Functional Status (Estado Funcional de la encefalitis anti-NMDAR a un año). Esta escala tiene 5 categorías, según la gravedad del pronóstico:

1) Iinternación en unidad de cuidados intensivos.

2) Retraso terapéutico > 4 semanas.

3) Falta de mejoría clínica en las 4 semanas.

4) RM anormal.

5) Pleiocitosis >20 células/μL en el LCR. Tras la recuperación aguda de la encefalitis anti-NMDAR es conveniente trasladar al paciente a un centro especializado en rehabilitación neurológica.

Se recomienda hacer un seguimiento con evaluaciones neurocognitivas repetidas. Con tratamiento durante 18 a 24 meses, 8 de cada 10 pacientes se recuperan gradual pero significativamente. Los déficits prolongados pueden incluir disfunción ejecutiva, impulsividad, desinhibición y alteraciones del sueño. Los pacientes suelen tener pocos recuerdos de su enfermedad.

Existe un 12% de riesgo de recaídas en el transcurso de 2 años, sobre todo en los casos no asociados con un tumor en la presentación; la mayoría son de naturaleza menos grave en comparación con la enfermedad índice.

Las recaídas requieren tratamiento adicional con inmunoterapia.

En particular, una cuarta parte de las recaídas se presentan solo con síntomas psiquiátricos. Por lo tanto, los psiquiatras deben estar alertas a este hecho cuando atienden a una persona con antecedentes médicos de encefalitis anti-NMDAR.

Retrospectivamente, la paciente presentaba muchas de las señales de alana para encefalitis autoinmune, y casi todos los "SEARCH cor NMDAR-A“, las pistas de diagnóstico estaban presentes. Esto enfatiza la importancia de dar a conocer a los psiquiatras las características sugestivas de la encefalitis anti-NMDAR, para permitir su reconocimiento temprano.

Por otra parte, este caso demuestra la importancia de un estudio especializado completo y sistemático, incluida la prueba de anticuerpos en suero/LCR, en casos sospechosos de encefalitis anti-NMDAR. En este caso, los resultados del EEG y la RM correspondían a una etapa avanzada de la encefalitis.

El verdadero diagnóstico solo se reveló mediante las pruebas de anticuerpos en suero y LCR. Por último, los médicos deben ser conscientes del riesgo de perder el diagnóstico por estar enmascarado por el cuadro psiquiátrico y los signos físicos coexisten. Es necesario estar preparado para abogar por sus pacientes, para asegurarse de que reciban la atención médica adecuada.

En general, la encefalitis anti-NMDAR se presenta inicialmente con una compleja constelación de síntomas psiquiátricos, con un comienzo agudo, como agitación, psicosis y catatonía.

Como en el caso descrito, los pacientes pueden consultar primero en el Servicio de Psiquiatría. Por lo tanto, los psiquiatras tienen un papel crucial en el reconocimiento temprano de la encefalitis anti-NMDAR, y deben estar familiarizados  con las características de la enfermedad, tanto físicas (estado neurológico) como  mentales.

La sospecha clínica debe desencadenar una discusión temprana con el neurólogo y la indicación de pruebas serológicas (e, idealmente, del LCR) para anticuerpos NMDAR. El trabajo en colaboración ayuda al diagnóstico temprano y la inmunoterapia oportuna, lo que resulta en mejores resultados a largo plazo.

En el futuro, el cribado de rutina de  autoanticuerpos en los pacientes que presentan síntomas psiquiátricos puede tornarse en una práctica común, y se están realizando estudios para evaluar el papel potencial de la inmunoterapia dentro de la práctica psiquiátrica.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti