| Introducción |
La fiebre reumática aguda (FRA) es una respuesta autoinmune retardada a una infección estreptocócica A que resulta en una enfermedad inflamatoria multisistémica.
La afectación cardíaca en la enfermedad aguda puede conducir a la cardiopatía reumática (CR). El daño crónico de la válvula cardíaca puede predisponer a insuficiencia cardíaca, arritmia, accidente cerebrovascular y muerte prematura.1
En los últimos 50 años, la enfermedad casi ha desaparecido de países de altos ingresos; sin embargo, esta devastadora enfermedad sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad temprana en países de ingresos bajos y medianos, impulsada por factores socioeconómicos, incluido el hacinamiento en el hogar.1,2
La FRA y su CR secuelar a largo plazo afecta a >40 millones de personas en todo el mundo y representa más de 300.000 muertes anuales, aunque la verdadera carga de enfermedad probablemente se subestime debido a diagnósticos perdidos y subnotificación.1,2 La FRA afecta más comúnmente a los jóvenes con las tasas más altas en niños de 5 a 14 años, y casi el 80% de los nuevos casos ocurren en personas menores de 25 años.2
Las altas tasas de FRA y CR se informan en países de ingresos bajos y medianos y en poblaciones de alto riesgo, incluidos Pueblos de las Primeras Naciones en países de altos ingresos como Australia y Nueva Zelanda.2,3
Las estimaciones de prevalencia generalmente se basan en estudios ecocardiográficos de cribado, pero la incidencia de CR no se comprende bien dados los enfoques variables para la notificación y vigilancia, así como el escaso reconocimiento del diagnóstico.
La alta carga de la CR no diagnosticada previamente que se identifica en la detección sugiere que muchos casos de FRA no son ni diagnosticados ni tratados.
En Australia, donde la FRA es notificable, la incidencia de FRA parece estar aumentando, lo que podría deberse a una mejor detección de casos, así como a cambios en la epidemiología.
La incidencia estandarizada por edad de FRA en personas de las Primeras Naciones en Australia se estimó recientemente en 71,9 por 100.000 por año, con marcada variación geográfica.3
Esta breve revisión resume los últimos avances en el diagnóstico, manejo y prevención de la FRA, con referencia a la necesidad de investigación adicional para abordar las barreras para el diagnóstico y el manejo de la FRA y la CR, resaltado por un caso ilustrativo de Timor-Leste.
| Diagnóstico |
El cribado ecocardiográfico demuestra altas tasas de casos no diagnosticados previamente de CR, lo que sugiere oportunidades perdidas para diagnóstico de FRA.3 El reconocimiento de FRA brinda una oportunidad importante para la profilaxis secundaria para prevenir la progresión de la CR. Se necesitan herramientas de diagnóstico mejoradas para diagnosticar con precisión la FRA.
Los enfoques actuales confían en el diagnóstico clínico de FRA basados en criterios descritos por primera vez por Jones en 1944. El diagnóstico clínico carece de sensibilidad y especificidad, resultando tanto en infradiagnóstico como en sobrediagnóstico de FRA.
Las modificaciones recientes a los criterios de Jones incluyen el diagnóstico ecocardiográfico de carditis y diferentes criterios basados sobre el riesgo subyacente de la población,4 pero no ha habido otros cambios sustanciales recientes en el enfoque diagnóstico.
Las guías nacionales individualizadas incluyen rutinariamente criterios de Jones modificados apropiados a la epidemiología local y capacidad de pruebas diagnósticas, con 4 ejemplos de lineamientos regionales de la región de Asia-Pacífico en los últimos 8 años (Nueva Zelanda 2014, Fiyi 2015, Australia 2020 y Timor-Leste 2021).
| Biomarcadores |
La escasa sensibilidad y especificidad asociada con el diagnóstico clínico de FRA ha impulsado la investigación en herramientas diagnósticas alternativas, incluyendo los biomarcadores. La eritrosedimentación (ESR) y la proteína C reactiva (PCR) son criterios diagnósticos menores, pero carecen de especificidad.
La investigación actual se centra en estrategias de búsqueda integrales para identificar nuevos perfiles de biomarcadores asociados con FRA.5
La fenotipificación inmunitaria no dirigida, los perfiles transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos en pacientes con FRA están en marcha actualmente, usando múltiples grupos de control para la comparación con el objetivo de identificar una prueba de diagnóstico específica de FRA que previsiblemente podría ser traducida a una prueba de punto de atención para su uso en configuraciones de alta carga.5
investigación de biomarcadores también puede identificar oportunidades para terapias inmunomoduladoras, dirigidas a la fisiopatología inflamatoria de la FRA.
| Ecocardiografía |
La auscultación es menos sensible que la ecocardiografía para el diagnóstico de la carditis aguda o CR.6 El acceso limitado a la ecocardiografía en entornos de bajos recursos es una barrera significativa que disminuye la sensibilidad del diagnóstico de FRA y CR.
La investigación en curso dirigida a reducir las barreras de acceso se centra en el uso de equipos portátiles menos costosos; entrenamiento breve para profesionales de la salud no expertos; y protocolos ecocardiográficos abreviados.
La investigación ha sido llevada a cabo predominantemente en el contexto de estudios de detección, diagnosticando CR latente en niños asintomáticos. Sin embargo, los hallazgos ecocardiográficos de carditis aguda son los mismos que los que se utilizan para detectar CR latente (regurgitación mitral y/o aórtica).
En escenarios como Timor-Leste donde se capacitaron profesionales no expertos y se dispone de dispositivos portátiles y soporte remoto, la confirmación ecocardiográfica de la presencia de carditis ha permitido diagnósticos de FRA y CR incluso en lugares extremadamente remotos.6
| Estudio de caso de Timor-Leste |
Un niño de 10 años de una zona rural en Timor-Leste se presentó con fiebre, poliartralgia y dolor torácico, con un antecedente reciente de faringitis que se resolvió sin tratamiento. Se prescribió ibuprofeno con resolución rápida de la artralgia.
El examen reveló un soplo holosistólico en la región mitral y artritis de la rodilla izquierda. No se realizó ECG, ERS ni PCR y la serología para estreptococo no está disponible.
La ecocardiografía portátil se puede realizar en Timor-Leste con intercambio de imágenes en tiempo real y revisión por expertos remotos, para apoyar el diagnóstico y las decisiones de manejo.
En este caso, la ecocardiografía confirmó la regurgitación mitral moderada y se diagnosticó FRA con carditis.
| Manejo |
El manejo de la FRA incluye la erradicación del estreptococo A y el inicio de profilaxis secundaria, manejo sintomático de la artropatía, carditis y corea y educación de la familia.
Los nuevos avances en el manejo médico de la FRA son limitados, sin evidencia convincente de tratamientos modificadores de la enfermedad eficaces.
> Antiinflamatorios no esteroideos
La aspirina en dosis altas ha sido ampliamente utilizada para tratar la artritis en la FRA; sin embargo, el potencial de toxicidad en los niños ha causado preocupación y las guías recientes han recomendado otros agentes antiinflamatorios no esteroideos.
El naproxeno y el ibuprofeno han sido comparados con la aspirina en estudios retrospectivos, demostrando un tiempo similar para la resolución de los síntomas y la normalización de los marcadores inflamatorios, pero con menos efectos adversos en comparación con la aspirina.7
> Corticoides e inmunoglobulina intravenosa
Los corticosteroides se utilizan a menudo para el tratamiento de la carditis severa o corea, pero con pruebas limitadas.
Un metanálisis incluyendo 8 ensayos controlados aleatorios no encontró evidencia de beneficio de la administración de esteroides; sin embargo, hubo una importante heterogeneidad entre estudios y los resultados se basaron predominantemente en los hallazgos de la auscultación.8
Hasta que esté disponible nueva evidencia científica, el consenso de expertos apoya el uso de corticosteroides para la carditis aguda o potencialmente mortal, particularmente donde la intervención quirúrgica no está indicada o no está disponible.
La inmunoglobulina intravenosa ha sido evaluada para el tratamiento de la carditis, pero no demuestra beneficio en la mejoría de la enfermedad cardíaca después de 1 año de tratamiento8 y no es recomendada.
> Corea de Sydenham
La corea de Syndenham tiene un fenotipo clínico amplio que va desde síntomas sutiles a la corea paralítica. La farmacoterapia está indicada para niños con deterioro funcional, aunque la evidencia para guiar esto es limitada, sin ensayos controlados con placebo.
El ácido valproico y la carbamazepina tienen una eficacia similar sin efectos secundarios significativos. El uso exitoso de levetiracetam, olanzapina y risperidona fue documentado en informes de casos; sin embargo, requieren más investigación.9
Los corticosteroides también se han utilizado en el tratamiento de la Corea de Sydenham grave. Múltiples estudios demostraron una reducción en el tiempo de remisión; sin embargo, todos están limitados por pequeños tamaños de las muestras y mecanismos de información inconsistentes. Se requiere más investigación para determinar el beneficio de los esteroides en esta población.
> Hidroxicloroquina
Una pequeña serie de casos que incluye 10 casos de FRA mostró que la infección por estreptococo A activa la interleucina 1β persistente y la producción del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en células mononucleares periféricas; un efecto que puede ser suprimido por la hidroxicloroquina.10
En 2020, una serie de casos describe el uso de hidroxicloroquina en 2 casos de FRA con carditis severa que fueron tratados con corticoides e hidroxicloroquina, con supresión efectiva de los marcadores inflamatorios y estabilización clínica, aunque se desconoce el efecto específico de la hidroxicloroquina.10 Etá en curso más investigación.
> Penicilina
La profilaxis secundaria usando penicilina regular es esencial para la prevención de las infecciones por estreptococo A y la recurrencia de FRA asociada y la progresión de la CR. Evidencia reciente ha demostrado la eficacia de la profilaxis secundaria para la CR latente detectada por pesquisa (casos límite y casos definidos leves) además de su papel probado en personas que han tenido FRA.11
Sin embargo, las inyecciones intermitentes de penicilina benzatínica (PB) son dolorosas y la mala adherencia al tratamiento pone al paciente en riesgo de sufrir más infecciones por estreptococo A y FRA recurrente.2 Cada vez se reconoce más la necesidad de comprometerse significativamente con los pacientes, las familias y las comunidades para mejorar la adherencia, pero la implementación de estrategias es compleja y desafiante.12
Ocasionalmente, pueden ocurrir recurrencias a pesar de la adherencia a la profilaxis de 4 semanas,2 muy probablemente debido a la exposición al estreptococo A que ocurre cuando los niveles séricos de penicilina están por debajo de 0,02 mg/l.
Estudios recientes han demostrado que la mediana de duración de la concentración adecuada de penicilina después de la administración de PB es <14 días, con niveles más bajos observados en pacientes obesos.13
Los estudios farmacocinéticos han observado una vida media más larga de PB si se administra por vía subcutánea en lugar de intramuscularmente.14 Si bien los datos de seguridad y tolerabilidad actualmente son limitados, se explorará más a fondo el potencial de la administración subcutánea de penicilina de liberación lenta.
| Prevención |
Las estrategias actuales para la prevención de la FRA se centran en la prevención primaria, con el tratamiento inmediato con antibióticos de la faringitis estreptocócica A y el impétigo; y los esfuerzos en curso para efectuar la prevención primordial mediante el abordaje de los determinantes sociales subyacentes de la salud, incluida la pobreza y el hacinamiento.2
> Desarrollo de vacunas
Los estudios en busca de una vacuna contra el estreptococo A comenzaron en la década de 1920; sin embargo, las primeras vacunas eran altamente reactogénicas y no prevenían la enfermedad.
En la década de 1960, se probaron vacunas más nuevas; sin embargo, las preocupaciones de seguridad relacionadas con tasas más altas de FRA en los vacunados llevó a casi 30 años de pausa en el desarrollo de vacunas.1
Desde 2006, los candidatos a vacunas han incluido vacunas multivalentes basadas en proteína M, vacunas proteicas M que contienen epítopos de repetición C, vacunas de carbohidrato de la pared celular y vacunas multicomponente sin proteína M.1
En 2018, la Organización Mundial de la Salud publicó una Hoja de Ruta de Investigación y Desarrollo de la Vacuna contra el Estreptococo del grupo A y, en 2019, se formó un Consorcio de Vacuna contra el Estreptococo A.
Hay actualmente un pequeño número de vacunas candidatas bajo desarrollo; sin embargo, solo una ha llegado a ensayo de fase II.1
El reciente establecimiento de un modelo desafío de infección por faringitis estreptocócica A humana tiene como objetivo contribuir al desarrollo de vacunas ayudando a la comprensión de la patogenia del estreptococo A y proporcionar una plataforma para estudios de eficacia de vacunas.15
| Conclusión |
La eliminación de la FRA como problema de salud pública es alcanzable, pero requiere liderazgo comunitario y colaboración multisectorial en salud, investigación, gobierno y organizaciones no gubernamentales.2
El reconocimiento y el diagnóstico mejorados pueden facilitar el acceso al tratamiento y la prevención secundaria. La precisión diagnóstica ha sido mejorada por la inclusión de la ecocardiografía para el diagnóstico de carditis, y el uso global de esto está aumentando.
Las estrategias mejoradas de administración de penicilina pueden estar en el horizonte. Es mejor prevenir que curar, y aunque una vacuna eficaz tendría un gran impacto, es fundamental abordar los factores de riesgo socioeconómicos subyacentes en asociación con las comunidades afectadas.
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Comentario
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Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra Alejandra Coarasa