Los genitales ambiguos son un trastorno infrecuente que se caracteriza por la apariencia de los genitales de un neonato diferente de los genitales esperados en base al sexo cromosómico. Su frecuencia varía de 1 cada 1.000 a 1 cada 5.000 recién nacidos.⁽¹⁾⁽²⁾

El hallazgo de genitales ambiguos puede presagiar un problema subyacente potencialmente mortal y, por lo tanto, los neonatos afectados deben ser evaluados y manejados rápidamente. Este trastorno a menudo presenta un desafío para los médicos y una angustia para las familias de los pacientes, especialmente si no se puede asignar fácilmente un género.

En una declaración de consenso publicada por miembros de la Sociedad de Endocrinología Pediátrica Lawson Wilkins y la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica, se ha sugerido utilizar el término "trastorno del desarrollo sexual" (TDS) al abordar este tema potencialmente delicado con la familia del paciente ⁽³⁾; sin embargo, esta terminología no ha sido completamente aceptada fuera de la comunidad médica.

El manejo de este trastorno requiere un equipo multidisciplinario con un enfoque a largo plazo en mente; los datos muestran que la insatisfacción de género y la reasignación de género ocurren con mayor frecuencia en pacientes con una historia de TDS.⁽⁴⁾

Inicialmente, el sexo cromosómico se determina durante la fertilización; las mujeres normalmente tienen 2 cromosomas X y los hombres tienen 1 cromosoma X y 1 Y.⁽⁵⁾ La gónada bipotencial embrionaria inicial se desarrolla de manera similar en fetos masculinos y femeninos durante las primeras 6 semanas de gestación. La gónada bipotencial comienza a diferenciarse alrededor de la séptima semana de gestación bajo la dirección de factores de transcripción como LIMI1, WT-1, DAX-1, SRY y SOX-9⁽⁶⁾⁽⁷⁾.

El cromosoma Y contiene muchos genes que son requeridos para funciones específicas del sexo masculino; es de destacar el gen SRY, que hace que las gónadas bipotenciales se diferencien en los testículos y produzcan testosterona a través de las células de Leydig durante la octava semana de gestación, con un pico de producción a las 10 semanas de gestación.

La síntesis testicular de testosterona es controlada por la gonadotropina coriónica humana (hCG) placentaria o fetal. Sin embargo, en el segundo y tercer trimestre esto está controlado por la hormona luteinizante (LH) sérica fetal.

La hormona folículo estimulante (FSH) permite la proliferación de las células de  Sertoli y germinales durante el segundo trimestre. La hormona antimülleriana (AMH) es producida por las células de Sertoli alrededor de las 7 semanas, lo que conduce a la regresión de los conductos de Müller entre las 8 y 9 semanas de gestación.

Los genitales externos e internos masculinos se ven afectados por el aumento de la producción de testosterona, que ejerce sus efectos después de haber sido convertida periféricamente a dihidrotestosterona por enzimas 5α-reductasa tipo 2. Las estructuras formadas son glande del pene, escroto y cuerpo del pene, junto con la migración normal del meato uretral hacia arriba a la punta del glande del pene.

Internamente, los conductos de Wolff indiferenciados se diferencian en epidídimo, conductos deferentes, conducto eyaculador, vesículas seminales y próstata. Este proceso se completa entre las 12 y las 14 semanas de gestación. Al nacer, la apariencia externa normal de los genitales masculinos en neonatos de término consiste en testículos bilaterales descendidos, pliegues escrotales completamente formados con fusión de la línea media, y un longitud media del pene de 3,5 ± 0,4 cm.⁽⁸⁾

En las mujeres, los genes codificados por el cromosoma X, como WNT4 y RSPO1 (gen R-sondan 1), no se suprimen por SRY, y son necesarios para que las gónadas indiferenciadas se conviertan en ovarios. El desarrollo ovárico no requiere 2 cromosomas X. Sin aumento de la producción de testosterona o AMH, los genitales externos se transforman en clítoris, labios mayores y menores, y el surco uretral se divide en la uretra y el tercio inferior de la vagina.

Los conductos müllerianos persisten sin la AMH y se diferencian en  trompas de Falopio, útero y dos tercios superiores de la vagina. El conducto de Wolff sufre regresión sin los efectos del aumento de andrógenos.⁽⁹⁾ Este proceso se completa a las 12 a 14 semanas de gestación.

Al nacer, la  apariencia externa normal de los genitales femeninos en neonatos de término consiste en la separación bilateral de los pliegues labiales, orificios uretrales y vaginales separados, y  ausencia de gónadas palpables.

El ovario fetal carece de sitios de unión a hCG y FSH. Sin embargo, a las 8 semanas de gestación, el ovario tiene actividad de aromatasa y puede convertir androstenediona o testosterona en estradiol. La mayor parte del estrógeno es producida por la aromatasa.

Debe sospecharse un TDS en un recién nacido que tiene genitales ambiguos. Esto incluye criptorquidia bilateral, escroto bífido, microfalo, o hipospadias si son severas o se acompañan de criptorquidia unilateral o bilateral.

El microfalo en el bebé varón a término se define por una longitud del pene estirado menor a 2,5 cm, medido desde la unión penopúbica hasta la punta del glande del pene estirado con depresión completa de la almohadilla de grasa suprapúbica.⁽¹⁰⁾

En las mujeres, los hallazgos anormales comunes de TDS pueden incluir hipertrofia del clítoris, fusión de labios o masas inguinales. El TDS también debe sospecharse si el fenotipo del neonato es discordante con su sexo cromosómico conocido.

Es de destacar que algunos casos de apariencia genital anormal pueden no ser el resultado de un TDS. En los hombres, las anomalías anatómicas del pene que probablemente no sean causadas por TDS incluyen el pene oculto y la parafimosis.

Un pene oculto es un pene anatómicamente normal de longitud normal que está enterrado dentro del tejido graso prepúbico circundante o el tejido escrotal; en algunos casos, este hallazgo se puede ver después de la circuncisión si se desarrollan adherencias como consecuencia de la formación de tejido cicatrizal.

Por eso es importante tener una depresión completa de la almohadilla de grasa suprapúbica al examinar el pene o evaluar su longitud.

La fimosis, la condición en la que el prepucio no puede retraerse sobre el glande del pene, es normal en niños prepúberes; sin embargo, puede ocurrir parafimosis cuando el prepucio se retrae sobre el glande y no puede volver a su posición original, causando dolor, edema y potencial isquemia en las estructuras distales al prepucio atrapado.

En las mujeres, las variantes del himen pueden confundirse con una  anomalía vaginal congénita. Un himen imperforado puede aparecer como un bulto en el introito vaginal, pero a menudo no es diagnosticado hasta la menarca.

Las causas de TDS se explican aquí y se resumen en la Tabla 1.

> Neonato 46, XY con genitales ambiguos

El desarrollo genital masculino normal depende de la diferenciación testicular, la capacidad de los testículos para producir testosterona, la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, y la capacidad de estas hormonas para promulgar sus efectos sobre diferentes estructuras corporales.

• Disgenesia gonadal. La disgenesia gonadal comprende diferentes condiciones que conducen a una pérdida parcial o total del desarrollo gonadal. En recién nacidos con genotipo 46, XY, estas condiciones son causadas por mutaciones genéticas, como en los genes SRY o SOX₉, pero mutaciones de muchos otros genes que sirven como factores de transcripción para el desarrollo gonadal han sido implicados en el desarrollo de gónadas bipotenciales.⁽¹¹⁾

La hipoplasia o aplasia de células de Leydig es otro tipo de disgenesia gonadal, causada por mutaciones en el gen LHCGR, que codifica el receptor de LH y hCG, necesario para el crecimiento de las células de Leydig y la producción de andrógenos. La producción alterada de andrógenos puede provocar una alteración del desarrollo genital. Si hay un solo testículo, los conductos müllerianos del lado contralateral permanecerán y los niveles de testosterona circulantes serán insuficientes para el desarrollo de estructuras a partir de los conductos de Wolff.

• Deficiencia en la síntesis de testosterona y dihidrotestosterona. Esto surge como consecuencia de defectos en las enzimas necesarias para convertir el colesterol en testosterona y dihidrotestosterona.

El colesterol es inicialmente transferido a las mitocondrias a través de la proteína reguladora esteroidogénica aguda, convertido en pregnenolona,  y posteriormente convertido en androstenediona a través de las acciones de 17α-hidroxilasa, 17,20-liasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; la androstenediona luego es convertida en testosterona por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.⁽¹²⁾

Además, los defectos en la citocromo P450 oxidorreductasa, que es requerida para muchos pasos de la síntesis de andrógenos, han sido implicados en el desarrollo de genitales ambiguos tanto en hombres como en mujeres.⁽¹³⁾ El paso final para convertir la testosterona en dihidrotestosterona, que requiere de la 5α-reductasa, está alterado en individuos con deficiencia de 5α-reductasa 2, secundaria a una mutación en SRD₅A2.

• Actividad anormal del receptor de andrógenos. Esto resulta de mutaciones del gen que codifica el receptor androgénico humano, que se encuentra en el cromosoma X y es conocido como el gen AR. Una base de datos de cientos de mutaciones del gen AR que resultan en diversos grados de submasculinización es mantenida por el Instituto de Investigación Médica Lady Davis de la Universidad McGill (http://androgendb.mcgill.ca/). Los pacientes con estas mutaciones a menudo desarrollan gónadas disgenéticas. Estas gónadas tienen un alto riesgo de desarrollar tumores.⁽¹⁴⁾

> Neonato 46, XX con genitales ambiguos

Los genitales internos y externos femeninos se desarrollarán normalmente en ausencia de AMH y andrógenos.

• Disgenesia gonadal. Esta es una condición en la que la paciente tendrá disgenesia gonadal bilateral u ovarios hipoplásicos con estructuras del conducto de Müller y genitales externos femeninos normales. Puede haber antecedentes familiares de infertilidad. Estas condiciones son el resultado de una anomalía en un gen que regula la migración de células germinales, la formación de la gónada bipotencial o la diferenciación ovárica. Los posibles genes que han sido implicados incluyen FOXL2, WNT₄, CTNNB1 (β-catenina), LHX₉, EMX2, Wt1, CBx2, GATA₄, Six1/4 y NR5A1.(15)

> 46, XX con testículos bilaterales. Esta condición generalmente resulta de una translocación anormal de X a Y que ocurre durante la meiosis paterna que permite que una cantidad variable de secuencia Y esté presente en el feto.⁽¹⁶⁾ La mayoría de estos pacientes tendrán genitales internos y externos masculinos normales, pero algunos pueden tener genitales ambiguos debido a la disminución de la producción de testosterona. El fenotipo es dependiente de la cantidad de tejido testicular. El segundo cromosoma X conducirá a la ausencia de espermatogonias, hialinización de los túbulos y testículos pequeños en adultos, similar al Síndrome de Klinefelter.

• Exceso de andrógenos. La exposición a andrógenos entre las 8 y 14 semanas de gestación dará lugar a un fenotipo masculino de los genitales externos como fusión labioescrotal, regresión del tabique urovaginal, o estructura con apariencia de falo. La exposición a andrógenos que ocurre después de las 12 a 14 semanas de gestación puede conducir a la clitoromegalia.⁽¹⁷⁾

• Hiperplasia suprarrenal congénita. La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) abarca múltiples trastornos autosómicos recesivos que conducen a una anomalía en 1 de las enzimas necesarias para la síntesis de cortisol. Cada defecto enzimático conducirá a una producción de cortisol alterada, y la falta de retroalimentación negativa conducirá a un exceso de secreción de hormona adrenocorticotrópica. Las primeras 3 enzimas de la vía son importantes en el tejido gonadal para la producción de esteroides sexuales, y todas menos una son responsables de la síntesis de aldosterona.

Los errores enzimáticos más comunes ocurren en las enzimas 21 y 11 β-hidroxilasas que se encuentran principalmente en la corteza suprarrenal.⁽¹⁸⁾ Las deficiencias en cualquiera de las enzimas llevan a la formación excesiva de esteroides precursores, lo que produce un aumento de los andrógenos que inducirán la virilización de la mujer afectada durante el primer trimestre.

La deficiencia de 21 β-hidroxilasa es la causa más común de HSC (95% de todos los casos). Es causada por una mutación en CYP21A2, ⁽¹⁸⁾ y tiene 2 formas de inicio temprano: la forma virilizante simple con deficiencia enzimática parcial, y la segunda forma que es virilizante y perdedora de sal como resultado de deficiencia enzimática completa.

La tercera es una forma de aparición tardía que se asocia con una deficiencia enzimática leve, que no se presenta hasta la niñez tardía. La forma perdedora de sal es causada por una insuficiencia suprarrenal subyacente, y los pacientes afectados pueden presentarse con una crisis suprarrenal.

La mayoría de los casos reportados de HSC son de la forma perdedora de sal, con un 25% de otros tipos. La virilización puede variar desde clitoromegalia con fusión labial a hipospadia perineal o peneana para completar el fenotipo masculino. Es de destacar que los varones también pueden desarrollar HSC, que generalmente no provoca virilización excesiva. Los varones con la forma virilizante simple, si no se trata, pueden presentar crecimiento acelerado, fusión temprana de placas de crecimiento y adrenarca precoz.

Es poco probable que los neonatos con la forma de HSC perdedora de sal tengan una crisis suprarrenal hasta la 1 a 2 semanas de vida; para el mes o más, más del 75% de los pacientes afectados habrá desarrollado un episodio de crisis suprarrenal.

Los síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal en un recién nacido pueden ser inespecíficos e incluyen letargo, vómitos y pérdida de peso. Los hallazgos de laboratorio incluyen hiperpotasemia, hiponatremia y acidosis metabólica. Si los pacientes afectados no reciben tratamiento, pueden desarrollar síntomas graves como deshidratación, hipotensión, debilidad, hipoglucemia, estado mental alterado y arritmias secundarias a hiperpotasemia.

El tratamiento de la forma virilizante simple de la deficiencia de 21 β-hidroxilasa requiere reemplazo de cortisol pero no requiere dosis de estrés de esteroides. El tratamiento de la forma perdedora de sal requiere glucocorticoide de mantenimiento, así como dosis de estrés de cortisol. Algunos lactantes pueden necesitar reemplazo de mineralocorticoides y suplementación con sal. Estos requerimientos no cambian con el estrés o el aumento del tamaño corporal.

El diagnóstico prenatal ya está disponible para embarazos con riesgo de HSC por deficiencia de 21 β-hidroxilasa. El diagnóstico se puede hacer con muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis. La administración materna prenatal de dexametasona tiene una alta tasa de éxito en prevenir o minimizar la virilización.⁽¹⁸⁾ Sin embargo, esta práctica es controvertida porque algunos estudios han demostrado que los fetos expuestos a dexametasona prenatal pueden tener efectos neurocognitivos adversos ⁽¹⁹⁾ mientras que otros estudios no.⁽²⁰⁾

• Deficiencia de 11 β-hidroxilasa. Esta es la segunda forma más común de HSC, con aproximadamente 8% de los casos. Este trastorno es causado por una mutación autosómica recesiva en el gen CYP11B1. Esta deficiencia causa alteración de la síntesis de cortisol y aldosterona, virilización de las mujeres como resultado del aumento de andrógenos, e hipertensión con niveles bajos de renina debido a la sobreproducción de desoxicorticosterona.

Las recién nacidas afectadas nacen con virilización que varía desde el agrandamiento del clítoris hasta la fusión labial, llevando a genitales externos masculinos completos. También pueden tener genitales hiperpigmentados. Puede desarrollarse retención de sodio e hipertensión. Las pruebas de laboratorio demuestran un aumento de los niveles de 11-desoxicortisol sérico. El tratamiento incluye hidrocortisona de mantenimiento que requiere dosis de estrés.

• Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Esta condición conduce a una producción deficiente de cortisol, mineralocorticoide, y hormonas sexuales, con acumulación de dehidroepiandrosterona (DHEA).⁽²¹⁾ Puede observarse insuficiencia suprarrenal y pérdida de sal, similar a la deficiencia de 21-hidroxilasa. Las lactantes con esta forma de HSC pueden tener un grado de virilización debido a la conversión de DHEA a andrógenos más potentes.

• Deficiencia placentaria de aromatasa. Esto también puede conducir a un aumento de la exposición del feto a andrógenos endógenos debido a la falta de conversión de andrógenos en estrógenos. Este es un trastorno autosómico recesivo raro que resulta de una mutación en CYP19 que puede conducir a virilización femenina variable.⁽²²⁾

• Exceso de andrógenos exógenos. Los niveles de andrógenos exógenos pueden volverse excesivos debido a la exposición materna a estos fármacos. Esto puede conducir a una virilización leve que no progresará después del parto. Los estudios bioquímicos suelen mostrar niveles normales de andrógenos y de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP).⁽¹⁷⁾

• Disgenesia de los primordios de genitales externos. Esto puede ocurrir debido a un error embriológico a las 4 a 7 semanas de gestación.⁽²³⁾ La formación del tabique urorrectal y la diferenciación de la membrana cloacal en membrana urogenital y anal seguida de ruptura para formar el seno urogenital y el ano son imprescindibles para el desarrollo genitourinario. La disgenesia cloacal permitirá el desarrollo de una pequeña estructura en forma de falo, un perineo liso y la ausencia de orificios uretrales, vaginales y anales.

Esto lleva a un fenotipo masculino. Este trastorno puede asociarse con hidropesía, oligohidramnios, prematurez, hidronefrosis, megacolon, atresia colónica, enfermedad de la membrana hialina y edema pulmonar.⁽²³⁾ Esto se puede observar en pacientes con síndrome VATER/VACTERL (defectos vertebrales-atresia anal-fístula traqueoesofágica con atresia esofágica-displasia radial y renal/defectos vertebrales-atresia anal-anomalías cardiovasculares-fístula traqueoesofágica con atresia esofágica-displasia radial y renal-defectos de las extremidades).

• Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser. Este es un síndrome causado por una mutación en el gen WNT₄ que es importante en la formación de los conductos de Müller y en la esteroidogénesis.⁽⁷⁾ Este trastorno tiene un patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable. Este fenotipo conduce a estructuras müllerianas anormales o ausentes con agenesia vaginal en mujeres XX con ovarios normales. También se pueden observar anormalidades del tracto urinario y, en ocasiones, displasia somítica cervicotorácica.

> Neonato con un número de cromosomas anormal

• Anomalías cromosómicas sexuales que conducen a falla gonadal. La presencia de más de 1 cromosoma X, como en el genotipo XXY visto en el síndrome de Klinefelter, resulta en insuficiencia meiótica, pérdida de células germinales, e infertilidad.⁽²⁴⁾ Los hallazgos fenotípicos pueden estar presentes al nacer, como testículos pequeños y micropene, pero estos hallazgos se identifican más comúnmente durante la pubertad. Este trastorno también puede asociarse con criptorquidia y hernia inguinal.

• 45, X (síndrome de Turner). Estos fetos pueden formar folículos primordiales. Como resultado de la falta del segundo cromosoma X, el desarrollo ovárico en los fetos afectados no logrará completar un folículo maduro y los ovocitos se degenerarán rápidamente.

Las características clínicas de los pacientes con síndrome de Turner incluyen restricción del crecimiento, cambios linfáticos (linfedema), facies anormales (línea de cabello posterior baja, inclinación hacia abajo de los pliegues epicánticos, orejas de implantación baja y con rotación posterior), anomalías cardiovasculares (ej., coartación de aorta, válvula aórtica bicúspide), anomalías del tracto urinario (ej., riñón en herradura) y anomalías esqueléticas (ej., escoliosis).⁽²⁵⁾ Esta afección se puede diagnosticar prenatalmente mediante ecografía con la identificación de una masa en el cuello o derrame pleural o pericárdico.

Cuando se sospecha un TDS en un recién nacido, la evaluación formal debe comenzar con una historia clínica y un examen físico. También debe tenerse en cuenta la consulta oportuna con equipos especializados como endocrinología, urología, cirugía, psicología y/o trabajo social.

La información pertinente a recopilar incluye resultados de pruebas obtenidas durante el embarazo, incluyendo un cariotipo y cualquier otro estudio genético, así como la historia de cualquier técnica de reproducción asistida que fuera utilizada para concebir al neonato, porque algunos procedimientos de concepción se han asociado con defectos urogenitales.^₍₁₀₎ Una historia materna relevante incluye antecedentes de virilización durante el embarazo, que potencialmente pueden indicar una deficiencia de aromatasa o un tumor secretor de andrógenos, y cualquier uso de medicación durante el embarazo.⁽²⁶⁾

Los medicamentos con acción o efectos androgénicos significativos incluyen danazol, otros andrógenos exógenos, anticonceptivos y progestinas sintéticas. Otros medicamentos actúan como disruptores endocrinos durante el embarazo, como los medicamentos antiepilépticos ácido valproico, fenobarbital, topiramato y fenitoína.

Los antecedentes de otros parientes con historia de TDS, desarrollo genital anormal o pubertad anormal, infertilidad, hipospadias o enfermedad significativa en el periodo neonatal también deben tenerse en cuenta. Hallazgos perinatales como restricción del crecimiento fetal o insuficiencia placentaria también se han asociado con desarrollo genital anormal como hipospadias.⁽²⁷⁾

El examen físico de un neonato con sospecha de TDS debe incluir la evaluación de los signos vitales, con especial atención a la presión arterial, porque tanto la hipotensión como la hipertensión pueden indicar HSC secundaria a deficiencia de 21-hidroxilasa o de 11β-hidroxilasa, respectivamente. Algunos defectos de la línea media u otras características dismórficas deben ser señalados.

Pueden observarse anomalías óseas en asociación con condiciones genéticas como la deficiencia de oxidorreductasa P450 y la deficiencia del gen SOX₉, y pueden manifestarse como arqueamiento de huesos largos, extensión limitada del codo,⁽²⁸⁾ y anomalías craneofaciales como craneosinostosis.⁽²⁹⁾ Si se sospecha HSC como causa de ambigüedad genital, puede observarse hiperpigmentación del pezón o del área genital en el neonato de término o prematuro. El examen genital debe incluir sistemáticamente la evaluación de la presencia de gónadas, la apariencia de los labios o escroto, el falo y un examen urogenital.

El escroto debe evaluarse para detectar la presencia de gónadas, teniendo en cuenta que cualquier palpación positiva de gónadas puede ser testículos o, más raramente, ovotestículos, que son gónadas anormales que contienen tejido ovárico y testicular. Si los genitales externos son de apariencia femenina, deben evaluarse los labios en busca de anomalías en la separación, asimetría, presencia de hiperpigmentación, edema inusual y arrugas. Cualquier hernia también debe ser evaluada por palpación bilateral en mujeres para comprobar la presencia de testículos.

En la recién nacida de término, el ancho normal del clítoris se espera que sea inferior a 6 mm, medido presionando suavemente el eje del clítoris entre el pulgar y el índice para excluir el exceso de piel. El clítoris suele medir de 2 a 6 mm de ancho y un ancho superior a 9 mm se considera anormal.⁽¹⁰⁾

El orificio vaginal es visible al levantar los labios mayores y debe ser una hendidura o abertura estrellada de aproximadamente 3 a 4 mm. El meato uretral es un orificio de aproximadamente 1 mm ventral a la vagina. Para el examen urogenital, deben buscarse hipospadias o cordones en los varones, así como cualquier anomalía en la posición de la uretra en ambos sexos.

Los recién nacidos prematuros pueden presentar diferencias anatómicas en comparación con el neonato de término. Es posible que en el neonato prematuro masculino los testículos no hayan descendido antes de las 34 semanas de gestación.. Además, la longitud del pene estirado varía por edad gestacional, con una longitud promedio de 3,0 ± 0,4 cm en recién nacidos de ≤ 34 semanas de gestación, y de 2,5 ± 0,4 cm en neonatos de ≤ 20 semanas.⁽¹⁰⁾  

La longitud normal del clítoris es de 6,11 ± 0,39 mm en niñas de término y de 5,5 ± 0,64 mm en prematuras.⁽³⁰⁾ El ancho medio es de 4,22 ± 0,43 mm y 3,68 ± 0,53 mm, respectivamente.(30) Las mujeres prematuras pueden tener un clítoris más pronunciado debido a la disminución de la cantidad de tejido adiposo depositado en los labios al nacimiento.

La evaluación cromosómica es el primer paso en la evaluación de un recién nacido con genitales ambiguos. Debe solicitarse cariotipo e hibridación fluorescente in situ para cromosomas X e Y que, en general, tienen un tiempo de respuesta de 24 a 48 horas. Los resultados de estas pruebas pueden permitir una asignación sexual temprana.⁽³¹⁾

Las imágenes como ecografía de abdomen y pelvis pueden ser útiles para determinar la presencia o ausencia de útero; sin embargo, puede ser difícil visualizar los ovarios en la ecografía neonatal. Si el útero está ausente en un neonato que parece ambiguamente mujer, esto sugiere la presencia de tejido testicular productor de AMH, que suprime el desarrollo de los órganos femeninos. La ecografía de las glándulas suprarrenales en el contexto de sospecha de HSC demostrará su hipertrofia.⁽³¹⁾

Los niveles hormonales deben medirse entre 24 y 48 horas después del nacimiento debido al aumento de andrógenos que generalmente ocurre poco después del mismo. ⁽³¹⁾ Se deben controlar ciertas hormonas como testosterona, androstenediona, dihidrotestosterona, LH y FSH si las gónadas son palpables. Si no son palpables, deben medirse los niveles de 17-OHP, testosterona y androstenediona para evaluar anomalías suprarrenales como HSC.

Es importante tener en cuenta que los niveles de 17-OHP son más altos en lactantes prematuros (mediana 38,7 nmol/L en neonatos con peso al nacer ≤ 1500 g, 24,6 nmol/L en neonatos con ≤ 2000 g, y 20,1 nmol/L en lactantes con un peso ≤ a 2500 g).⁽³²⁾ Sin embargo, los niveles de 17-OHP deberían ser ~ 80 veces más altos que el rango normal en pacientes con HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa.

La mayoría de los estados ahora tienen exámenes de detección neonatal que incluyen la medición de 17-OHP para permitir una identificación temprana; sin embargo, algunos casos pueden perderse si el cribado neonatal se realiza antes de las 24 horas de vida debido a los requisitos de alta temprana. A causa de estos casos perdidos, algunos estados realizan 2 pruebas de detección, una en la nursery después del nacimiento y la segunda 8 días después.⁽³³⁾

Como se mencionó anteriormente, no es prudente verificar electrolitos hasta la segunda semana después del nacimiento a menos que haya síntomas de pérdida de sal. Altas concentraciones de sodio en la orina pueden sugerir una forma perdedora de sal.

Tener un hijo con TDS puede ser un desafío para los padres, y el apoyo de trabajadores sociales y psicólogos puede ser útil para la familia. El médico del lactante debe reunirse con los padres lo antes posible para discutir la evaluación.

Idealmente, debe realizarse un examen físico del neonato con los padres con fines educativos y de vinculación. El médico debe describir las consultas, pruebas de laboratorio e imágenes que se requerirán, y el plazo en el que estarán disponibles los resultados.

Los padres a menudo se preguntan qué decirles a sus amigos y familiares, y qué esperar del futuro de su hijo. Los médicos deben animar a las familias a ser honestas con su sistema de apoyo dentro de su nivel de comodidad.

El equipo clínico debe explicarle a los padres que el bebé nació con una condición que es más común de lo que la gente piensa, y que se realizarán pruebas para determinar si es más probable que el lactante se sienta varón o mujer. ⁽³⁴⁾ La asignación de sexo también puede ser una decisión desafiante para los padres. En general, la mayoría de los niños con TDS se identificarán con el género con el que fueron criados, pero suelen tener una mayor incidencia de disforia de género. ⁽³⁵⁾

El desarrollo gonadal es un proceso genético y hormonal complejo, y la interrupción de cualquier paso del mismo puede resultar en TDS. Los genitales ambiguos pueden ser un signo de una condición con compromiso de vida que puede resultar en daños graves al neonato si no se evalúa rápidamente.

Además, el TDS puede ser psicológicamente desafiante tanto para los padres como para el niño. La detección temprana de cualquier TDS y el enfoque sistemático para el diagnóstico pueden conducir a un tratamiento oportuno y a un asesoramiento adecuado de las familias.

Tabla 1. Causas de trastornos del desarrollo sexual

VACTERL = defectos vertebrales, atresia anal, anomalías cardiovasculares, fístula traqueoesofágica con atresia esofágica, displasia radial y renal, defecto de las extremidades

El hallazgo de genitales ambiguos puede presagiar un problema subyacente potencialmente mortal y, por lo tanto, los neonatos afectados deben ser evaluados y manejados rápidamente.

Los trastornos del desarrollo sexual en general presentan un desafío para los médicos y una carga de angustia para las familias, especialmente si no se puede asignar fácilmente un género.

Resulta fundamental la detección temprana y la evaluación diagnóstica oportuna de estos casos, con un manejo que probablemente requerirá de un enfoque multidisciplinario a largo plazo.

El asesoramiento y acompañamiento de las familias será también un pilar importante para lograr resultados satisfactorios en estos pacientes complejos.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol