Detección de atrofia muscular espinal en recién nacidos en Australia: un estudio de cohorte no aleatorio

Antecedentes

A la luz de una nueva era terapéutica para la atrofia muscular espinal (AME), se ha propuesto el cribado neonatal como una puerta de entrada para facilitar el diagnóstico oportuno y el acceso a la terapia. Sin embargo, hay escasez de evidencia sobre los resultados de salud fuera de las poblaciones homogéneas en los ensayos clínicos para justificar una implementación más amplia de la detección de AME en recién nacidos. En este estudio del mundo real, nuestro objetivo fue investigar la efectividad de la evaluación de recién nacidos junto con el acceso a terapias modificadoras de la enfermedad, como una intervención para la AME.

Métodos

En este estudio de cohorte prospectivo, no aleatorizado, realizado en Sydney Children's Hospital Network (NSW, Australia), se incluyeron niños menores de 16 años con deleciones homocigotas en el exón 7 de mutaciones en el gen de supervivencia de la neurona motora 1 (SMN1), asignados de forma no selectiva a un grupo de detección (población incidente diagnosticada por detección de recién nacidos) del 1 de agosto de 2018 al 1 de agosto de 2020, o un grupo de comparación (población incidente diagnosticada por remisión clínica) del 1 de agosto de 2016 al 31 de julio de 2018.

Excluimos a los bebés con mutaciones SMN1 heterocigotas compuestas y aquellos que participan en ensayos clínicos en curso y no publicados. Se comparó la eficacia de la detección de AME en recién nacidos utilizando el logro del hito del desarrollo motor definido por el Estudio de referencia de crecimiento multicéntrico de la OMS a los 2 años posteriores al diagnóstico. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la mortalidad y el cambio en la puntuación del examen neurológico infantil Hammersmith-2 (HINE-2), los requisitos de ventilación y los requisitos enterales 2 años desde el momento del diagnóstico.

Resultados

Treinta y cuatro niños cumplieron con los criterios de inclusión del estudio, pero 33 niños se incluyeron en la población del estudio después de que se excluyó a un recién nacido debido a su participación en un ensayo clínico en curso no publicado.

Se incluyeron 15 niños en el grupo de cribado (siete [47 %] hombres y ocho [53 %] mujeres; mediana de edad 2,1 semanas [RIC 1,9–2,7]) y 18 niños (nueve [50 %] hombres y nueve [50%] mujeres) se incluyeron en el grupo de comparación (mediana de edad 47·8 semanas [13·0–99·9]).

La tasa de supervivencia a los 2 años fue del 93 % (14 de 15 niños) en el grupo de detección y del 89 % (16 de 18) en el grupo de comparación. Entre los supervivientes, 11 (79 %) de 14 caminaron de forma independiente o con ayuda en el grupo de detección, en comparación con uno (6 %) de 16 niños en el grupo de comparación (χ2=16·27; p<0·0001). Se observó un cambio significativamente mayor en la función motora en el grupo de cribado en comparación con el grupo de comparación durante 2 años (diferencia de grupo de puntuación HINE-2, 12,32; p<0,0001).

El requerimiento de asistencia respiratoria o alimentación no intensiva en el seguimiento fue mayor en el grupo de comparación que en el grupo de cribado (odds ratio 7,1 [IC del 95 % 0,7–70,2]). Los predictores significativos de los resultados motores funcionales según lo determinado por la puntuación HINE-2 a los 2 años después del diagnóstico fueron la puntuación HINE-2 (p=0·0022), CHOP-INTEND (p=0·0001), potencial de acción muscular compuesto (CMAP; p =0·0006), y estado de la enfermedad (p=0·023) al momento del diagnóstico.

Comentarios

Un nuevo estudio encuentra que 11/14 de los niños con atrofia muscular espinal (AME, por sus siglas en inglés) diagnosticada a través de un examen de detección para recién nacidos y que tuvieron acceso temprano al tratamiento caminaban de forma independiente o con ayuda dos años después del diagnóstico, en comparación con 1/16 de los niños diagnosticados con AME según los síntomas clínicos, que se presentó en promedio alrededor de los 4 meses de edad.

Este es el primer estudio que brinda evidencia de la efectividad clínica de la detección de AME en recién nacidos en comparación directa con las vías tradicionales de diagnóstico y manejo.    Los autores piden que se considere una implementación más amplia de la detección de AME en recién nacidos.

La detección de atrofia muscular espinal (AME) en recién nacidos (NBS, por sus siglas en inglés), cuando se combina con un tratamiento temprano, da como resultado una mejor capacidad de movimiento en los niños afectados, incluida la capacidad de caminar, en comparación con los niños diagnosticados una vez que se desarrollan los síntomas, sugiere un nuevo estudio publicado en la revista The Lancet Child & Adolescent Health.

La AME es una afección neuromuscular genética rara que se desarrolla predominantemente en la infancia. Se caracteriza por músculos débiles y problemas con el movimiento que a menudo conducen a una discapacidad significativa y, a veces, a la muerte. Aproximadamente una de cada 40 a 60 personas es portadora del gen principal que causa la AME y se estima que uno de cada 10 000 bebés nacerá con la ausencia de dos genes esenciales, lo que provocará la enfermedad. La edad en que aparecen los síntomas es variable, pero es posible que no se observen hasta que el bebé tenga varios meses de edad y muchas personas con AME experimentan un retraso en el diagnóstico. Aunque actualmente no existe una cura para la AME, existen opciones de tratamiento que pueden mejorar los síntomas, especialmente cuando el niño comienza el tratamiento antes del desarrollo de los síntomas clínicos.

NBS es un programa de salud pública de detección en bebés poco después del nacimiento para condiciones que son tratables, pero que no siempre son evidentes en el período neonatal. Todos los recién nacidos se someten a programas NBS con el consentimiento de los padres, no solo aquellos con antecedentes familiares de la enfermedad.

“El cribado neonatal se ha propuesto como la puerta de entrada al diagnóstico precoz y al acceso más oportuno al tratamiento de la AME; sin embargo, antes de ahora faltaban pruebas sobre el impacto del cribado neonatal de la AME más allá de las poblaciones no diversas en los ensayos clínicos. Nuestro estudio es el primero en observar datos del mundo real sobre cómo los niños con AME diagnosticados a través de la evaluación de recién nacidos se comparan con los niños diagnosticados después de que se desarrollan los síntomas. Creemos que nuestros hallazgos justifican una implementación más amplia de la detección de AME en recién nacidos”, dice la Dra. Arlene D'Silva, de la Universidad de Nueva Gales del Sur.

Durante el estudio, se comparó la salud de 15 bebés recién nacidos diagnosticados con AME luego de un resultado positivo de detección entre el 1 de agosto de 2018 y el 1 de agosto de 2020 (los primeros dos años del programa piloto australiano NBS para AME) con la de 18 bebés y niños con AME diagnosticada después de una remisión clínica con síntomas de la enfermedad en los dos años anteriores al inicio del programa piloto NBS para AME (1 de agosto de 2016 - 31 de julio de 2018). De los 15 niños diagnosticados por NBS, nueve no mostraron ningún síntoma de AME durante las primeras semanas de vida y, por lo tanto, se consideraron presintomáticos cuando comenzaron el tratamiento.

Dos años después del diagnóstico, los profesionales de la salud evaluaron la capacidad de los niños para sentarse, gatear, pararse y caminar, junto con alguna otra medida de la capacidad de movimiento. Tres de los niños (uno diagnosticado por NBS y dos por aparición de síntomas) en el ensayo ingresaron a cuidados paliativos durante los dos años posteriores al diagnóstico.

Los investigadores encontraron que 11/14 de los niños diagnosticados por NBS caminaban de forma independiente o con ayuda dos años después del diagnóstico, en comparación con solo 1/16 de los niños diagnosticados antes del programa piloto NBS. Los niños diagnosticados por NBS también puntuaron mejor en promedio en otras medidas de capacidad de movimiento e independencia en las tareas cotidianas que los niños diagnosticados por síntomas. Esto es a pesar de que los niños diagnosticados por NBS son todos más jóvenes que el otro grupo.

“Nuestro estudio sugiere que la detección de AME en recién nacidos reduce los retrasos actuales en el diagnóstico y tratamiento de AME en niños. La detección y el diagnóstico tempranos son esenciales para brindarles a los niños con AME mejores resultados de salud y calidad de vida. Es extremadamente prometedor que la mayoría de los niños diagnosticados a través de pruebas de detección para recién nacidos en nuestro estudio pudieran caminar después de dos años, en comparación con los niños diagnosticados a través de síntomas que en su mayoría solo podían sentarse sin ayuda”, dice el Dr. Didu Kariyawasam, de la Universidad de Nueva Gales del Sur.

Ella continúa: “Aunque estamos viendo la implementación de programas piloto, solo un pequeño número de países ha introducido completamente la detección de AME en recién nacidos, con menos del 2% de los recién nacidos en todo el mundo actualmente evaluados para la afección. Nuestro estudio ofrece más evidencia del valor de la detección de AME en recién nacidos y fomenta una implementación más amplia. ción de esta intervención efectiva.”

Los autores reconocen algunas limitaciones de su estudio, incluido que el ensayo no fue aleatorizado, lo que significa que podría ser propenso al sesgo de selección, sin embargo, esto fue mitigado por la inscripción cronológica de los niños cuando fueron derivados al servicio. Además, no fue posible emparejar los dos grupos por edad, debido a los retrasos diagnósticos inherentes asociados con un diagnóstico clínico. El estudio piloto australiano NBS para AME está diseñado para acelerar y permitir un acceso equitativo al diagnóstico y tratamiento. Por lo tanto, es posible que estos hallazgos no se puedan generalizar a áreas donde hay demoras en el proceso de detección y tratamiento, incluidos los desafíos para acceder a los servicios de salud y el tratamiento adecuados.

Escribiendo en un comentario vinculado, el profesor Hisahide Nishio, de la Universidad de Kobe Gakuin, Japón, que no participó en el estudio, dice: "La evaluación de recién nacidos permite que los pacientes con AME accedan al tratamiento en etapas más tempranas, independientemente del número de copias de SMN2 o el estado de la enfermedad, lo que resulta en mejores resultados para los individuos y para la sociedad. Los datos de costo-beneficio de la detección de AME en recién nacidos ayudarán a informar a los países que deseen implementar un programa de detección de AME en recién nacidos. Sin embargo, dado el alto costo de los nuevos tratamientos y las diferentes condiciones en los países (p. ej., diferentes economías y sistemas de seguros), llevará algún tiempo que los pacientes con AME en todo el mundo se beneficien por igual de los avances en medicina”.