La fase prodrómica de la enfermedad de Parkinson (EP) puede durar más de 10 años.

El reconocimiento del espectro y la aparición de factores de riesgo, comorbilidades y características prodrómicas de la EP puede aumentar la comprensión de las causas y el desarrollo de la enfermedad así como ayudar a identificar a los potenciales pacientes.

Hasta la fecha, las características prodrómicas mejor establecidas son síntomas motores sutiles, trastorno del comportamiento del sueño con movimientos oculares rápidos, hiposmia/anosmia, manifestaciones neuropsiquiátricas (p. ej., depresión y ansiedad), características autonómicas (p. ej., estreñimiento y disfunción urinaria y sexual), mareos y fatiga, y dolor. Sin embargo, se han sugerido otras características prodrómicas pero con evidencia escasa o divergente.

El objetivo del presente trabajo fue identificar la asociación de un diagnóstico posterior de EP con una variedad de factores de riesgo y características prodrómicas, incluidos factores del estilo de vida, comorbilidades y posibles manifestaciones extracerebrales.

Este fue un estudio de casos y controles que utilizó consultas ambulatorias de pacientes con seguro de salud obligatorio alemán entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2020. Se incluyeron pacientes con diagnóstico incidente de EP sin un diagnóstico previo de parkinsonismo o demencia y controles emparejados 1:2 por edad, sexo, región y primer año de encuentro ambulatorio.

Las exposiciones se seleccionaron en base a revisiones sistemáticas previas, estudios de casos y controles y de cohortes que informan sobre factores de riesgo, comorbilidades y características prodrómicas de la EP.

Se postularon previamente los factores de riesgo y las características prodrómicas de la enfermedad, usando la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados (décima revisión).

Un total de 138.345 pacientes con EP incidente (edad media [DE], 75,1 [9,8] años; 73.720 hombres [53,3 %]) y 276.690 controles emparejados (edad media [DE], 75,1 [9,8] años; 147.440 hombres [53,3%]) fueron identificados.

Los participantes del estudio fueron seguidos durante una media (DE) de 6,0 (2,0) años. De acuerdo con informes anteriores, los factores de riesgo y las características prodrómicas asociadas con la EP incluyeron  lesión cerebral traumática, razón de probabilidad (OR), 1,62; IC 95%, 1,36-1,92;  abuso de alcohol, OR, 1,32; IC 95%, 1,21-1,44;  hipertensión, OR, 1,29; IC 95%, 1,26-1,31; anosmia, OR, 2,16; IC 95%, 1,59-2,93; y parasomnias (incluyendo RBD), OR, 1,62; IC 95%, 1,42-1,84.

Además, hubo asociaciones con síndrome de piernas inquietas (OR, 4,19; IC 95%, 3,91-4,50), apnea del sueño (OR, 1,45; IC 95%, 1,37-1,54), epilepsia (OR, 2,26; IC 95%, 2,07-2,46), migraña (OR, 1,21; IC 95%, 1,12-1,29), trastorno bipolar (OR, 3,81; IC 95 %, 3,11-4,67) y esquizofrenia (OR, 4,48; IC 95 %, 3.82-5.25).

También se encontró que los siguientes diagnósticos estaban asociados con la EP: deficiencias sensoriales más allá de la anosmia, como pérdida de audición (OR, 1,14; IC 95 %, 1,09-1,20) y cambios en la sensibilidad de la piel (OR, 1,31; IC 95 %, 1,21- 1.43).

Hubo asociaciones positivas con trastornos de la piel (p. ej., dermatitis seborreica, OR, 1,30; IC 95 %, 1,15-1,46; psoriasis, OR, 1,13; IC 95 %, 1,05-1,21), trastornos gastrointestinales (p. ej., reflujo gastroesofágico, OR , 1,29; IC 95 %, 1,25-1,33; gastritis, OR, 1,28; IC 95 %, 1,24-1,33), afecciones con un componente inflamatorio potencial (p. ej., artrosis seronegativa, OR, 1,21; IC 95 %, 1,03-1,43) , y diabetes tipo 1 (OR, 1,32; IC 95 %, 1,21-1,43) y 2 (OR, 1,24; IC 95 %, 1,20-1,27).

Las asociaciones incluso 5 a 10 años antes del diagnóstico incluyeron temblor (odds ratio [OR], 4,49; IC 95%, 3,98-5,06), síndrome de piernas inquietas (OR, 3,73; 95%CI, 3.39-4.09), trastorno bipolar (OR, 3.80; IC 95%, 2.82-5.14), y esquizofrenia (OR, 4.00; IC 95%, 3.31-4.85).

En este amplio estudio representativo de casos y controles de la EP se encontraron una serie de características tempranas previamente conocidas y una variedad de asociaciones controvertidas o no informadas previamente con el diagnóstico posterior de la enfermedad.

Se observaron asociaciones para el temblor, que tuvo una prevalencia relativamente alta en aquellos con un diagnóstico posterior de EP, pero rara vez ocurrió en la población de control (<1%). Los cambios en la marcha fueron comunes tanto en la población con EP como en la población de control, pero, junto con el dolor de hombro y el dolor de cuello, ya estaban aumentados 5 años antes del diagnóstico, mientras que la detección de la rigidez articular como marcador de rigidez era relativamente poco frecuente.

Se encontraron asociaciones con características neuropsiquiátricas de la EP temprana y prodrómica, incluida la depresión y, con menos frecuencia, la ansiedad, notablemente incluso en el período prediagnóstico más temprano.

Curiosamente, estas características neuropsiquiátricas incluían quejas de memoria incluso más de 5 años antes del diagnóstico, aunque con mucha menos frecuencia que la depresión o la ansiedad. Entre las características autonómicas, el mareo estuvo presente en más del 10% de los pacientes más de 5 años antes del diagnóstico.

La hipotensión fue relativamente rara en general, pero más frecuente en los casos posteriores de EP que en los controles en todos los períodos de tiempo. Las posibles interacciones de la hipotensión con la medicación no pudieron evaluarse con los datos registrados.

Disfunción sexual y síntomas de trastornos neurogénicos de la vejiga tuvieron una prevalencia baja, pero se informaron con más frecuencia que en los controles en todos los períodos de tiempo.

También se ha informado que la apnea del sueño aumenta en pacientes con EP y se ha asociado con el riesgo de enfermedad posterior.

La ocurrencia más común de todos los trastornos del sueño asociados con la EP posterior ocurrió para el síndrome de piernas inquietas, que fue al menos 4 veces más comúnmente diagnosticado en aquellos con EP posterior que en los controles y también fue relativamente frecuente (4% -6% de los pacientes).

Entre los sistemas sensoriales, se reconoce que la hiposmia está casi universalmente presente en la EP establecida y antecede a los diagnósticos a menudo por muchos años o décadas. Sin embargo, rara vez conduce a quejas subjetivas lo suficientemente graves como para requerir atención médica. Se encontró que la anosmia, la forma más severa de pérdida del sentido del olfato, era más común en aquellos con diagnóstico posterior de EP, aunque rara (<1%), en todos los períodos de tiempo examinados.

La pérdida de audición, un trastorno relativamente común en la población general, era más frecuente en aquellos con diagnóstico posterior de EP que en los controles, incluso más de 5 años antes del diagnóstico. Dolor no especificado, otra característica sensorial común de la EP, estaba presente en un gran número de pacientes antes del diagnóstico y más común que en los controles en todos los períodos de tiempo examinados.

Un nuevo hallazgo de este estudio fue una asociación con diagnósticos que reflejan cambios en la sensación de la piel. Tales sensaciones se han informado en la EP establecida antes pero no como una característica prodrómica. Si se confirma en estudios futuros, esto puede indicar cambios sensoriales tempranos que reflejan cambios centrales en la percepción de la piel similares al dolor

De acuerdo con los informes anteriores, los resultados de este estudio sugieren que los factores de riesgo como la lesión cerebral traumática y el abuso de alcohol se asociaron positivamente con un diagnóstico de EP, y el uso de nicotina se asoció negativamente con la EP.

> Comorbilidades

Se reportaron asociaciones de esquizofrenia y trastorno bipolar con un diagnóstico posterior de EP, con un aumento del riesgo de 4 a 5 veces en todos los períodos de tiempo. Hay cada vez más evidencia de que el uso de antidopaminérgicos puede no ser el único impulsor de estas asociaciones, sino más bien otros factores, como un antecedente genético compartido de ambos trastornos.

Un factor de confusión similar puede contribuir en parte al aumento de más del doble del riesgo asociado de epilepsia en el período previo al diagnóstico, relacionado con el uso del antiepiléptico valproato de sodio, y al aumento menos pronunciado pero constante de la tasa de migraña en todos los períodos previos al diagnóstico.

Además de los cambios en la sensación de la piel mencionados anteriormente, hubo una asociación con varios trastornos dermatológicos que se examinaron debido a su asociación previamente informada con la EP establecida o prodrómica. Estos incluyeron no solo la frecuentes  dermatitis seborreica sino también la psoriasis y la dermatofitosis, que reflejan una infección fúngica de la piel.

La gastritis, el reflujo gastroesofágico, la úlcera gástrica y, en el período más reciente, la úlcera duodenal, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se asociaron con la EP posterior. Esto sugiere que la patología gastrointestinal más allá del estreñimiento puede ocurrir en el pródromo de la EP y puede reflejar cambios tempranos en la motilidad intestinal, cambios en la constitución del fluido gástrico, composición alterada del microbioma gastrointestinal, infecciones gástricas u otras patologías (en particular, trastornos inflamatorios) .

> Limitaciones

Este trabajo se basó en el diagnóstico de EP utilizando los registros médicos de los pacientes y no fue posible la aplicación de criterios de diagnóstico. Aunque otras bases de datos electrónicas de atención de la salud, como The Health Improvement Network en el Reino Unido, han mostrado una precisión aceptable del diagnóstico de atención primaria de la EP utilizando un solo código de diagnóstico, aunque con tasas de incidencia ligeramente superiores, no hay ningún estudio de validación disponible en esta fuente de datos.

Tampoco se pudo acceder a la información sobre la medicación y se trató de interpretar los hallazgos con cautela, cuando es posible que se sospeche un efecto inducido por fármacos. Sin embargo, es posible que no se reconozcan los efectos de medicamentos igualmente no reconocidos, por ejemplo, utilizados para tratar la gastritis o el reflujo gastroesofágico

Los resultados de este estudio sugieren hipótesis valiosas sobre las asociaciones encontradas entre la EP y ciertos factores de riesgo, comorbilidades y síntomas prodrómicos en una población representativa. Estas vinculaciones pueden reflejar una posible patología extracerebral temprana de la EP.

Esto puede deberse al riesgo genético compartido, la exposición a medicamentos, la causalidad directa o representar factores fisiopatológicamente relevantes que contribuyen a la patogenia de la EP. Las asociaciones sutiles requieren pruebas futuras en estudios prospectivos controlados.